Производное тиенопиразола, имеющее ингибирующую фосфодиэстеразу 7 (pde 7) активность

Производное тиенопиразола, имеющее ингибирующую фосфодиэстеразу 7 (pde 7) активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к производным тиенопиразола, их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, имеющим селективное ингибирующее PDE 7 (фосфодиэстеразу VII) действие. Кроме того, данное изобретение относится к промежуточным соединениям для получения указанных производных тиенопиразола и способу их получения. Эти соединения являются эффективными соединениями для лечения различных типов таких заболеваний, как аллергические заболевания, воспалительные заболевания и иммунологические заболевания.

Уровень техники

Циклический АМФ (цАМФ) или циклический ГМФ (цГМФ), который является внутриклеточным вторичным мессенджером, разрушается и инактивируется фосфодиэстеразами (PDE 1 - PDE 11). PDE 7 селективно разрушает цАМФ и характеризуется как фермент, который не ингибируется ролипрамом. Ролипрам является селективным ингибитором PDE 4, который подобным образом разрушает цАМФ.

Предполагается, что PDE 7 играет важную роль для активации Т-клеток (Beavo et al., Science, 283, 848 (1999)), и хорошо известно, что активация Т-клеток имеет отношение к обострению аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний или иммунологических заболеваний. Этими заболеваниями являются, например, бронхиальная астма, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, аллергический ринит, псориаз, атопический дерматит, конъюнктивит, остеоартрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, гепатит, панкреатит, энцефаломиелит, сепсис, болезнь Крона, реакция отторжения в трансплантации, реакция трансплантат против хозяина (GVH-заболевание) и рестеноз после ангиоплаcтики [J. Allergy Clin. Immunol., 2000 Nov; 106(5 Suppl.): S221-6; Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996 Feb; 153(2): 629-32; Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999 Nov; 160(5 Pt 2): S33-7; Clin. Exp. Allergy, 2000 Feb; 30(2): 242-54; Hosp. Med., 1998 Jul; 59(7): 530-3; Int. Arch. Allergy Immunol., 1998 Mar; 115(3): 179-90; J. Immunol., 1991 Feb 15; 146(4): 1169-74; Osteoarthritis Cartilage, 1999 Jul; 7(4): 401-2; Rheum. Dis. Clin. North Am., 2001 May; 27(2): 317-34; J. Autoimmun., 2001 May; 16(3): 187-92; Curr. Rheumatol. Rep., 2000 Feb; 2(1): 24-31; Trends Immunol., 2001 Jan; 22(1): 21-6; Curr. Opin. Immunol., 2000 Aug; 12(4): 403-8; Diabetes Care, 2001 Sep; 24(9): 1661-7; J. Neuroimmunol., 2000 Nov 1; 111(1-2): 224-8; Curr. Opin. Immunol., 1997 Dec; 9(6): 793-9; JAMA, 1999 Sep 15; 282(11):1076-82; Semin. Cancer Biol., 1996 Apr; 7(2): 57-64; J. Interferon Cytokine Res., 2001 Apr; 21(4): 219-21].

Таким образом, считается, что соединение, имеющее ингибирующее PDE 7 действие, является полезным для лечения различных типов таких заболеваний, как аллергические заболевания, воспалительные заболевания или иммунологические заболевания, имеющие отношение к Т-клеткам.

Было сделано предположение, что многие соединения селективно ингибируют PDE 7. Могут быть упомянуты такие примеры, как производные имидазопиридина (Патентный Документ 1), производные дигидропурина (Патентный Документ 2), производные пиррола (Патентный Документ 3), производные бензотиопираноимидазолона (Патентный Документ 4), гетероциклические соединения (Патентный Документ 5; Патентный Документ 6), производные хиназолина и пиридопиримидина (Патентный Документ 7), спиротрициклические соединения (Патентный Документ 8), производные тиазола и оксатиазола (Патентный Документ 9), производные сульфонамида (Патентный Документ 10), производные гетеробиарилсульфонамида (Патентный Документ 11), производные дигидроизохинолина (Патентный Документ 12), производные гуанина (Непатентный Документ 1), производные бензотиадиазина и производные бензотиенотиадиазина (Непатентный Документ 2 и Непатентный Документ 3). Однако до настоящего времени не разработаны лечебные лекарственные средства, имеющие ингибирующее PDE 7 действие, в качестве основного фармакологического механизма.

Хотя некоторые соединения, имеющие скелет (структуру) тиенопиразола, были известны (Патентные Документы 13 - 24; Непатентные Документы 4-8), не было предположений, что эти соединения имеют ингибирующее PDE 7 действие. Кроме того, сообщался способ получения производных тиенопиразола данного изобретения (Непатентные Документы 9-11); однако заместители на скелете тиенопиразола являются другими, чем заместители данного изобретения.

Патентный Документ 1: International Patent Publication WO 01/34,601

Патентный Документ 2: International Patent Publication WO 00/68,203

Патентный Документ 3: International Patent Publication WO 01/32,618

Патентный Документ 4: DE Patent 19,950,647

Патентный Документ 5: International Patent Publications WO 02/88,080

Патентный Документ 6: International Patent Publications WO 02/87,513

Патентный Документ 7: International Patent Publication WO 02/102,315

Патентный Документ 8: International Patent Publication WO 02/74,754

Патентный Документ 9: International Patent Publication WO 02/28,847

Патентный Документ 10: International Patent Publication WO 01/98,274

Патентный Документ 11: International Patent Publication WO 01/74,786

Патентный Документ 12: International Patent Publication WO 02/40,450

Патентный Документ 13: International Patent Publication WO 02/100,403

Патентный Документ 14: International Patent Publication WO 02/79,146

Патентный Документ 15: International Patent Publication WO 02/66,469

Патентный Документ 16: International Patent Publication WO 01/90,101

Патентный Документ 17: U.S. Patent No. 6022307

Патентный Документ 18: International Patent Publication WO 03/024,962

Патентный Документ 19: International Patent Publication WO 03/029,245

Патентный Документ 20: International Patent Publication WO 03/040,096

Патентный Документ 21: International Patent Publication WO 03/097,617

Патентный Документ 22: International Patent Publication WO 03/099,821

Патентный Документ 23: International Patent Publication WO 97/27,200

Патентный Документ 24: U.S. Patent No. 3649641

Непатентный Документ 1: Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(2001), 1081

Непатентный Документ 2: J. Med. Chem., 43(2000), 683

Непатентный Документ 3: Eur. J. Med. Chem., 36(2001), 333

Непатентный Документ 4: Russ. J. Org. Chem., 39(2003), 893

Непатентный Документ 5: Aknos Consulting and Solutions GmbH Co., Catalog: Akos samples

Непатентный Документ 6: Phosphorus, sulfur and silicon and related Elements, 157(2000), 107

Непатентный Документ 7: Zhurnal Organisheskoi Khimii., 9(1973), 2416

Непатентный Документ 8: Zhurnal Organisheskoi Khimii., 5(1969), 1498

Непатентный Документ 9: Phosphorus, sulfur and silicon and related Elements, 157(2000), 107

Непатентный Документ 10: Chinese Chemical Letters, 10(3), (1999), 189

Непатентный Документ 11: Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 35B(7), (1996), 715

Описание изобретения

Проблема, подлежащая решению в данном изобретении

Целью данного изобретения является обеспечение новых соединений, имеющих ингибирующую PDE 7 активность, и ингибиторов PDE 7, содержащих указанные ингибиторы в качестве активного ингредиента. Кроме того, данное изобретение обеспечивает применимые промежуточные соединения для получения вышеупомянутых новых соединений.

Соединения данного изобретения ингибируют PDE 7 селективно и, следовательно, повышают уровень клеточного цАМФ. Поэтому соединения данного изобретения применимы для лечения различных типов таких заболеваний, как аллергические заболевания, воспалительные заболевания или иммунологические заболевания, ингибированием активации Т-клеток.

Например, соединения данного изобретения применимы для лечения или предупреждения таких заболеваний, как бронхиальная астма, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, аллергический ринит, псориаз, атопический дерматит, конъюнктивит, остеоартрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, гепатит, панкреатит, энцефаломиелит, сепсис, болезнь Крона, реакция отторжения в трансплантации, реакция трансплантат против хозяина (GVH-заболевание) и рестеноз после ангиоплаcтики.

Средства для решения этой проблемы

Посредством интенсивных исследований исследуемых соединений, способных ингибировать PDE 7, авторы данного изобретения обнаружили, что соединения, имеющие скелет тиенопиразола в молекуле, представленной формулой (I), указанной ниже, имеют сильное и селективное ингибирующее PDE 7 действие, и, следовательно, завершили данное изобретение.

Таким образом, в качестве одного аспекта данного изобретения обеспечены соединения тиенопиразола, представленные следующей формулой (I):

Формула 1

где R¹ обозначает замещенную или незамещенную С₃-С₈алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу;

R² обозначает атом водорода или замещенную или незамещенную С₁-С₃алкильную группу;

R³ обозначает атом водорода, замещенную или незамещенную С₁-С₃алкильную группу или атом галогена;

R⁴ обозначает замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу или группу -СОNR⁵R⁶ или -СО₂R⁷;

R⁵ и R⁶, одинаковые или разные, обозначают атом водорода; С₁-С₆алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, замещенной или незамещенной арильной группой, замещенной или незамещенной гетероарильной группой, замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группой, замещенной или незамещенной циклоалкильной группой, группой -NR⁷COR⁸, -СОR⁸, -NR⁹R¹⁰; замещенную или незамещенную циклоалкильную группу; замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу; замещенную или незамещенную арильную группу; замещенную или незамещенную гетероарильную группу; или замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу, в которой кольцо образовано вместе с атомом азота, связывающим R⁵ и R⁶;

R⁷ обозначает атом водорода или замещенную или незамещенную С₁-С₃алкильную группу;

R⁸ обозначает замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу или группу -ОН, -ОR⁷ или NR⁹R¹⁰;

R⁹ и R¹⁰, одинаковые или разные, обозначают атом водорода, замещенную или незамещенную С₁-С₃алкильную группу, замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу; замещенную или незамещенную ацильную группу; группу -SO₂R⁷ или замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную группу, в которой кольцо образовано вместе с атомом азота, связывающим R⁵ и R⁶,

или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

В другом аспекте данного изобретения обеспечена ингибирующая PDE 7 композиция, содержащая вышеупомянутые соединения тиенопиразола или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты в качестве активного ингредиента.

Еще в одном аспекте данного изобретения обеспечен способ получения соединений тиенопиразола, представленных формулой (I).

В частности, этот способ предусматривает хлорирование производного пиразол-5-она, представленного формулой (VI):

Формула 2

где R¹ и R² имеют определенные выше значения, и затем реакцию электрофильного замещения полученного соединения без отделения с получением производного пиразола формулы (IV):

Формула 3

где R¹, R² и R³ имеют определенные выше значения, и затем реакцию полученного производного пиразола формулы (IV) с соединением формулы (III) в присутствии основания:

Формула 4

где R⁴ имеют определенные выше значения, с получением соединения формулы (II):

Формула 5

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют определенные выше значения, и затем обработку полученного соединения формулы (II) основанием с получением соединения тиенопиразола формулы (I):

Формула 6

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют определенные выше значения.

Кроме того, промежуточное соединение формулы (IV) может быть получено реакцией электрофильного замещения соединения хлорпиразола формулы (V):

Формула 7

где R¹ и R² имеют определенные выше значения.

Кроме того, соединение формулы (I) может быть получено синтезом в одном реакторе из соединения формулы (IV) без выделения промежуточного соединения формулы (II). В частности, обеспечен способ получения соединения формулы (I), в котором R³ обозначает атом водорода.

Результаты изобретения

Соединения данного изобретения ингибируют селективно PDE 7 и, следовательно, соединения данного изобретения применимы для лечения или предупреждения таких заболеваний, как бронхиальная астма, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, аллергический ринит, псориаз, атопический дерматит, конъюнктивит, остеоартрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, гепатит, панкреатит, энцефаломиелит, сепсис, болезнь Крона, реакция отторжения в трансплантации, реакция трансплантат против хозяина (GVH-заболевание) и рестеноз после ангиоплаcтики.

Кроме того, соединения формулы (II) и формулы (IV) являются важными промежуточными соединениями для синтеза соединения формулы (I), и, следовательно, с использованием этих промежуточных соединений, соединения данного изобретения, представленные формулой (I), могут быть получены простым и легким способом.

Теперь данное изобретение будет объяснено конкретно следующим образом.

Термин “С_n-С_mалкильная группа” данного изобретения включает в себя алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую n-m атомов углерода. Термин “циклоалкильная группа” обозначает циклоалкильную группу, имеющую 3-8 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п. Термин «гетероциклоалкильная группа» может быть 3-7-членной моноциклической или полициклической гетероциклической группой, содержащей 1-4 одинаковых или таких различных гетероатома, как атом (атомы) кислорода, азота или серы, и примеры могут включать в себя пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, морфолинил, азетидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, гексагидропирролидинил, октагидроиндолидинил, октагидрохинолидинил, октагидроиндолил и их оксопроизводные.

Термин «атом галогена» включает в себя хлор, фтор, бром и иод. Термин «арильная группа» может обозначать ароматическую углеводородную группу, которая состоит из монобензольного кольца или связанного или конденсированного бензольного кольца, такую как фенил, нафтил, бифенил и т.п.; и дициклическую или трициклическую группу, которая состоит из бензольного кольца, конденсированного с циклоалкильным или гетероциклическим кольцом, такую как 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 2,3-дигидроинден, индолин, кумарон и т.п.

Термин «гетероарильная группа» может обозначать 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу или полициклическую гетероарильную группу, имеющую 2-8 атомов углерода с 1-4 гетероатомами, такими как атом (атомы) кислорода, азота, серы, где эта полициклическая гетероарильная группа имеет конденсированную кольцевую систему с одним и тем же или отличающимся моноциклическим гетероарильным или бензольным кольцом; или полициклическую группу, которая состоит из гетероарильной группы, конденсированной с циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом.

Примеры включают в себя пиррол, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, пиразинил, индолил, индолинил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, пиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, бензотиофенил, изоксазолил, индазолил, бензоимидазолил, фталазинил, триазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, дигидроциклопентапиридинил, дигидропирропиридинил и т.п.

Примеры подходящего заместителя данного изобретения могут включать в себя имеющую прямую или разветвленную цепь или циклическую С₁-С₈алкильную группу, которая может быть замещена одним или такими несколькими группами, как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, циклогексил, циклогептил, метоксиметил, гидроксиметил, трифторметил, С₁-С₃алкоксигруппа, атом галогена и гидроксильная группа; цианогруппу; замещенную или незамещенную алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа; аминогруппу, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой или ацильной группой, такую как амино, метиламино, этиламино, диметиламино, ациламино и т.п.; карбоксильную группу; замещенную или незамещенную сложноэфирную группу; фосфатную группу; сульфогруппу; замещенную или незамещенную арильную группу; замещенную или незамещенную гетероарильную группу; насыщенную или ненасыщенную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещенной; замещенную или незамещенную карбамоильную группу; замещенную или незамещенную амидную группу; замещенную или незамещенную тиоамидную группу; атом галогена; нитрогруппу; замещенную или незамещенную сульфоновую группу; замещенную или незамещенную сульфониламидную группу; оксогруппу; замещенную или незамещенную группу мочевины; имеющую прямую или разветвленную цепь или циклическую алкенильную группу, такую как этенил, пропенил, циклогексенил и т.п.

Примеры подходящего заместителя “С₃-С₈алкильной группы, которая может быть замещенной”, в группе R¹ могут включать в себя гидроксильную группу, атом галогена, алкоксигруппу и т.п., а примеры подходящего заместителя «циклоалкильной группы, которая может быть замещенной», в группе R¹ включают в себя гидроксильную группу, алкоксигруппу, оксогруппу, С₁-С₃алкильную группу, такую как метильная группа. Примеры подходящего заместителя «гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещенной”, в группе R¹ могут включать в себя С₁-С₃алкильную группу, такую как метильная группа.

Примеры подходящего заместителя «С₁-С₃алкильной группы, которая может быть замещенной», в группе R² могут включать в себя гидроксильную группу, алкоксигруппу, атом галогена, такой как атом фтора. Кроме того, примеры подходящего заместителя “С₁-С₃алкильной группы, которая может быть замещенной”, в группе R³ включают в себя гидроксильную группу, алкоксигруппу, атом галогена, такой как атом фтора.

Примеры подходящего заместителя “арильной группы, которая может быть замещенной” и “гетероарильной группы, которая может быть замещенной”, в группе

R⁴ могут включать в себя гидроксильную группу, атом галогена, гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой.

Примеры подходящего заместителя “циклоалкильной группы, которая может быть замещенной”, в группах R⁵ и R⁶ могут включать в себя гидроксильную группу; оксогруппу; карбоксильную группу; группу эфира карбоновой кислоты; цианогруппу; С₁-С₆алкильную группу {где указанная С₁-С₆алкильная группа может быть замещена С₁-С₃алкоксигруппой, гидроксильной группой, аминогруппой, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой, арилсульфонилоксигруппой, гетероциклоалкильной группой (где указанная гетероциклоалкильная группа может быть замещена гидроксильной группой, С₁-С₆алкильной группой, оксогруппой или ацетильной группой)}; амидную группу (где указанная амидная группа может быть замещена циклоалкильной группой или С₁-С₆алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой); гетероциклоалкиламидную группу, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой; гетероциклоалкиламидную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; аминогруппу (где указанная аминогруппа может быть замещена С₁-С₆алкильной группой, которая может быть замещена С₁-С₃алкоксигруппой и ацильной группой); гетероциклоалкильную группу {где указанная гетероциклоалкильная группа может быть замещена С₁-С₆алкильной группой (где указанная алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой), оксогруппой, ацильной группой, гидроксильной группой, аминогруппой, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой, аминогруппой, которая может быть замещена ацильной группой, С₁-С₃алкоксигруппой, алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, аминокарбонильной группой, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой, или сульфонильной группой, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой}.

Примеры подходящего заместителя “гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещенной”, могут включать в себя бензильную группу; ацильную группу; оксогруппу; гетероциклоалкильную группу (где указанная гетероциклоалкильная группа может быть замещена С₁-С₆алкильной группой, ацильной группой, сульфогруппой, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой или алкоксикарбонильной группой); С₁-С₆алкильную группу, которая может быть замещена карбоксильной группой или группой эфира карбоновой кислоты; амидогруппу, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой; гетероциклоалкиламидную группу, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой; сульфогруппу, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой; сульфонамидную группу, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой; циклоалкильную группу, которая может быть замещена оксогруппой или гидроксильной группой; алкоксикарбонильную группу и т.п.

Кроме того, примеры подходящего заместителя “арильной группы, которая может быть замещенной”, в группе R⁵ и R⁶ могут включать в себя атом галогена; нитрогруппу; цианогруппу; ацильную группу; аминогруппу, которая может быть замещена ацильной группой; амидную группу (где указанная амидная группа может быть замещена С₁-С₆алкильной группой, которая может быть замещена С₁-С₃алкоксигруппой или С₁-С₆алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой); алкоксикарбониламиногруппу; алкоксикарбонильную группу; алкоксигруппу (где указанная алкоксигруппа может быть замещена карбоксильной группой, группой эфира карбоновой кислоты или амидной группой); карбонильную группу; карбоксильную группу; группу эфира карбоновой кислоты; карбамоильную группу; сульфогруппу; сульфонамидную группу; аминосульфонильную группу; С₁-С₆алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена С₁-С₃алкоксигруппой, гидроксильной группой или гетероциклоалкильной группой, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой); гетероциклоалкиламидную группу, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой; гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; группу уксусной кислоты; группу амида уксусной кислоты; или гетероциклоалкильную группу (где указанная гетероциклоалкильная группа может быть замещена гидроксильной группой, оксогруппой, ацильной группой, С₁-С₆алкильной группой, аминогруппой, которая может быть замещена

С₁-С₆алкильной группой, аминогруппой, которая может быть замещена ацильной группой, С₁-С₃алкоксигруппой, алкоксикарбонильной группой и т.п.).

Примеры подходящего заместителя “гетероарильной группы, которая может быть замещенной”, в группе R⁵ и R⁶ могут включать в себя атом галогена; ацильную группу; амидную группу {где указанная амидная группа может быть замещена С₁-С₆алкильной группой (где указанная алкильная группа может быть дополнительно замещена аминогруппой, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой или гидроксильной группой)}; циклоалкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; циклогетероалкильную группу, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой или ацильной группой; гетероциклоалкиламидную группу, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой; гетероциклоалкиламидную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; оксогруппу; ациламиногруппу; С₁-С₆алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена циклогетероалкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, ацильной группой или циклогетероалкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой); карбоксильную группу; группу эфира карбоновой кислоты; сульфонильную группу; гетероциклоалкильную группу (где указанная гетероциклоалкильная группа может быть замещена гидроксильной группой, оксогруппой, ацильной группой, С₁-С₆алкильной группой, аминогруппой, которая может быть замещена С₁-С₆алкильной группой, аминогруппой, которая может быть замещена ацильной группой, С₁-С₃алкоксигруппой, алкоксикарбонильной группой и т.п.).

Примеры подходящего заместителя “замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группы, которая образована указанной кольцевой системой вместе с атомом азота, который участвует в связывании”, могут включать в себя ацильную группу; амидную группу; С₁-С₆алкильную группу или С₁-С₃алкоксигруппу; карбонильную группу; карбоксильную группу; группу эфира карбоновой кислоты; гидроксильную группу; карбамоильную группу; сульфонамидную группу; аминосульфогруппу; оксогруппу и т.п.

Примеры подходящего заместителя “С₁-С₃алкильной группы, которая может быть замещенной”, в группе R⁷ могут включать в себя гидроксильную группу, алкоксигруппу, атом галогена, такой как атом фтора, и т.п.

Примеры подходящего заместителя “гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещенной”, в группе R⁸ могут включать в себя гидроксильную группу, алкоксигруппу, оксогруппу, ацильную группу, С₁-С₆алкильную группу, С₁-С₃алкоксигруппу, карбоксильную группу, амидную группу и т.п.

В группах R⁹ и R¹⁰ примеры подходящего заместителя “С₁-С₃алкильной группы, которая может быть замещенной”, могут включать в себя гидроксильную группу, алкоксигруппу и т.п. Кроме того, примеры подходящего заместителя “гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещенной”, могут включать в себя С₁-С₆алкильную группу, гидроксильную группу, алкоксигруппу, оксогруппу, ацильную группу и т.п., а примеры подходящего заместителя “ацильной группы, которая может быть замещенной”, могут включать в себя С₁-С₆алкильную группу, гидроксильную группу, алкоксигруппу и т.п.

Примеры подходящего заместителя “замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группы, которая образована указанной кольцевой системой вместе с атомом азота, который участвует в связывании”, могут включать в себя ацильную группу; амидную группу; С₁-С₆алкильную группу, С₁-С₃алкоксигруппу; карбонильную группу; карбоксильную группу; группу эфира карбоновой кислоты; гидроксильную группу; карбамоильную группу; сульфонамидную группу; аминосульфогруппу и т.п.

Предпочтительные соединения формулы (I) данного изобретения могут включать в себя соединения, где R¹ обозначает циклогексильную группу, циклогептильную группу или тетрагидропиранильную группу; R² обозначает метильную группу; R³ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает группу -NR⁵R⁶ (где один из этих R⁵ и R⁶ обозначает атом водорода).

Понятно, что когда соединения формулы (I) данного изобретения существуют в таутомерных смесях, каждый таутомерный изомер сам по себе, а также их смесь включены в объем соединений данного изобретения. Кроме того, радиоактивно меченое соединение формулы (I) будет включено в объем соединений данного изобретения.

Соединения данного изобретения могут содержать один или более асимметричных атомов углерода и могут находиться в виде оптического изомера (R)-формы или (S)-формы, рацемических форм, а также диастереомеров. Кроме того, соединения данного изобретения могут находиться в виде геометрического изомера, такого как (Z)-форма или (Е)-форма вследствие двойной связи в заместителе. Таким образом, соединения данного изобретения должны включать в себя эти соединения сами по себе, а также их смеси изомеров.

Соединения данного изобретения могут образовывать их кислотно-аддитивную соль с различными кислотами. Примеры кислотно-аддитивной соли включают в себя соли с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; соли с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, бензойная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, трихлоруксусная кислота, трофторуксусная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.

Соединения данного изобретения могут образовывать фармацевтически приемлемые соли при обработке различными типами металла, в частности щелочным металлом или щелочно-земельным металлом. Эти соли могут включать в себя соль натрия, соль калия, соль кальция и т.п. Кроме того, соединения данного изобретения могут включать в себя их гидрат или сольват с этанолом или изопропанолом и их полиморфизмы.

Следующие соединения являются предпочтительными соединениями тиенопиразола формулы (I) данного изобретения:

этил-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксилат;

N-бензил-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-фенил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-{4-[ацетил(метил)амино]фенил}-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-[4-(ацетиламино)-3-метоксифенил]-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

этил-4-{[(1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил)карбонил]амино}фенилкарбамат;

трет-бутил-5-{[(1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил)карбонил]амино}-1-индолинкарбоксилат;

1-циклогексил-N-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(1Н-индол-5-ил)-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-[4-(4-морфолинил)фенил]-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-(3-нитрофенил)-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-(3-аминофенил)-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-[3-(ацетиламино)фенил]-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-{4-[(метиламино)карбонил]фенил}-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-(1-пропионил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

этил-5-{[(1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил)карбонил]амино}-1-индолинкарбоксилат;

1-циклогексил-N-(1-изобутирил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-(1-бутирил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-[1-(2,2-диметилпропаноил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-[4-(ацетиламино)-3-хлорфенил]-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-{4-[(этиламино)карбонил]фенил}-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-[4-(метоксиметил)фенил]-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-[4-(гидроксиметил)фенил]-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-[4-(4-морфолинилкарбонил)фенил}-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-{4-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]фенил}-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-{4-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-{4-[(метиламино)сульфонил]фенил}-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-{1-[(1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил)карбонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}ацетамид;

1-циклогексил-3-метил-N-{4-[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]фенил}-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(4-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}фенил)-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-(4-ацетилфенил)-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-{4-[(диметиламино)карбонил]фенил}-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

этил-4-{[(1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил)карбонил]амино}бензоат;

4-{[(1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил)карбонил]амино}бензойная кислота;

1-циклогексил-N-(2-метокси-4-нитрофенил)-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-(4-амино-2-метоксифенил)-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-[4-(ацетиламино)-2-метоксифенил]-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-{4-[(изопропиламино)карбонил]фенил}-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(4-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}фенил)-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-[6-(ацетиламино)-3-пиридинил]-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-циклопентил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N,1-дициклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-{4-[(трет-бутиламино)карбонил]фенил}-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-{5-[(изопропиламино)карбонил]-2-пиридинил}-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-[4-(формиламино)фенил]-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

трет-бутил-4-[(4-{[(1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил)карбонил]амино}фенил)сульфонил]-1-пиперазинкарбоксилат;

1-циклогексил-3-метил-N-[4-(1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-[4-(4-морфолинилсульфонил)фенил]-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-[1-(циклопропилкарбонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-[1-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-(1-ацетил-1Н-индол-5-ил)-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-циклопропил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-(1-бензил-4-пиперидинил)-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-(4-пиперидинил)-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-(1-ацетил-4-пиперидинил)-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

этил-(4-{[(1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил)карбонил]амино}фенокси)ацетат;

(4-{[(1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил)карбонил]амино}фенокси)уксусная кислота;

1-циклогексил-3-метил-N-{4-[2-(метиламино)-2-оксоэтокси]фенил}-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

этил-(4-{[(1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил)карбонил]амино}фенил)ацетат;

(4-{[(1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил)карбонил]амино}фенил)уксусная кислота;

1-циклогексил-3-метил-N-{4-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]фенил}-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

трет-бутил-4-(4-{[(1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил)карбонил]амино}фенил)-1-пиперазинкарбоксилат;

1-циклогексил-3-метил-N-[4-(1-пиперазинил)фенил]-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-[4-(4-ацетил-1-пиперазинил)фенил]-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-(4-оксоциклогексил)-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-3-метил-N-{4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтокси]фенил}-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N-{4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтокси]фенил}-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

2-{4-[4-{[(1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил)карбонил]амино}фенил]сульфонил}-1-пиперазинил}этилацетат;

1-циклогексил-(4-{[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]сульфонил}фенил)-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

N-[транс-4-(ацетиламино)циклогексил]-1-циклогексил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

1-циклогексил-N,3-диметил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

этил-1-циклопентил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксилат;

N-[4-(ацетиламино)фенил]-1-циклопентил-3-метил-1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-карбоксамид;

этил-1-циклогептил-3-метил-1Н-тиено[2,