Производные пирроло[3, 2-c]пиридина и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым производным пирроло[3,2-с]пиридина общей формулы (I)

где, R1 представляет водород; линейную или разветвленную C16алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С15алкокси, С37циклоалкила, 1,3-диоксоланила, циано, нафтила, С25алкенилокси и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила; С26алкенильную группу; С26алкинильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C13алкила, C13алкокси, циано, C13алкоксикарбонила и трифтор-С13алкила, R2 представляет линейную или разветвленную C16алкильную группу, R3 представляет водород; линейную или разветвленную C16алкильную группу, необязательно замещенную гидроксилом или циано, и R4 представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами или С15алкилами; бензилокси-группу, необязательно замещенную одним или более галогенами или С15алкилами; или бензиламиногруппу, необязательно замещенную галогеном, а также к способу их получения и фармацевтической композиции, обладающей способностью ингибировать протонный насос. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые оказывают ингибирующее действие на протонный насос и обладают способностью обеспечивать обратимый ингибиторный эффект протонного насоса. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении секреции желудочной кислоты, к способам их получения и фармацевтическим композициям, включающим их.

Уровень техники

Заболевание пептическая язва желудка возникает при усилении агрессивных факторов, вызывающих секрецию желудочной кислоты, или ослаблении защитных факторов слизистой желудка. Для лечения пептической язвенной болезни использовались разнообразные лекарственные средства, такие как антациды, антихолинергические агенты, антагонисты Н2-рецептора и ингибиторы протонного насоса. Появление омепразола как ингибитора протонного насоса вновь возбудило исследовательскую деятельность в данной области.

Однако отмечено, что ингибирование протонного насоса с помощью омепразола является необратимым, что влечет за собой длительное ингибирование секреции желудочной кислоты, что может вызывать побочные эффекты. Соответственно делаются различные попытки разработать обратимый ингибитор протонного насоса. Например, в WO 98/37080 (AstraZeneca AB), WO 00/17200 (Byk Gulden Lomberg Chem.) и патенте США № 4450164 (Schering Corporation) раскрываются производные имидазопиридина в качестве обратимых ингибиторов протонного насоса. Далее, в европейском патенте № 775120 (Yuhan Corp.) раскрываются производные пиримидина.

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Настоящее изобретение предоставляет новые производные пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемые соли, которые оказывают превосходное ингибирующее действие на протонный насос и обладают способностью обеспечивать обратимое ингибирование протонного насоса.

Техническое решение

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предоставляются производные пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемые соли.

Далее, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предоставляется способ получения производных пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемых солей.

Далее, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предоставляется фармацевтическая композиция, включающая производное пирроло[3,2-c]пиридина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

Наилучший способ осуществления изобретения

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предоставляется соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

R1 представляет водород; линейную или разветвленную С16алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С15алкокси, С37циклоалкила, 1,3-диоксоланила, циано, нафтила,

С25алкенилокси, и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила; С26алкенильную группу; С26алкинильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С13алкила, С13алкокси, циано, С13алкоксикарбонила и трифтор-С13алкила,

R2 представляет линейную или разветвленную С16алкильную группу,

R3 представляет водород; линейную или разветвленную С16алкильную группу, необязательно замещенную гидроксилом или циано, и

R4 представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами или С15алкилами; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами или С15алкилами; или бензиламиногруппу, необязательно замещенную галогеном.

Среди соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей настоящего изобретения предпочтительными являются соединения, в которых

R1 представляет водород; линейную или разветвленную С16алкильную группу; С13алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метокси, циклопропила, циклобутила, 1,3-диоксоланила, циано, нафтила, С25алкенилокси и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила; С26алкенильную группу; С26алкинильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, метокси, циано, метоксикарбонила и трифторметила,

R2 представляет метильную группу,

R3 представляет водород; метильную группу; гидроксиметильную группу; цианометильную группу, и

R4 представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; 1-метил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами или метилами; или бензиламиногруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами.

Более предпочтительными соединениями формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями настоящего изобретения являются:

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(проп-2-инил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-этил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-аллил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(3-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-(3-метоксибензил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(4-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-трифторметилбензил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-изобутил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-бензил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(2,5-диметилбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(2-хлорбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(2-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-пропил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-(2-метоксиэтил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-бензил-7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-бензилокси-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(2-метилбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-бензил-7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-бензиламино-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 2-[1-(4-фторбензил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 1-(4-метоксикарбонилбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 1-(2-метоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(2-нафтилметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(2-винилоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-изобутил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-циклобутилметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1-пропил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 2-(1-циклопропилметил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 2-(1-этил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 3-[7-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-илметил]бензонитрила;

гидрохлорид [7-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]ацетонитрила;

гидрохлорид 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-3-гидроксиметил-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2-(1-бензил-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 1-бензил-7-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-карбонитрила.

Среди них особенно предпочтительными соединениями формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями являются

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(проп-2-инил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-этил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-аллил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(3-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-(3-метоксибензил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(4-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-трифторметилбензил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-изобутил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-бензил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(2,5-диметилбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(2-хлорбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(2-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-пропил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-(2-метоксиэтил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 2-[1-(4-фторбензил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 1-(4-метоксикарбонилбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 1-(2-метоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(2-нафтилметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(2-винилоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-изобутил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-циклобутилметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1-пропил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 2-(1-циклопропилметил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 2-(1-этил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;

гидрохлорид 3-[7-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-илметил]бензонитрила.

Соединения настоящего изобретения могут быть в форме фармацевтически приемлемых нетоксичных солей. Нетоксичные соли могут включать в себя общепринятые кислотно-аддитивные соли, используемые в области противоязвенных агентов, например соли, получаемые из неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, и органической кислоты, такой как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, лимонная, малеиновая, малоновая, метансульфоновая, винная, яблочная, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, щавелевая или трифторуксусная кислота. Такие кислотно-аддитивные соли могут быть получены в соответствии с любым из общепринятых способов.

Настоящее изобретение охватывает способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии со следующей схемой 1:

Схема 1

в которой R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше, и Х представляет галоген.

В частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены с использованием процесса, который включает в себя взаимодействие соединения формулы (II) с R4-Н, с получением соединения формулы (III), взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV), с получением соединения формулы (Ia), и взаимодействие соединения формулы (Ia) с R1-X, с получением соединения формулы (I).

В процессах схемы 1 соединения формулы (II) и (IV) являются коммерчески доступными. Взаимодействие соединения формулы (II) и R4-Н может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия или гидроксид калия. Далее, взаимодействие может осуществляться в органическом растворителе, таком как безводный тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид, и при комнатной температуре или при нагревании, например, при температуре 40°С~140°С.

Реакция циклизации соединения формулы (III) и соединения формулы (IV) может проводиться в органическом растворителе, например безводном тетрагидрофуране. Далее реакция может осуществляться при температуре -78°С~-20°С или при комнатной температуре.

Соединение формулы (Ia) подвергается взаимодействию с R1-Х, с получением соединения формулы (I). Взаимодействие соединения формулы (Ia) и R1-Х может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Далее, взаимодействие может осуществляться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, и при комнатной температуре или при температуре 40°С~100°С. Для того чтобы увеличить скорость реакции и/или реакционный выход, можно использовать каталитическое количество 18-краун-6.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, соединение формулы (Iс) или его фармацевтически приемлемая соль может получаться в соответствии со следующей схемой 2:

Схема 2

в которой R1, R2 и R4 имеют значения, определенные выше.

В частности, соединение формулы (Iс) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены с использованием процесса, который включает в себя гидролиз соединения формулы (Ib) в присутствии аммониевого нитрата церия (IV) и уксусной кислоты.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединение формулы (Iе) или его фармацевтически приемлемая соль могут получаться с использованием процесса, который включает проведение реакции Манниха соединения формулы (Id), с последующей реакцией получающегося продукта с цианидом натрия или цианидом калия, с получением соединения формулы (Iе) в соответствии со следующей схемой 3:

Схема 3

в которой R1, R2 и R4 имеют значения, определенные выше.

Настоящее изобретение далее включает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество любого из соединений формулы (I), определенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться для предотвращения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и связанных с желудочной кислотой заболеваний млекопитающих, включая людей, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагит и синдром Золлингера-Эллисона. Кроме того, соединения настоящего изобретения или их соли могут использоваться для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желателен желудочный антисекреторный эффект, например, у пациентов с гастриномами и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Соединения настоящего изобретения или их соли могут также использоваться для пациентов в ситуациях интенсивного ухода за ними, и до- и послеоперативно для предотвращения кислотной аспирации и стрессового изъязвления.

Композиция настоящего изобретения может включать в свой состав добавки, такие как лактоза или кукурузный крахмал, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, эмульгаторы, суспендирующие агенты, стабилизаторы и изотонические агенты. Если необходимо, могут добавляться подслащивающие агенты и/или вкусовые или ароматизирующие агенты.

Композиция настоящего изобретения может вводиться перорально или парентерально, включая внутривенный, интраперитональный, подкожный, ректальный и местный способы введения. Поэтому композиция настоящего изобретения может формулироваться в разнообразных формах, таких как таблетки, капсулы, водные растворы или суспензии. В случае таблеток для перорального использования обычно добавляются носители, такие как лактоза, кукурузный крахмал и смазочные агенты, например стеарат магния. В случае капсул для перорального введения в качестве разбавителя может использоваться лактоза и/или высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального использования требуется водная суспензия, активный ингредиент может комбинироваться с эмульгирующим и/или суспендирующим агентами. При желании могут добавляться некоторые подслащивающие и/или вкусовые или ароматизирующие агенты. Для внутримышечного, интраперитонеального, подкожного и внутривенного использования обычно приготавливаются стерильные растворы активного ингредиента, и следует подходящим образом устанавливать и буферировать рН растворов. Для внутривенного использования следует регулировать общую концентрацию растворенных веществ, чтобы сделать препарат изотоническим. Композиция настоящего изобретения может быть в форме водного раствора, содержащего фармацевтически приемлемые носители, например солевой раствор, при уровне рН 7,4. Растворы могут вводиться во внутримышечный ток крови пациента с помощью локальной инъекции болюсов.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться пациенту в эффективном количестве в интервале примерно от 0,1 мг/кг до примерно 500 мг/кг в день. Конечно, дозировка может меняться в зависимости от возраста пациента, веса, восприимчивости или симптомов.

Следующие примеры предоставляются лишь для целей иллюстрации, и не предназначаются для ограничения объема изобретения.

Получение 1. 3-(4-Фторбензилокси)-4-нитропиридин

Стадия 1: 3-Бромпиридин-N-оксид

30% перекись водорода (41 мл) добавляли к раствору 3-бромпиридина (32 г, 0,202 моль) в уксусной кислоте (120 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С~80°С в течение 9 часов, концентрировали при пониженном давлении, подщелачивали избытком карбоната натрия, а затем разбавляли метиленхлоридом (100 мл). Реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворенных неорганических веществ. Получающийся органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 3-Бром-4-нитропиридин-N-оксид

Концентрированную азотную кислоту (128 мл) и концентрированную серную кислоту (77 мл) добавляли медленно к раствору 3-бромпиридин-N-оксида (31,9 г, 181,0 ммоль), полученного на стадии 1, в концентрированной серной кислоте (77 мл) при поддержании температуры при 0°С~5°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляли к 1000 мл ледяной воды, а затем доводили до рН 8 50% раствором гидроксида натрия. Получающийся осадок отфильтровывали и сушили, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (29,3 г, 72,0%).

ТСХ; н-гексан/этилацетат = 1/1 (об./об.); Rf=0,3

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,6 (с, 1H), 8,4-7,9 (м, 2H).

Стадия 3: 3-(4-Фторбензилокси)-4-нитропиридин-N-оксид

3-Бром-4-нитропиридин-N-оксид (2,0 г, 9,05 ммоль), полученный на стадии 2, 4-фторбензиловый спирт (1,48 мл, 13,57 ммоль), карбонат калия (1,25 г, 9,05 ммоль) и гидроксид калия (2,03 г, 36,2 ммоль) добавляли к 500 мл безводного толуола. К реакционной смеси добавляли трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амин (0,29 мл, 0,90 ммоль), и смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Получающийся в результате осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан = 1/1 (об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (500 мг, 14,6%).

ТСХ; н-гексан/этилацетат = 1/1 (об./об.); Rf=0,2

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,5 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,20 (м, 2H), 8,17 (д, 1H), 8,15 (м, 2H), 5,21 (с, 2H).

Стадия 4: 3-(4-Фторбензилокси)-4-нитропиридин

Трихлорид фосфора (3,65 мл, 41,80 ммоль) медленно добавляли при 0°С к раствору 3-(4-фторбензилокси)-4-нитропиридин-N-оксида (7,72 г, 27,87 ммоль), полученного на стадии 3, в 500 мл этилацетата. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем подщелачивали 2 н. раствором гидроксида натрия. Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

Получение 2. 2-(4-Нитропиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Стадия 1: 2-(4-Нитро-1-оксипиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

3-Бром-4-нитропиридин-N-оксид (1,0 г, 4,53 ммоль), полученный на стадии 2 получения 1, добавляли к смеси трет-бутанола (30 мл), трет-бутоксида калия (507 мг, 4,53 ммоль) и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,79 мл, 6,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл), и смесь затем экстрагировали этилацетатом (100 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан = 1/1 (об./об.), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (600 мг).

ТСХ; н-гексан/этилацетат = 1/1 (об./об.); Rf=0,2

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,13 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,24 (м, 3H), 7,09 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 3,46 (т, 2H), 3,06 (т, 2H).

Стадия 2: 2-(4-Нитропиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Трихлорид фосфора (3,81 мл, 28,9 ммоль) медленно добавляли при 0°С к раствору 2-(4-нитро-1-оксипиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (8,5 г, 25,3 ммоль), полученного на стадии 1, в 100 мл этилацетата. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем подщелачивали 2 н. раствором гидроксида натрия. Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (5,26 г, 65,3%). Продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 1. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

3-(4-Фторбензилокси)-4-нитропиридин (6,6 г, 26,59 ммоль), полученный в получении 1, растворяли в безводном тетрагидрофуране (300 мл) в атмосфере азота. При -78°С 1-метил-1-пропенилмагнийбромид (0,5М в растворе тетрагидрофурана, 80 мл) добавляли к раствору, который затем перемешивали в течение 5 часов при -20°С. К реакционной смеси добавляли 20 мл 20% раствора хлорида аммония, и смесь затем экстрагировали дважды этилацетатом (200 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол = 10/1 (об./об.), и затем концентрировали для удаления растворителя. Получающийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (910 мг, 13,5%).

ТСХ; этилацетат/метанол = 10/1 (об./об.); Rf=0,2

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,46 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).

Пример 2. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(проп-2-инил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

Соединение (25,0 мг, 0,072 ммоль), полученное в примере 1, обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия с получением 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина (20,0 мг, 0,073 ммоль). В безводном тетрагидрофуране (2 мл) растворяли 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин (20,0 мг, 0,073 ммоль), трет-бутоксид калия (11,0 мг, 0,109 ммоль) и каталитическое количество 18-краун-6. К раствору добавляли пропаргилбромид (0,08 мл, 0,109 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол = 10/1 (об./об.), и затем концентрировали для удаления растворителя. Получающийся в результате осадок растворяли в 1 мл этилацетата и насыщали газообразным хлороводородом. Получающийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8,5 мг, 40,1%).

ТСХ; этилацетат/метиленхлорид/метанол = 10/1/1 (об./об.); Rf=0,4

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 5,30 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,42 (с, 1H), 2,32 (с, 3H).

Примеры с 3 по 17

Соединения, указанные в заголовках примеров 3-17, получали с помощью тех же процедур, что в примере 2, с использованием 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного обработкой соединения примера 1 насыщенным раствором бикарбоната натрия; и иодэтана, (бромметил)циклопропана, аллилбромида, 3-фторбензилхлорида, 3-метоксибензилхлорида, 4-метилбензилхлорида, 4-фторбензилбромида, 4-(трифторметил)бензилбромида, 1-иод-2-метилпропана, бензилбромида, 2,5-диметилбензилхлорида, 2-хлорбензилхлорида, 2-фторбензилхлорида, 1-иодпропана или 2-бромэтилметилового эфира.

Пример 3. Гидрохлорид 1-этил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,55 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,44 (т, 2H), 7,14 (т, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,40 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,32 (т, 3H); (выход: 56,5%).

Пример 4. Гидрохлорид 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,17 (д, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,29 (д, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 1,21 (м, 1H), 0,48 (д, 2H), 0,22 (д, 2H); (выход: 58,4%).

Пример 5. Гидрохлорид 1-аллил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,89 (c, 1H), 8,51 (c, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 5,89 (м, 1H), 5,60 (c, 2H), 5,56 (c, 2H), 5,49 (д, 1H), 5,18 (д, 1H), 2,37 (c, 3H), 2,35 (c, 3H); (выход: 69,7%).

Пример 6. Гидрохлорид 1-(3-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,62 (c, 1H), 8,01 (м, 2H), 7,61 (м, 2H), 6,79 (м, 4H), 6,49 (м, 1H), 5,62 (c, 2H), 5,01 (c, 2H), 2,25 (c, 6H); (выход: 85,4%).

Пример 7. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-(3-метоксибензил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,60 (c, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,48 (м, 1H), 6,96 (м, 5H), 6,27 (c, 2H), 5,62 (c, 2H), 5,11 (c, 2H), 3,73 (c, 3H), 2,34 (c, 6H); (выход: 45,8%).

Пример 8. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,61 (c, 1H), 7,51 (c, 1H), 7,10 (c, 4H), 6,98 (c, 2H), 6,65 (c, 2H), 5,62 (c, 2H), 5,30 (c, 2H), 2,34 (c, 6H); (выход: 35,7%).

Пример 9. Гидрохлорид 1-(4-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,60 (д, 1H), 7,91 (c, 1H), 7,10 (м, 2H), 7,00 (м, 4H), 6,71 (м, 2H), 5,60 (c, 2H), 5,09 (c, 2H), 2,34 (c, 3H), 2,33 (c, 3H); (выход: 66,2%).

Пример 10. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-трифторметилбензил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,63 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,02 (м, 4H), 6,82 (д, 2H), 5,67 (c, 2H), 5,06 (c, 2H), 2,36 (c, 3H), 2,33 (c, 3H); (выход: 33,2%).

Пример 11. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-изобутил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,53 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,44 (т, 2H), 7,15 (т, 2H), 5,16 (c, 2H), 4,11 (д, 2H), 2,38 (c, 3H), 2,30 (c, 3H), 2,04 (м, 1H), 0,72 (c, 3H), 0,70 (c, 3H); (выход: 34,1%).

Пример 12. Гидрохлорид 1-бензил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,34 (c, 1H), 7,52 (c, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,97 (м, 2H), 5,66 (c, 2H), 5,26 (c, 2H), 2,36 (c, 3H), 2,34 (c, 3H); (выход: 45,8%).

Пример 13. Гидрохлорид 1-(2,5-диметилбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,62 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,92 (м, 4H), 5,46 (c, 2H), 4,98 (c, 2H), 2,48 (c, 3H), 2,31 (c, 3H), 2,12 (c, 3H), 2,02 (c, 3H); (выход: 49,8%).

Пример 14. Гидрохлорид 1-(2-хлорбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,62 (c, 1H), 7,89 (c, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,14 (т, 2H), 6,95 (д, 4H), 6,07 (c, 1H), 5,66 (c, 2H), 5,03 (c, 2H), 2,37 (c, 3H), 2,31 (c, 3H); (выход: 58,9%).

Пример 15. Гидрохлорид 1-(2-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,62 (c, 1H), 7,92 (c, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,05 (м, 6H), 6,31 (c, 1H), 5,69 (c, 2H), 5,10 (c, 2H), 2,36 (c, 3H), 2,34 (c, 3H); (выход: 49,8%).

Пример 16. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-пропил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,34 (c, 1H), 8,11 (c, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,17 (м, 2H), 5,32 (c, 2H), 4,39 (c, 2H), 2,53 (c, 3H), 2,33 (c, 3H), 1,81 (м, 2H), 0,79 (д, 3H); (выход: 61,1%).

Пример 17. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-(2-метоксиэтил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,54 (c, 1H), 7,91 (c, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,15 (д, 2H), 5,30 (c, 2H), 5,21 (т, 2H), 3,57 (д, 2H), 3,21 (c, 3H), 2,46 (c, 3H), 2,05 (c, 3H); (выход: 54,3%).

Пример 18. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

Стадия 1: 3-(4-Хлорбензилокси)-4-нитропиридин

В соответствии с теми же процедурами, что на стадиях 3 и 4 получения 1, за исключением использования 3-бром-4-нитропиридин-N-оксида, полученного на стадии 2 получения 1, и 4-хлорбензилового спирта получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 25,3%)

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,40 (c, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,25 (м, 2H), 8,19 (д, 1H), 8,13 (м, 2H), 5,20 (c, 2H).

Стадия 2: Гидрохлорид 7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

В соответствии с теми же процедурами, что в примере 1, за исключением использования 3-(4-хлорбензилокси)-4-нитропиридина, полученного на стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 13,4%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,43 (c, 1H), 8,19 (c, 1H), 7,93 (c, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,10 (м, 2H), 5,15 (c, 2H), 2,37 (c, 3H), 2,24 (c, 3H).

Пример 19. Гидрохлорид 1-бензил-7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

В соответствии с теми же процедурами, что в примере 2, за исключением использования 7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного обработкой соединения примера 18 насыщенным раствором бикарбоната натрия и бензилбромидом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 38,8%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,33 (c, 1H), 7,50 (c, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 7,01 (м, 3H), 6,89 (м, 2H), 5,63 (c, 2H), 5,21 (c, 2H), 2,34 (c, 3H), 2,32 (c, 3H).

Пример 20. Гидрохлорид 7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

Стадия 1: 3-(2,4-Дихлорбензилокси)-4-нитропиридин

В соответствии с теми же процедурами, что на стадиях 3 и 4 получения 1, за исключением использования 3-бром-4-нитропиридин-N-оксида, полученного на стадии 2 получения 1, и 2,4-дихлорбензилового спирта получали указанное в заголовке соединение (Выход: 68,2%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,40 (c, 1H), 8,38 (c, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,22 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 5,20 (c, 2H).

Стадия 2: Гидрохлорид 7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

В соответствии с теми же процедурами, что в примере 1, за исключением использования 3-(2,4-дихлорбензилокси)-4-нитропиридина, полученного на стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 11,3%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,43 (c, 1H), 8,32 (c, 1H), 8,19 (c, 1H), 7,93 (c, 1H), 7,10 (м, 2H), 5,15 (c, 2H), 2,37 (c, 3H), 2,24 (c, 3H).

Примеры 21 и 22

Соединения, указанные в заголовках примеров 21 и 22, получали с помощью тех же процедур, что в примере 20, с использованием 3-бром-4-нитропиридин-N-оксида, полученного на стадии 2 получения 1, и бензилового спирта или 2-метилбензилового спирта.

Пример 21. Гидрохлорид 7-бензилокси-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,42 (c, 1H), 8,15 (c, 1H), 8,00 (c, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,10 (м, 2H), 5,13 (c, 2H), 2,35 (c, 3H), 2,25 (c, 3H); (выход: 15,3%).

Пример 22. Гидрохлорид 7-(2-метилбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,45 (c, 1H), 8,13 (c, 1H), 7,98 (c, 1H), 7,44 (м, 4H), 5,13 (c, 2H), 2,35 (c, 3H), 2,25 (c, 3H), 1,58 (c, 3H); (выход: 14,7%).

Пример 23. Гидрохлорид 7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

Стадия 1: 3-(4-фторбензиламино)-4-нитропиридин

В соответствии с теми же процедурами, что в получении 2, за исключением использования 3-бром-4-нитропиридин-N-оксида, полученного на стадии 2 получения 1, и 4-фторбензиламина получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (Выход: 35,8%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,43 (c, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,21 (м, 2H), 8,11 (д, 1H), 8,19 (м, 2H), 5,84 (д, 2H).

Стадия 2: Трет-бутиловый эфир (4-фторбензил)-(4-нитропиридин-3-ил)карбаминовой кислоты

Ди-трет-бутилдикарбонат (4,06 г, 18,62 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (1,14 г, 9,31 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-фторбензиламино)-4-нитропиридина (1,53 г, 6,21 ммоль), полученного на стадии 1, в 60 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан = 1/1 (об./об.), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,5 г, 75,8%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,61 (c, 1H), 7,31 (м, 3H), 7,17 (м, 2H), 6,72 (д, 1H), 5,11 (c, 2H), 1,2 (c, 9H).

Стадия 3: Гидрохлорид 7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

Трет-бутиловый эфир (4-фторбензил)-(4-нитропиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (5,1 г), полученный на стадии 2, растворяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере азота. К раствору при -78°С добавляли 1-метил-1-пропенилмагнийбромид (0,5М в растворе тетрагидрофурана, 55,0 мл, 65,2 ммоль), и раствор затем перемешивали в течение 5 часов при -20°С. К реакционной смеси добавляли 20 мл 20% раствора аммонийхлорида, и смесь затем дважды экстрагировали этилацетатом (200 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол = 10/1 (об./об.), растворяли в 1 мл этилацетата, а затем насыщали газообразным хлороводородом. Получающийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2,1 г, 35,0%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,41 (уш.с, 1H), 8,13 (c, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,01 (д, 2H), 5,14 (c, 2H), 2,51 (c, 3H), 2,48 (c, 3H).

Пример 24. Гидрохлорид 1-бензил-7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

В соответствии с теми же процедурами, что в примере 2, за исключением использования 7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного обработкой соединения примера 23 насыщенным раствором бикарбоната натрия и бензилбромидом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 15,8%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,31 (c, 1H), 7,52 (c, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 7,00 (м, 3H), 6,87 (м, 2H), 5,60 (c, 2H), 5,20 (c, 2H), 2,33 (c, 3H), 2,30 (c, 3H).

Пример 25. Гидрохлорид 7-бензиламино-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина

В соответствии с теми же процедурами, что в примере 23, за исключением использования 3-бром-4-нитропиридин-N-оксида,