Способ получения энантиомера амлодипина высокой оптической чистоты
Иллюстрации
Показать всеИзобретение относится к способу получения оптически чистого сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина, включающий стадии обработки (R,S)-амлодипина основания L-винной кислотой в присутствии диметилформамида и сорастворителя. Изобретение также относится к сольвату ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина, сольвату ДМФА L-гемитартрата (R)-амлодипина, сольвату диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина, полученный по п.1 и характеризующийся следующим спектром 1Н ЯМР: 1Н ЯМР (CDCl3): 8,01 (с, 1Н, СНО); 7,04-7,41 (м, 4Н); 5,40 (с, 1H); 4,72 (кк, 2Н), 4,36 (с, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 3,28 (м, 2Н), 3,0 (с, 3Н; ДМФА); 2,8 (с, 3Н; ДМФА); 2,31 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н), а также к способам получения соли гемипентагидрата безилата (S)-амлодипина, соли дигидрата безилата (S)-амлодипина. Техническим результатом является получение сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина экономическим и осуществимым в промышленном масштабе способом с высокой энантиомерной чистотой. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.
Реферат
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способу получения оптически активного изомера амлодипина формулы (1) с высокой степенью оптической чистоты и его фармацевтически приемлемых солей.
Изобретение также относится к способу получения сольвата диметилформамида (ДМФА) L-гемитартрата (S)-амлодипина (2а) и сольвата ДМФА L-гемитартрата (R)-амлодипина (3а) из рацемического (RS)-амлодипина свободного основания с использованием L-винной кислоты и их эффективного разделения и очистки солей с высокой степенью оптической чистоты. Изобретение также относится к способу превращения сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина (2а) и сольвата ДМФА L-гемитартрата (R)-амлодипина (3а) в их фармацевтически приемлемые соли, такие как безилаты, малеаты, фумараты, сукцинаты, оксалаты и т.д., с выделением или без выделения свободного хирального амлодипина основания после расщепления.
Х=(а) сольват ДМФА 1/2 L-(+)-винной кислоты; (b) бензолсульфоновая кислота; (с) 1/2 малеиновой кислоты; (d) 1/2 фумаровой кислоты; (е) 1/2 янтарной кислоты; (g) никотиновая кислота; (h) камфорсульфоновая кислота; и т.д.
Уровень техники
Амлодипин и его соли являются длительно устойчивыми блокторами кальциевых каналов, применимыми при лечении сердечно-сосудистых расстройств. Рацемический амлодипин в настоящее время применяют в виде его солей безилата или малеата при лечении стенокардии, гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Амлодипин имеет хиральный центр при положении 4 дигидропиридинового цикла и существует в двух энатиомерных формах R и S, показывающих различные фармакологические профили. S-Изомер является более сильным блокатором кальциевых каналов, в то время как R-изомер имеет слабую активность блокирования кальциевых каналов или не имеет ее. Применение оптически чистого (S)-амлодипина для лечения гипертензии и стенокардии раскрывается в US 6057344.
R-(+)-Амлодипин имеет слабую активность как блокатор кальциевых каналов, но он не является фармакологически инертным, в действительности, он является сильным ингибитором миграции клеток гладких мышц (патент США №6080761). Следовательно, пациенты со специфической лечебной потребностью в (S)-амлодипине нуждаются в получении фармацевтичекой композиции, содержащей (S)-амлодипин, который, по существу, не содержит (R)-амлодипин. В настоящее время не существует амлодипинсодержащего продукта, который содержит (S)-амлодипин, по существу, свободный от R-(+)-энантиомера.
Энантиомерно чистые изомеры амлодепина были впервые получены разделением промежуточного сложного диастереотопического азидоэфира 2-метокси-2-фенилэтанола [J.E.Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 29, 1696, 1986].
Разделения R- и S-изомеров амлодепина также достигли расщеплением промежуточных рацемических солей азидокислот и цинхонидина, которые затем в итоге превращали в нужные энантиомерно чистые (R)- и (S)-изомеры [J.E.Arrowsmith et al., ЕР 0331215].
В US 6046338 раскрывается, что расщепление рацемического амлодепина основания можно осуществить с использованием L- или D-винной кислоты в диметилсульфоксиде и получить, соответственно, L-гемитартрат R-(+)-амлодипина и D-гемитартрат 3-(-)-амлодипина [US 2003176706; ЕР 1348697]. В данных патентах также ясно указывается, что ДМСО является существенным для такого уникального способа.
Spargo описал способ получения моносольвата ДМСО D-гемитартрата (S)-амлодипина. Также приводится пример применения сорастворителя в сочетании с ДМСО. Руководящие установки FDA предусматривают, что остаточная концентрация ДМСО не должна превышать 0,5% [Guidance for Industry impurities: residual solvents, FDA, September 1999, page 9].
Однако применение ДМСО на конечной стадии, т.е. стадии расщепления, хотя и нежелательно, но включается в большинство процедур, описанных в литературе.
Имеются перечисленные далее недостатки, связанные со способом, раскрытым на известном уровне техники.
1) Применение встречающейся в природе и экономичной L-винной кислоты для расщепления рацемического амлодипина приводит к выделению нежелательного R-(+)-изомера амлодипина, в то время как нужный S-(-)-изомер переходит в маточную жидкость вместе с другими примесями. Нужный S-(-)-изомер приходится выделять с использованием более дорогой D-винной кислоты на следующей стадии, причем за счет этого весь способ становится длительным, неэкономичным и громоздким.
2) Диметилсульфоксид представляет собой растворитель с неприятным запахом и поэтому не подходит для применения в промышленном масштабе из-за интересов окружающей среды.
3) Высокая температура кипения диметилсульфоксида (183°С), который присутствует в выделенном (S)-амлодипине, делает весьма затруднительным удаление его из конечного продукта во время сушки, причем посредством этого повышается содержание органических летучих примесей в (S)-амлодипине, и он становится неподходящим для фармацевтического применения.
В ЕР 1407773 и US 6608206 раскрывается способ получения безилата (S)-амлодипина, включающий взаимодействие (S)-амлодипина свободного основания с бензолсульфоновой кислотой в органическом растворителе.
В данных патентах описывается только способ получения солей присоединения кислот (S)-амлодипина из свободного основания и очистка таких солей перекристаллизацией из изопропанола, но нет указаний о расщеплении рацемического амлодипина.
Далее, в US 6822099 и WO 03/035623 описьввается расщепление рацемического амлодипина основания с использованием L- или D-винной кислоты в растворителе диметилацетамиде.
В данных патентах описывается способ расщепления амлодипина через получение сольвата диметилацетамида L- или D-тартрата, соответственно, (R)- или (S)-изомера амлодипина.
В данном случае (S)-изомер извлекают из рацемической смеси с помощью относительно дорогостоящей D-винной кислоты. Сольват диметилацетамида D-гемитартрата (S)-амлодипина получают после перемешивания в течение 3-5 часов.
Нужный сольват диметилацстамида извлекают и превращают в нужную соль присоединения кислоты через получение свободного основания после обработки неорганическим основанием, подобным гидроксиду натрия.
Преимущественный способ, раскрытый в US 6822099, имеет следующие недостатки:
a) использование дорогой D-винной кислоты для расщепления рацемического амлодипина, так как в известном уровне техники (S)-изомер амлодипина выделяют только D-винной кислотой, а не L-винной кислотой;
b) применение встречающейся в природе относительно дешевой L-винной кислоты приводит к выделению нежелательного (R)-изомера амлодипина, в то время как нужный (S)-изомер следует выделять из маточной жидкости, уже содержащей значительные примеси нежелательного (R)-изомера.
В еще одной заявке WO 2004/024689 описывается расщепление рацемического амлодипина основания с использованием L- или D-винной кислоты и диметилсульфоксида в качестве растворителя.
В данной заявке описывается способ расщепления рацемического амлодипина с использованием диметилсульфоксида и L-винной кислоты. В данном способе сначала выделяют нежелательный (R)-изомер амлодипина в виде соли L-гемитартрата, в то время как как нужный (S)-изомер вместе с примесями переходит в маточную жидкость.
Нужный (S)-изомер выделяют из маточной жидкости, добавляя органический растворитель, подобный дихлорметану. Затем соль геми-L-тартрат (S)-амлодипина при кипячении с обратным холодильником растворяют в органическом растворителе, подобном метанолу, и нейтрализуют, добавляя раствор неорганического основания.
Данный способ, хотя в нем для расщепления рацемического амлодипина используют относительно дешевую L-винную кислоту, имеет ряд недостатков, которые делают способ неподходящим для организации серийного производства, причем одним из них является то, что L-гемитартрат (S)-амлодипина выделяют из маточной жидкости, которая сама содержит много примесей.
a) (S)-Амлодипин получают не непосредственно после добавления L-винной кислоты к смеси рацемического амлодипина и ДМСО, а выделяют геми-L-тартрат (S)-амлодипина из маточной жидкости, которая, кроме (S)-амлодипина, также содержит другие примеси. Таким образом, существует возможность того, что некоторые из таких примесей, присутствующих в маточной жидкости, перейдут в твердый (S)-амлодипин во время осаждения органическим растворителем, подобным дихлорметану.
b) Способ получения (S)-амлодипина является длительным и громоздким, так как он включает три стадии, а именно
i) добавление L-винной кислоты и отфильтровывание образовавшегося осадка,
ii) выделение сольвата ДМСО нужного геми-L-тартрата (S)-амлодипина вместе с частью нежелательного изомера, а также другими примесями, что является общим недостатком при получении нужного энантиомера из фильтрата,
iii) обработку сольвата ДМСО геми-L-тартрата (S)-амлодипина основанием для получения (S)-амлодипина свободного основания.
с) Использование растворителя, подобного диметилсульфоксиду, имеющего неприятный плохой запах и неподходящего для промышленного применения.
В US 6646131 раскрывается применение гексадейтерированного диметилсульфоксида (ДМСО-d6) в сочетании с D- или L-винной кислотой для разделения (R)- и (S)-изомеров амлодипина.
Данный способ не подходит для промышленного применения, так как гексадейтерированный диметилсульфоксид очень дорогой. Кроме того, гексадейтерированный диметилсульфоксид, будучи гигроскопичным по природе, имеет склонность к разрушению до недейтерированного диметилсульфоксида или во время хранения или при применении. Кроме того, в данном случае также требуется относительно дорогая D-винная кислота для выделения нужного (S)-изомера амлодипина.
Основные недостатки известного уровня техники состоят или в применении дорогостоящих агентов расщепления, таких как D-винная кислота или камфорсульфоновая кислота, или в отсутствии пригодности для промышленного применения.
Кроме того, также раскрывается применение L-винной кислоты для получения L-гемитартрата (S)-амлодипина [US 2003176706 и ЕР 1348697]. Однако энантиомерная чистота (S)-амлодипина, полученного таким способом, составляет только 97% ее. Кроме того, данный способ включает применение всего требуемого количества винной кислоты (0,5 эквивалента) в начале взаимодействия, последующего отделения выпавшего в осадок L-гемитартрата (R)-амлодипина и затем отделения от фильтрата выпавшего в осадок L-гемитартрата (S)-амлодипина последующей фильтрацией.
Таким образом, используя растворитель диметилацетамид или диметилсульфоксид нельзя избежать начального выделения R-изомера. Сначала происходит выделение (R)-изомера, причем его удаление на 100% является задачей, требующей напряжения, оставшийся (R)-изомер выпадает в осадок при заключительной кристаллизации, что приводит к плохой энантиомерной чистоте (S)-изомера. Таким образом, применение данного способа для расщепления амлодипина основания на его энатиомеры в крупном масштабе дает неудовлетворительные результаты в отношении как выхода, так и энантиомерной чистоты. Следовательно, существует назревшая необходимость в разработке экономичного промышленно осуществимого способа расщепления, посредством которого выделяется преимущественно сольват S-амлодипина высокой энантиомерной чистоты.
Цели изобретения
Основной целью изобретения является промышленно осуществимый способ получения сольвата S-амлодипина и сольвата R-амлодипина высокой энантиомерной чистоты с использованием легко доступного и более экономичного реагента.
Другой целью изобретения является преимущественное выделение сольвата S-амлодипина после добавления L-винной кислоты к рацемическому амлодипину вместо выделения L-гемитартрата (S)-амлодипина из маточной жидкости.
Еще одной целью изобретения является способ получения (S)-амлодипина высокой чистоты рентабельный и промышленно осуществимый за счет сокращения времени обработки и, следовательно, каждого рабочего цикла, рабочей силы, коммунальных услуг, занятости реактора и т.д.
Еще одной целью изобретения является отдельный энантиомер сольвата ДМФА L-гемитартрата амлодипина.
Другой целью данного изобретения является способ превращения хирально чистого (S)-амлодипина основания или его тартрата в его фармацевтически приемлемые соли.
Описание изобретения
Один аспект изобретения относится к способу получения сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина высокой оптической чистоты и с хорошим выходом обработкой (R,S)-амлодипина основания винной кислотой, выбранной из числа D-винной кислоты и L-винной кислоты, в присутствии диметилформамида и сорастворителя.
Кроме того, добавление к вышеуказанной реакционной смеси D- или L-винной кислоты в избытке дает сольват ДМФА L-гемитартрата R-амлодипина.
Таким образом, изобретение относится к простому экономически осуществимому и эффективному способу получения сольвата амлодипина и его фармацевтически приемлемых солей с хорошим выходом и с хорошей энантиомерной чистотой (>99% ди). Соответственно, изобретение относится к превосходному средству для промышленного получения сольватов и солей S-амлодипина.
Для осуществления расщепления рацемического амлодипина L-винной кислотой с образованием (S)-амлодипина проверили несколько растворителей, принадлежащих к различным классам, таким как кетоны (ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон), спирты (метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол), сложные эфиры (этилацетат, изопропилацстат, бутилацетат), простые эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран), хлорсодержащие углеводороды (дихлорметан, хлороформ), углеводороды (толуол, циклогексан), амиды (диметилформамид, диметилацетамид), и ацетонитрил.
При осуществлении некоторых обычных экспериментов авторы изобретения неожиданно обнаружили, что применение растворителя диметилформамида дает сольват (S)-амлодипина оптической чистоты свыше 76%, в то время как диметилацетамид, о котором имеются сообщения на известном уровне техники, дает (S)-амлодипин оптической чистоты 49,39%. Указанный результат авторов изобретения в случае диметилацетамида был весьма неожиданным и полностью отличался от данных известного уровня техники.
Поэтому дальнейшую работу проводили с диметилформамидом с намерением улучшения оптической чистоты S-амлодипина. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что применение сорастворителя в сочетании с диметилформамидом дает сольват S-амлодипина очень высокой степени чистоты, по меньшей мере, выше 95%. Поэтому расщепление рацемического амлодипина осуществляли с ДМФА в сочетании с сорастворителем.
Соответственно, рацемический (R,S)-амлодипин свободное основание обрабатывают L-винной кислотой в диметилформамидс (ДМФА) или в его сочетании с сорастворителем. Сорастворитель можно выбрать из группы, состоящей из воды, спиртов, сложных эфиров, амидов, галогенсодержащих углеводородов, углеводородов и т.д. Предпочтительным спиртом является линейный насыщенный спирт. Предпочтительным спиртом является метанол. Предпочтительным хлорсодержащим растворителем является дихлорметан, и предпочтительным алифатическим углеводородом является гексан.
Кроме того, в ходе исследований отмечено, что когда L-винную кислоту, растворенную в смеси диметилформамида и сорастворителя, добавляют к смеси рацемического амлодипина и смеси диметилформамида и сорастворителя, продукт на выходе был совершенно неожиданным. Это была соль гемитартрат (S)-амлодипина, которая выделялась первой вместо гемитартрата (R)-амлодипина, который ожидался и о котором, как правило, сообщалось на известном уровне техники. Кроме того, указанную соль гемитартрат (S)-амлодипина, выделенную в виде сольвата ДМФА, получили с высокой степенью оптической чистоты (свыше 98%).
Основным преимуществом является то, что теперь по способу по изобретению соединение сольват гемитартрат S-амлодипина можно получить в один прием, экономичный и без применения сложных процедур. Кроме того, отсутствует потеря продукта, так как его получают как первый продукт.
Кроме того, когда диметилформамид используют с водой, выход безилата S-амлодипина составляет 80-95%.
Добавление 0,20-0,30 эквивалента, предпочтительно, 0,25-0,3 эквивалента, L-винной кислоты или как таковой или в виде смеси с одним диметилформамидом или смесью диметилформамид/сорастворитель гарантирует, что образуется преимущественно только сольват ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина. Найдено, что хиральная чистота сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина является фармацевтически приемлемой. Таким образом, получают обогащенную R-изомером маточную жидкость, из которой выделяют сольват ДМФА L-гемитартрата (R)-амлодипина, используя еще 0,2-0,25 эквивалента L-винной кислоты. Высокой диастереомерной чистоты L-гемитартрата S-амлодипина можно достичь, используя, необязательно, соответствующий сорастворитель из числа вышеназванных органических растворителей, получая S-изомер, обогащенный сольватом ДМФА геми-L-тартрата. Фармацевтически приемлемые соли амлодипина, например, безилат амлодипина, получают, добавляя бензолсульфоновую кислоту к сольвату ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина в водной среде или в смеси органического растворителя и воды, и получают (гидрат)n безилата (S)-амлодипина, где n=1/2, 1-3, предпочтительно, гемипентагидрат или дигидрат соли безилата (S)-амлодипина.
С другой стороны, добавление 0,25-0,3 эквивалента D-винной кислоты гарантирует, что образуется, предпочтительно, только сольват ДМФА D-гемитартрата (R)-амлодипина. Найдено, что хиральная чистота сольвата ДМФА D-гемитартрата (R)-амлодипина составляет >99% ди. Таким образом, маточная жидкость становится обогащенной S-изомером, из которой сольват ДМФА соли D-гемитартрата (S)-амлодипина (90% ди) выделяют, добавляя 0,2-0,25 эквивалента D-винной кислоты. Высокой диастереомерной чистоты (>99% ди), например, D-гемитартрата R-амлодипина достигают последующей зависящей от температуры кристаллизацией обогащенного сольвата ДМФА гемитартрата из спиртовых растворителей, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и их смеси, и т.д., предпочтительно метанола и/или этанола.
Количество смеси ДМФА/вода для расщепления амлодипина может составлять 9-13 от количества амлодипина. Количество органического растворителя в смеси ДМФА/сорастворитель может составлять 14-16%. Предпочтительное количество сорастворителя 15%.
Хирально чистые соли L-гемитартраты R- и S-амлодипина можно, необязательно, превратить в их соответствующие свободные основания обработкой основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например, NaOH, КОН, при 20-35°С. Фармацевтически применимые соли R- и S-амлодипина получают или из их соответствующих тартратов или из их свободных оснований с помощью кислот, таких как бензолсульфоновая кислота, никотиновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, камфор-10-сульфоновая кислота и т.д.
Согласно настоящему изобретению, способ получения хирально чистого L-гемитартрата (S)-амлодипина и L-гемитартрата (R)-амлодипина включает стадии
i) получения смеси L-винной кислоты или D-винной кислоты и (RS)-амлодипина в ДМФА с сорастворителем;
ii) отфильтровывания полученного сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина или сольвата ДМФА D-гемитартрата (R)-амлодипина;
iii) необязательно, добавления избытка ранее добавленного энантиомера винной кислоты к маточной жидкости со стадии (ii) и отфильтровывания ДМФА L-гемитартрата (R)-амлодипина или сольвата ДМФА D-гемитартрата (S)-амлодипина.
Сорастворитель, указанный выше, может представлять собой неорганический растворитель или органический растворитель. Неорганическим растворителем является вода.
I) Расщепление рацемического амлодипина L-винной кислотой в присутствии водного диметилформамида
Обнаружено, что расщепление рацемического амлодипина достигается при использовании в качестве растворителя водного диметилформамида.
Влияние присутствия воды в диметилформамиде на расщепление рацемического амлодипина.
Авторы настоящего изобретения в ходе исследования обнаружили, что когда диметилформамид используется один, это не приводит к полному расщеплению рацемического амлодипина.
Расщепление рацемического амлодипина происходит только тогда, когда к диметилформамиду добавляют воду (один из сорастворителей) в количестве 2-50% (об./об.).
Предпочтительное количество воды, добавляемой к диметилформамиду, составляет от 8 до 20% (об./об.) от общего объема смеси диметилформамид/вода.
Для получения высокой энантиомерной чистоты более предпочтительное количество воды, добавляемой к диметилформамиду для расщепления, составляет от 10% до 15%.
Также чистота полученного (S)-амлодипина зависит от разбавления реакционной смеси. Разбавление реакционной смеси, предпочтительно, достигает 9-13 крат относительно рацемического амлодипина основания.
Расщепление можно осуществлять при температуре от 24°С до 40°С, предпочтительно, от 24°С до 28°С.
II) Расщепление рацемического амлодипина в присутствии диметилформамида и органического растворителя
Данное изобретение также относится к способу, в котором расщепления рацемического амлодипина можно достичь при использовании диметилформамида в сочетании с другими органическими растворителями в качестве сорастворителей.
Сорастворитель выбирают из группы, состоящей из спиртов, сложных эфиров, амидов, галогенсодержащих растворителей, углеводородов и т.д.
Влияние сорастворителя в смеси с диметилформамидом на расщепление рацемической соли L-гемитартрата амлодипина для лучшего понимания показано в таблице.
Влияние сорастворителя в смеси с диметилформамидом на расщепление рацемического амлодипина | |||
№ | Сорастворитель, 15% в смеси с диметилформамидом | Оптическая чистота (S)-амлодипина | Выход, % |
1. | Метанол | 99,70 | 42,37 |
2. | Дихлорметан | 99,38 | 52,9 |
3. | н-Гексан | 99.97 | 31,77 |
4. | Этилацетат | 99,37 | 21,18 |
5. | Примечание: без сорастворителя оптическая чистота сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина составляет только 76% при выходе 96,25% (мас./мас.) |
Найдено, что оптическая чистота сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина также зависит от количества органического растворителя.
Количество органического сорастворителя в смеси ДМФА/сорастворитель, которое может потребоваться для получения оптической чистоты при одной или последующей кристаллизации, составляет от 3 до 30 об.% от общего объема смеси ДМФА/сорастворитель.
Однако предпочтительный объем органических сорастворителей составляет от 12 до 18% (об./об.) от общего объема смеси ДМФА/сорастворитель.
Для получения нужной чистоты различными параметрами, которые можно изменять, являются температура смеси, время кристаллизации, концентрация смеси, внесение затравки в смесь и т.д.
Сольват ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина, выделенный таким образом, подтверждают спектрами 1Н ЯМР (наличие 2 сигналов метила от ДМФА), и затем превращают в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, предпочтительно, безилат и его гидраты, любым из способов, описанных ниже. Спектр 1Н ЯМР сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина показывает величины, подтверждающие его идентичность как сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
1Н ЯМР (CDCl3): 8,01 (с, 1Н, СНО); 7,04-7,41 (м, 4Н); 5,40 (с, 1Н); 4,72 (кк, 2Н), 4,36 (с, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 3,28 (м, 2Н), 3,0 (с, 3Н; ДМФА); 2,8 (с, 3Н; ДМФА); 2,31 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н).
Соль гемипентагидрат безилата (S)-амлодипина получают из сольвата диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина обработкой бензолсульфоновой кислотой в смеси органического растворителя и воды.
Сольват ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина добавляют к воде. К смеси добавляют органический растворитель, предпочтительно, представляющий собой спирт.
Спирт выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, вторичного бутанола, третичного бутанола и т.д. Предпочтительным спиртом является изопропанол.
Объем добавляемого изопропанола составляет от 0,90 объема до 1,5 объемов на грамм сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Бензолсульфоновую кислоту, растворенную в воде, добавляют к сольвату ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Количество, в молях, добавляемой бензолсульфоновой кислоты составляет от 2,0 до 2,3 молярных эквивалентов на моль сольвата диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Количество воды, используемой для растворения бензолсульфоновой кислоты, составляет от 0,90 объема до 1,5 объемов на грамм сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Смесь, полученную после добавления водного раствора бензолсульфоновой кислоты, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10-30 минут. Затем к смеси добавляют воду для полного осаждения соли безилата (S)-амлодипина.
Количество добавляемой воды равно пяти объемам на грамм сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 15-60 минут для полного осаждения соли безилата (S)-амлодипина.
Анализ полученной таким образом соли безилата (S)-амлодипина методом дифференциальной сканирующей калориметрии показывает эндотермический пик при 71,9°С и содержание влаги от 7,0% до 8,0%. Рентгенографический анализ монокристаллов показывает, что безилат (S)-амлодипина содержит пять молекул воды, обобществленных двумя молекулами безилата (S)-амлодипина, что означает, что имеется 2,5 молекулы воды на одну молекулу безилата (S)-амлодипина, причем это показывает, что получен гемипентагидрат сольвата безилата (S)-амлодипина. То же самое показано на чертеже.
Величины 20 для монокристалличсского спектра гемипентагидрата сольвата безилата (S)-амлодипина приводятся далее.
Величины 2Θ гемипентагидрата безилата (S)-амлодипина | Интенсивность, % |
3,315 | 73,5 |
6,669 | 70,1 |
7,487 | 6,8 |
8,225 | 10,3 |
10,039 | 100,0 |
10,772 | 8,3 |
12,276 | 44,1 |
12,956 | 25,0 |
13,501 | 39,0 |
13,993 | 45,3 |
14,448 | 8,6 |
15,006 | 34,5 |
15,650 | 5,7 |
16,586 | 14,6 |
17,207 | 19,9 |
18,871 | 8,9 |
19,806 | 14,7 |
20,199 | 45,0 |
20,684 | 10,2 |
21,470 | 21,3 |
21,730 | 37,6 |
22,964 | 27,4 |
23,709 | 48,3 |
24,936 | 37,2 |
27,032 | 30,7 |
27,968 | 11,8 |
34,002 | 10,5 |
35,473 | 7,9 |
35,986 | 6,2 |
38,412 | 7,8 |
Полученную таким образом соль гемипентагидрат сольвата безилата (S)-амлодипина также можно превратить в соль дигидрат безилата простым способом, описанным ниже.
Соль гемипентагидрат безилата (S)-амлодипина добавляют к воде. Количество воды по объему составляет 20-25 объемов на грамм соли гемипентагидрата сольвата безилата (S)-амлодипина.
Смесь греют при температуре 55°С - 65°С в течение 15-30 минут. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и оставляют для полной кристаллизации продукта на 8-12 часов.
Затем смесь фильтруют, и продукт сушат.
Полученная таким образом соль безилат (S)-амлодипина имеет содержание влаги от 5,85% до 6,0%, что соответствует дигидрату безилата (S)-амлодипина.
Дигидрат безилата (S)-амлодипина также можно получить из сольвата диметилформамида (ДМФА) L-гемитартрата (S)-амлодипина следующим способом.
Сольват диметилформамида (ДМФА) L-гемитартрата (S)-амлодипина добавляют к воде.
Количество воды, используемой на грамм сольвата диметилформамида (ДМФА) L-гемитартрата (S)-амлодипина, составляет от 20 объемов до 25 объемов на грамм сольвата диметилформамида (ДМФА) L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Бензолсульфоновую кислоту, растворенную в воде, добавляют к сольвату ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Количество, в молях, добавляемой бензолсульфоновой кислоты составляет от 2,0 до 2,3 молей на моль сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Количество воды, используемой для растворения бензолсульфоновой кислоты, составляет от 1,25 до 1,50 объемов на грамм сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Полученную таким образом смесь греют при 55°С - 65°С. Предпочтительная температура составляет 60±2°С.
Раствор охлаждают для полной кристаллизации соли дигидрата безилата (S)-амлодипина.
Безилат отфильтровывают, промывают водой и сушат, и получают соль безилат (S)-амлодипина с содержанием влаги от 5,85% до 6,0%.
Способ настоящего изобретения ниже в данном описании описан со ссылкой на примеры, которые являются только пояснительными и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.
Краткое описание прилагаемого чертежа - рентгенография гемипентагидрата безилата S-амлодипина.
- Соответствует атомам хлора | |
- Соответствует атомам кислорода | |
- Соответствует атомам азота | |
- Соответствует атомам серы | |
- Соответствует атомам углерода. |
Молекулярная формула безилата S-амлодипина C20H25ClN2O5·C6H6SO3. Связанный с ней монокристалл показывает C40H50Cl2N4O10·C12H12O6·5H2O. Это четко показывает, что пять молекул воды обобществлены двумя молекулами безилата S-амлодипина.
Пример 1
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и воды (15% воды в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + вода (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 7,8 г.
Выход в % 82,62%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,00%.
Пример 2
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и воды (20% воды в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + вода (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 9,0 г.
Выход в % 95,3%.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 98,86%.
Пример 3
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 220 мл смеси диметилформамида и воды (10% воды в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + вода (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 9,0 г.
Выход в % 95,3%.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 98,69%.
Пример 4
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и воды (15% воды в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + вода (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 1,5 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 8,0 г.
Выход в % 84,74%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,94%.
Пример 5
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и метанола (15% метанола в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + метанол (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 4,0 г (мас./мас.).
Выход в % 42,37%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,70%.
Пример 6
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и дихлорметана (15% дихлорметана в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + дихлорметан (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 5,0 г (мас./мас.).
Выход в % 52,9%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,38%.
Пример 7
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и гексана (15% гексана в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + гексан (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 3,0 г.
Выход в % 31,77%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,97%.
Пример 8
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и этилацетата (15% этилацетата в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + этилацетат (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 2,0 г.
Выход в % 21,18%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,37%.
Пример 9
Сольват диметилформамида D-гемитартрата (R)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и воды (15% воды в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор D-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + вода (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 7,4 г.
Выход в % 78,38%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,50%.
Пример 10
Получение соли гемипентагидрата безилата (S)-амлодипина из сольвата ДМФА L-тартрата (S)-амлодипина
Сольват ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина (1000 г; 1,034 моль) доб