Средство для лечения или профилактики сахарного диабета, ожирения или артериосклероза

Средство для лечения или профилактики сахарного диабета, ожирения или артериосклероза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к средству для лечения или профилактики сахарного диабета, ожирения или артериосклероза.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сахарный диабет представляет собой заболевание, характерное, как правило, для лиц зрелого возраста, при котором уровень сахара в крови трудно поддается регулированию и течение которого часто осложняется периферической нейропатией и т.п. Сахарный диабет подразделяют на инсулинзависимый сахарный диабет (в дальнейшем называемый сахарным диабетом 1 типа) и инсулиннезависимый сахарный диабет (в дальнейшем называемый сахарным диабетом 2 типа). Большинство диабетиков Японии имеют сахарный диабет 2 типа. Развитие сахарного диабета 2 типа, в отличие от сахарного диабета 1 типа, в значительно большей степени зависит от образа жизни и возрастного фактора, и предрасположенность к развитию сахарного диабета 2 типа существенно выше у тучных людей среднего (зрелого) или старческого возраста.

Ожирение - состояние, характеризуемое системным избыточным отложением жировой ткани в результате длительного превалирования потребления энергии над энергетическими затратами. Ожирение подразделяют на две категории: ожирение, характеризующееся жировой инфильтрацией внутренних органов (висцеральное ожирение), и ожирение, характеризующееся отложением жира в подкожной жировой клетчатке (подкожное ожирение). Висцеральное ожирение представляет собой тип ожирения с повышенным накоплением интраабдоминального жира в области большого сальника и брыжейки, и, как говорят, является основной причиной развития сахарного диабета (особенно сахарного диабета 2 типа, сопровождаемого инсулинорезистентностью), артериосклероза, болезни печени, сердечного заболевания и т.д., и представляет собой серьезную проблему для современного общества.

Артериосклероз представляет собой состояние, при котором жир и соли кальция откладываются в локально утолщенных и пролиферирующих артериальных стенках, приводя к разрушению эластичных волокон кровеносных сосудов и потере эластичности кровеносного сосуда, и это состояние относят к категории заболеваний, непосредственно связанных с образом жизни. Факторами риска артериосклероза являются не только уровень сывороточного холестерина и тромбоцитов, но и многие другие факторы, включая ожирение и сахарный диабет.

Как упомянуто выше, артериосклероз, ожирение и сахарный диабет тесно связаны друг с другом, и для лечения и профилактики вышеуказанных заболеваний, помимо лечения диетой и лечебной гимнастики, были использованы различные фармацевтические средства.

В международной публикации WO 2003/0725322 раскрыто соединение, представленное формулой:

и сообщается, что данное соединение применяют в качестве терапевтического средства при гиперлипидемии с учетом его MTP-ингибирующего действия; действия, ингибирующего секрецию apo-B; триглицерид-понижающего действия и т.п.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение направлено на разработку средства, обладающего сильным противодиабетическим действием, действием против ожирения и антиартериосклеротическим действием, для лечения или профилактики сахарного диабета (в частности, сахарного диабета 2 типа), ожирения (в частности, висцерального ожирения) или артериосклероза.

Авторами изобретения в результате интенсивных исследований, направленных на решение вышеупомянутых проблем, было обнаружено, что соединение, представленное формулой (1):

среди обширного разнообразия соединений, имеющих структуру сложного эфира, описанных в вышеуказанной международной публикации WO 2003/0725322, неожиданно обладает очень сильным противодиабетическим действием (в частности, действием против сахарного диабета 2 типа), действием против ожирения (в частности, действием против висцерального ожирения) и антиартериосклеротическим действием, и это, таким образом, привело в завершение к настоящему изобретению.

Конкретно, данное изобретение относится к

(1) средству для профилактики или лечения сахарного диабета, содержащему соединение, представленное формулой (1):

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(2) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (1), где сахарный диабет представляет собой инсулиннезависимый сахарный диабет;

(3) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (2), где сахарный диабет сопровождается ожирением и/или артериосклерозом;

(4) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (3), которое подавляет ожирение и/или артериосклероз;

(5) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (3) или (4), где ожирение представляет собой висцеральное ожирение;

(6) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (2)-(5), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(7) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (1)-(6), которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(8) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (1)-(7), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг;

(9) средству для профилактики или лечения ожирения, содержащему соединение, представленное формулой (1):

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(10) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (9), где ожирение представляет собой висцеральное ожирение;

(11) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (10), где висцеральное ожирение сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или артериосклерозом;

(12) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (11), которое подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или артериосклероз;

(13) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (11) или (12), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(14) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (9)-(13), которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(15) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (9)-(14), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг;

(16) средству для профилактики или лечения артериосклероза, содержащему соединение, представленное формулой (1):

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(17) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (16), где артериосклероз сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или висцеральным ожирением;

(18) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (17), которое подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или висцеральное ожирение;

(19) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (17) или (18), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(20) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (16)-(19), которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени; и

(21) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (16)-(20), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг.

Настоящее изобретение также относится к

(22) применению соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения сахарного диабета;

(23) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (22), где сахарный диабет представляет собой инсулиннезависимый сахарный диабет;

(24) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (23), где инсулиннезависимый сахарный диабет сопровождается ожирением и/или артериосклерозом;

(25) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (24), которое подавляет ожирение и/или артериосклероз;

(26) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (24) или (25), где ожирение представляет собой висцеральное ожирение;

(27) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (23)-(26), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(28) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (22)-(27), которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(29) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (22)-(28), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг;

(30) применению соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения ожирения;

(31) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (30), где ожирение представляет собой висцеральное ожирение;

(32) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (31), где висцеральное ожирение сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или артериосклерозом;

(33) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (32), которое подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или артериосклероз;

(34) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (32) или (33), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(35) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (30)-(34), которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(36) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (30)-(35), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг;

(37) применению соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения артериосклероза;

(38) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (37), где артериосклероз сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или висцеральным ожирением;

(39) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (38), которое подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или артериосклероз;

(40) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (38) или (39), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(41) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (37)-(40), которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(42) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (37)-(41), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг.

Данное изобретение также относится к

(43) способу профилактики или лечения сахарного диабета, который включает в себя введение соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему;

(44) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (43), где сахарный диабет представляет собой инсулиннезависимый сахарный диабет;

(45) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (44), где инсулиннезависимый сахарный диабет сопровождается ожирением и/или артериосклерозом;

(46) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (45), который подавляет ожирение и/или артериосклероз;

(47) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (45) или (46), где ожирение представляет собой висцеральное ожирение;

(48) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (44)-(47), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(49) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (43)-(48), который не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(50) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (43)-(49), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг;

(51) способу профилактики или лечения ожирения, который включает в себя введение соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему;

(52) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (51), где ожирение представляет собой висцеральное ожирение;

(53) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (52), где висцеральное ожирение сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или артериосклерозом;

(54) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (53), который подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или артериосклероз;

(55) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (53) или (54), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(56) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (51)-(55), который не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(57) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (51)-(56), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг;

(58) способу профилактики или лечения артериосклероза, который включает в себя введение соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему;

(59) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (58), где артериосклероз сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или висцеральным ожирением;

(60) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (59), который подавлялет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или висцеральное ожирение;

(61) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (59) или (60), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(62) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (58)-(61), который не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(63) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (58)-(62), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг.

Положительный эффект изобретения

Соединение, представленное формулой (1), активный компонент настоящего изобретения, обладает сильным противодиабетическим действием, которое является эффективным прежде всего в отношении сахарного диабета 2 типа, в особенности в отношении инсулинорезистентного сахарного диабета 2 типа. Кроме того, соединение, представленное формулой (1), активный компонент настоящего изобретения, обладает сильным тормозящим отложение жиров действием, которое прежде всего эффективно в отношении висцерального ожирения. Кроме того, соединение, представленное формулой (1), активный компонент настоящего изобретения, проявляет очень сильное противоартериосклеротическое действие. В частности, соединение, представленное формулой (1), активный компонент настоящего изобретения, обладает действиями, одновременно направленными на профилактику или лечение сахарного диабета (особенно сахарного диабета 2 типа и прежде всего инсулинорезистентного сахарного диабета 2 типа), ожирения (в особенности висцерального ожирения) и/или артериосклероза, в одно и то же время. Соединение, представленное формулой (1), активный компонент настоящего изобретения, может быть использовано без риска, так как оно не индуцирует никакой конкретной неблагоприятной ответной реакции организма на лекарственное средство, такой как дисфункция печени.

Наилучший способ осуществления изобретения

Химическое название соединения, представленного формулой (1), активного компонента настоящего изобретения, представляет собой диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты (в дальнейшем сокращенно называемое «Соединением (1)»).

"Фармацевтически приемлемые соли" включают в себя соли различных неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и нитрат; соли различных органических кислот, такие как ацетат, пропионат, сукцинат, гликолат, лактат, малат, оксалат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат; и соли с различными аминокислотами, такие как аспартат и глутамат, однако вышеперечисленные соли не являются ограничением. Фармацевтически приемлемые соли Соединения (1), активного компонента настоящего изобретения, включают в себя внутримолекулярные соли и аддукты Соединения (1) и комплексы, влагосодержащие вещества, их сольваты и гидраты. В зависимости от ситуации могут быть включены и их метаболиты.

Соединение (1), активный компонент настоящего изобретения, представляет собой известное соединение, описанное в Примерах 2-5 в международной публикации WO 2003/0725322, и его можно получить в соответствии со способом, описанным в литературе.

Соединение (1), активный компонент настоящего изобретения, вводят системно или локально, и перорально или парентерально. Доза изменяется в зависимости от способа введения, возраста и массы тела пациента, симптома, терапевтического действия и т.д., хотя для взрослого человека она, как правило, находится в диапазоне от 0,1 мг до 1 г, предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 30 мг, которую вводят от одного до нескольких раз в день, предпочтительно один раз в день. Соединение (1), активный компонент настоящего изобретения, может быть использовано для лечения или профилактики вышеупомянутых заболеваний не только у человека, но и у животных, в частности у млекопитающих.

Соединение (1), активный компонент настоящего изобретения, может быть подвергнуто обработке вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и другими добавками (вспомогательными веществами), если это требуется, с получением лекарственных средств для профилактики или лечения вышеупомянутых болезней. Лекарственные формы лекарственных средств для профилактики или лечения включают таблетки, пилюли, порошки, гранулы, суппозитории, инъекции, глазные капли, жидкие препараты, капсулы, пастилки, аэрозоли, эликсиры, суспензии, эмульсии и сиропы.

В тех случаях, когда средство для профилактики или лечения по данному изобретению получают в форме твердого препарата, такого как таблетки, пилюли, порошки, гранулы, и т.д., пригодные к использованию добавки (вспомогательные вещества) включают лактозу, маннит, глюкозу, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливинилпирролидон, метасиликат-алюминат магния и порошок кремниевого ангидрида. В тех случаях, когда средство по данному изобретению получают в форме таблеток или пилюль, средство может быть покрыто пленочной оболочкой, изготовленной из растворимого в желудке или энтеросолюбильного вещества, сахарозы, желатина, фталата гидроксипропилцеллюлозы или гидроксиметилцеллюлозы, или средство можно получить в форме многослойных таблеток.

Способ получения средства для профилактики или лечения по данному изобретению в форме твердого препарата, такого как гранула или таблетка, описан ниже.

1. Процесс грануляции

(1) Подходящее количество Соединения (1) в качестве активного компонента растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как ацетон, безводный этанол, и т.д., или в их смеси. Количество органического растворителя должно быть достаточным для растворения водорастворимого полимера, подлежащего добавлению на последующей стадии процесса. С другой стороны, использование излишне большого количества растворителя может осложнить не только течение последующих операций, но и оказать некоторое нежелательное воздействие на препарат. Необходимое количество используемого растворителя находится в диапазоне, в один-два раза превышающем массу полимера. Растворение путем перемешивания можно осуществить, используя, например, пропеллерную мешалку.

(2) К раствору подходящего количества Соединения (1) в органическом растворителе добавляют водорастворимый полимер, с последующим дальнейшим смешением, при перемешивании до полного растворения как Соединения (1), так и водорастворимого полимера. Растворитель может быть нагрет для ускорения растворения, если это необходимо.

(3) Отдельно, неорганическое пористое вещество, такое как легкая безводная кремниевая кислота, в качестве наполнителя, и, если необходимо, дезинтегратор, такой как кальций-карбоксиметилцеллюлоза, смешивают при перемешивании, используя (механическую) мешалку или тому подобное.

(4) Смешивают смесь неорганического пористого вещества и дезинтегратора, полученную в вышеупомянутом (3), и раствор Соединения (1) и полимера, а затем полученную смесь гранулируют согласно обычному способу.

С точки зрения оперативности, желательно добавлять раствор, полученный в вышеупомянутом (2), к смеси, полученной в вышеупомянутом (3), перед смешением, хотя способ смешения не ограничивается этим, и смешение путем добавления смеси, полученной в вышеупомянутом (3), к раствору, полученному в вышеупомянутом (2), также допустимо.

(5) Затем смесь гранулируют, с последующим выпариванием органического растворителя при пониженном или атмосферном давлении, например, вакуумной сушкой.

(6) Наконец, высушенные грануляты сортируют по размерам, используя сито или т.п., получая гранулы (определенного размера).

Органические растворители, используемые в операции (1), не ограничены при условии, что они могут растворять Соединение (1) в качестве активного компонента и полимер, и включают в себя спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, монометоксиэтанол и монометиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон и метилкетон; и их смеси. Желательны растворители, имеющие низкую точку кипения, такие как кетоны, например ацетоном, и спирты, например безводным этанолом, и особенно предпочтительны ацетон, безводный этанол и их смеси. При необходимости к этим растворителям может быть добавлена вода.

2. Процесс таблетирования

Когда требуются таблетки, дезинтегратор, такой как кальций-карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитый поливинилпирролидон и смазку, такую как стерат магния, добавляют к калиброванным (по размеру) гранулятам, полученным в вышеописанном способе (процессе) грануляции, с последующим смешением с получением гомогенной смеси и затем таблетированием последней согласно обычному способу с получением таблеток.

Количество Соединения (1), соответствующее его содержанию в качестве активного компонента в твердом препарате, варьируется в зависимости от типа лекарственной формы, способа введения, возраста, массы тела и т.д. человека, который получает назначение данного лекарственного средства, и оно может определяться согласно конкретным условиям/обстоятельствам индивидуума и не является ограниченным. Количество соединения (1) составляет обычно от 0,1 до 20% (мас./мас.), предпочтительно от 1 до 8% (мас./мас.) от общего количества препарата. Когда процентное содержание (активного компонента) меньше 0,1% (мас./мас.), фармацевтическая эффективность препарата не может быть ожидаема и когда процентное содержание (активного компонента) больше 20% (мас./мас.), достаточная эффективность в качестве твердых дисперсий может не проявиться.

Количество водорастворимого полимера, которое требуется ввести в состав твердого препарата по данному изобретению для достижения достаточной эффективности в виде твердых дисперсий, составляет от 3 до 100 мас. частей, предпочтительно от 3 до 50 мас.ч., более предпочтительно от 3 до 20 мас.ч. на единицу массы Соединения (1) в качестве активного компонента; в тех случаях, когда в качестве водорастворимого полимера используют поливинилпирролидон, указанное количество составляет от 3 до 20 мас.ч., предпочтительно от 8 до 12 мас.ч. на единицу массы Соединения (1); и в тех случаях, когда используют гидроксипропилцеллюлозу, желательно, чтобы ее количество составляло, в частности, от 6 до 15 мас.ч. на единицу массы Соединения (1).

Для получения достаточного эффекта в случае (использования) твердого препарата согласно изобретению, желательно, чтобы количество неорганического пористого вещества составляло от 4 до 14 мас.ч., более желательно от 6 до 13 мас.ч., и еще более желательно от 7 до 11 мас.ч. на единицу массы Соединения (1).

Для получения достаточного эффекта в случае (использования) твердого препарата согласно изобретению желательно, чтобы количество дезинтегратора составляло от 1 до 10 мас.ч., особенно желательно от 3 до 7 мас.ч. на единицу массы Соединения (1) в качестве активного компонента. Желательным дезинтегратором является поперечно-сшитый поливинилпирролидон (кросповидон).

Полученный таким образом “твердый препарат” является “тяжелым" (высокая плотность) и может быть использован не только в виде таблеток, но и в виде перорального фармацевтического препарата, как таковой. Твердый препарат может быть также изготовлен согласно обычному способу в виде таких фармацевтических препаратов, как мелкозернистые гранулы, микрогранулы, гранулы, капсулы и жидкие препараты.

Когда требуются такие препараты, как порошки, гранулы и капсулы, то их легко получают путем добавления подходящего наполнителя, дезинтегратора, смазки, поверхностно-активного вещества и т.д. к калиброванным (по размеру) гранулам, полученным вышеупомянутым способом, с последующим приготовлением в соответствии с обычным способом. Эти способы получения общеизвестны и очевидны для специалистов средней квалификации в данной области, и могут быть выбраны способы, подходящие для получения (конкретной) формы препарата.

Когда требуются таблетки с сахарным покрытием или т.п., поверхность таблетки может быть покрыта соответствующей композицией для покрытия.

Поскольку Соединение (1) как фармацевтический активный компонент обычно малорастворимо или нерастворимо в воде, то та часть дозы, которая на самом деле абсорбируется в кровь, оказывается маленькой, и соответственно биологическая доступность активного компонента низкой, что и является недостатком. Однако твердый препарат согласно изобретению является превосходным (имеет преимущество) с точки зрения его растворимости, способности абсорбироваться в кровь при пероральном введении, что приводит к заметному повышению биодоступности Соединения (1).

Твердый препарат согласно данному изобретению обладает не только повышенной растворимостью, но и сохраняет высокую стабильность.

Твердый препарат согласно данному изобретению может быть использован совместно с другим фармацевтическим препаратом. Например, твердый препарат согласно данному изобретению, содержащий Соединение (1) в качестве активного компонента, может использоваться совместно с другим терапевтическим средством, применяемым при гиперлипидемии. В этом случае твердый препарат по данному изобретению и терапевтическое средство, используемое при гиперлипидемии, могут приниматься раздельно или использоваться в форме комбинированного лекарственного средства, содержащего оба указанных лекарственных средств.

Предпочтительные препараты средства для профилактики или лечения по данному изобретению включают твердые капсулы и мягкие капсулы, полученные путем наполнения жидким, полутвердым или твердым содержимым, полученным растворением Соединения (1) в растворителе с последующим добавлением добавки (вспомогательного вещества).

Твердые капсулы можно получить, например, посредством наполнения порошком, содержащим Соединение (1), или вышеупомянутыми гранулами, например, твердых капсул (капсулы No.00, No.0, No.1, No.2, No.3, No.4, No.5, и т.д.), заформованных (прессованных) в виде съедобной пленки, такой как желатин, пуллулан и целлюлоза.

Мягкие капсулы можно получить, например, посредством получения вначале пленки определенной толщины из основы капсулы в соответствии с обычным способом и размещения двух листов этой полученной пленки между симметричными, вращающимися металлическими формами, образуя тем самым наружную оболочку мягкой капсулы; наряду с этим, растворением Соединения (1) в растворителе, с последующим заполнением (в углубление) наружной оболочки мягкой капсулы полученным раствором лекарственного средства, в который, при необходимости, добавляют вспомогательное вещество; штамповкой (смыканием) наружной оболочки мягких капсул посредством, например, вращения металлической формы при (одновременной) герметизации посредством сварки (двух половинок листов) и сушкой полученных капсул.

Вышеупомянутые растворители включают в себя очищенную воду, этанол и растительное масло, среди которых желательными являются этанол или смесь очищенной воды и этанола, и особенно желательным является безводный этанол. Применяемые для получения капсул добавки могут быть использованы без какого-либо ограничения. Указанные добавки включают сложные эфиры жирных кислот и пропиленгликоля; низкомолекулярный полиэтиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль с молекулярной массой от 200 до 600, их глицериды и триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи; спирты/многоатомные спирты и их сложные эфиры, такие как стеариловый спирт, цетанол и полиэтиленгликоль; жиры и масла, такие как кунжутное масло, соевое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, гидрогенизированное масло, вазелиновое масло и отбеленный пчелиный воск; и жирные кислоты и их производные, такие как триэтилцитрат, триацетин, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота и миристиновая кислота, которые являются подходящими для получения жидкого или полутвердого содержимого. Для капсул согласно данному изобретению в качестве добавок желательными являются сложные эфиры жирных кислот и пропиленгликоля. Примерами сложных эфиров жирных кислот и пропиленгликоля являются пропиленгликольмонокаприлат (Capmul PG-8 (торговое наименование), Sefol 218 (торговое наименование), Capryol 90 (торговое наименование)), пропиленгликольмонолаурат (Lauroglycol FCC (торговое наименование)), пропиленгликольмоноолеат (Myverol P-06 (торговое наименование)), пропиленгликольмиристат, пропиленгликольмоностеарат, пропиленгликольрицинолеат (Propymuls (торговое наименование)), пропиленгликольдикаприлат/дикапрат (Captex (зарегистрированный товарный знак) 200 (торговое наименование)), пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольдистеарат и пропиленгликольдиоктаноат (Captex (зарегистрированный товарный знак) 800 (торговое наименование)). Вещества, используемые в качестве основания капсул согласно данному изобретению, не ограничены, однако, включают в себя природные полисахариды, такие как агар, альгинаты, крахмал, ксантен и декстран; белки, такие как желатин и казеин; сахарные спирты, такие как сахарные спирты, полученные из крахмала (например, кукурузного крахмала); продукты химической обработки, такие как гидроксилкрахмал, пуллулан, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт и его производные, производные полиакриловой кислоты, поливинилпирролидон и его производные, и полиэтиленгликоль; и растворители, такие как очищенная вода.

В тех случаях, когда средство для профилактики или лечения согласно данному изобретению представляет собой жидкий препарат для перорального введения, такой как фармацевтически приемлемая эмульсия, раствор, суспензия, сироп или эликсир, примеры разбавителей, подлежащих использованию, включают в себя очищенную воду, этанол, растительные масла и эмульгаторы. В жидком препарате, помимо разбавителя могут быть смешаны и другие вспомогательные средства, такие как инфильтрирующие средства, суспендирующие средства, подслащивающие вещества, ароматизаторы и антисептические средства.

Когда средство для профилактики или лечения согласно данному изобретению представляет собой парентеральный препарат, такой как инъекция, примеры добавок, подлежащих использованию, включают в себя асептические водные или неводные растворы, солюбилизаторы, суспендирующие средства и эмульгирующие средства. Примеры водных растворов, солюбилизаторов и суспендирующих средств включают в себя дистиллированную воду для инъекции; изотонический раствор хлорида натрия, циклодекстрин и его производные; органические амины, такие как триэтаноламин, диэтаноламин, моноэтаноламин и триэтиламин, и растворы неорганических щелочей. Когда используют водный раствор, дополнительно могут быть добавлены пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, или спирт, такой как этанол. Примеры солюбилизаторов включают в себя поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, и сложные эфиры жирных кислот и сахарозы (смешанное мицеллообразование), лецитин и гидрогенизированный лецитин (образование липосом). Парентеральный препарат согласно данному изобретению может быть приготовлен в виде эмульсионного препарата и в соответствии с обычным способом, используя неводный растворитель, такой как растительное масло, и эмульгирующее средство, такое как лецитин, полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, или гликоль-производные (со)полимера оксиэтилен-оксипропилен.

В этом описании сахарный диабет означает болезнь с повышенным уровнем сахара в крови, включая сахарный диабет 1 типа и сахарный диабет 2 типа, и относится, в частности, к сахарному диабету 2 типа. Сахарный диабет 2 типа представляет собой болезнь, при которой поступление сахара в периферические клетки снижается, и поэтому уровень сахара в крови повышается. Причины (подобной патологии) включают в себя уменьшение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и невосприимчивость инсулина в периферических клетках (ослабление действия инсулина). При сахарном диабете 2 типа, сопровождаемом инсулинорезистентностью, невосприимчивость инсулина (в периферических клетках), как правило, приводит к избыточной секреции инсулина, что, в свою очередь, приводит к высокому уровню инсулина в крови. Соединение (1), активный компонент данного изобретения, оказывает заметное действие, в особенности при сахарном диабете 2 типа, сопровождаемом инсулинорезистентностью.

Избыточная глюкоза при гипергликемии способствует липогенезу и поэтому сахарный диабет 2 типа может в то же самое время вызывать ожирение (особенно висцеральное ожирение). Кроме того, сахарный диабет 2 типа может также индуцировать артериосклероз, так как высокий уровень сахара в крови увеличивает белок матрикса сосудистых стенок и вызывает кальциноз. Соединение (1), активный компонент данного изобретения, не только предотвращает или лечит сахарный диабет 2 типа, но и оказывает заметное действие в профилактике или ле