Гемостатические спреи и композиции

Гемостатические спреи и композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к системе доставки порошка, которая содержит композицию, включающую желатиновый или коллагеновый порошок и имеющую средний размер частиц, по меньшей мере, 10 мкм. Желатиновый или коллагеновый порошок типично находится в сухой форме, то есть к композиции не добавляются никакие жидкие компоненты и/или пропелленты. Настоящее изобретение также относится к усовершенствованной системе доставки порошка, которая содержит такую защитную конструкцию, как краевое ограждение, расположенное вблизи отверстия системы доставки. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к композициям на основе желатина или коллагена, используемым для целей гемостаза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

WO 01/28603 относится к инъецируемой готовой форме для доставки композиции, содержащей остеогенный протеин и гемостатическую желатиновую пенную пасту, а также к способу создания гемостатической желатиновой пенной пасты, пригодной для осуществления инъекции остеогенного протеина, где способ включает гидратацию порошка Gelfoam® буферным раствором глутаминовой кислоты.

US 5394886 относится к средству для закрытия раневой поверхности после проведения биопсии кожи, где средство для закрытия раневой поверхности является пористой губкой, изготовленной из материала на основе желатина, которое размещается в области раны, набухает, адсорбирует кровь и полностью рассасывается организмом пациента. Оно относится к комбинациям перфоратора (лезвия для эксцизии кожи) и средства для закрытия раневой поверхности. Используемым средством для закрытия раневой поверхности является коммерчески доступный Gelfoam®.

Gelfoam® является коммерчески доступным продуктом, содержащим порошкообразный желатин для применения к кровоточащим поверхностям в качестве гемостатического агента. Порошкообразный желатин размещается в широком стеклянном сосуде с металлической крышкой или в пакетике, каждый из которых должен быть открыт и содержимое которых, а именно желатин, следует высыпать в стерильный лабораторный стакан или чашку.

В US 5645849 заявлено гемостатическое покрытие, содержащее биодеградируюмую желатиновую формообразующую основу (матрикс/основу), способствующее гемостазу количество тромбина и эпсилон-аминокапроновой кислоты.

В JP 62221357 раскрыта мазь для нанесения на кожу, вызывающая гемостатический эффект, содержащая термопластическую смолу или каучук, растворенный в растворителе и содержащий диспергированный желатиновый порошок. Продукт является мазью, содержащей термопластическую смолу или каучук и мелкодисперсный порошок коллагена, желатина или хитозана.

FR 2679772 относится к дисперсному материалу для создания эмболии, содержащему полимер, покрытый гемостатическим или тромботическим агентом. Гемостатический агент может быть микронизированным желатиновым порошком.

US 6096309 относится к гемостатической композиции, содержащей тромбин и смесь немикрофибриллярного коллагена и микрофибриллярного коллагена в водной среде, где микрофибриллярный коллаген имеет средний диаметр волокон приблизительно 3-30 нм.

US 4515637 относится как к способу формирования гемостатической композиции, содержащей тромбин и коллаген, так и к лиофилизированному коллагеновому продукту, содержащему коллаген и тромбин.

US 6045570 относится к желатиновому порошку для применения в качестве гемостатического агента и к биологическому изолирующему материалу, содержащему желатиновую суспензию, которая включает измельченный желатиновый порошок. Суспензия предпочтительно содержит порошок Gelfoam®, смешанный с разбавителем, из солевого раствора и воды. Суспензия демонстрирует превосходные характеристики потока, выражающиеся в том, что она демонстрирует минимальное увеличение объема (сыпучих материалов) при увлажнении и может быть легко инъецирована или введена через просветы катетера, особенно малые просветы. Следовательно, продукт имеет высокие характеристики текучести.

US 6060461 относится к частицам, в частности частицам декстрана, имеющим размер частиц от 0,5 до 1000 мкм и средний диаметр пор от 0,5 до 1000 нм. Также раскрыто, что такие частицы могут быть использованы для улучшения формирования струпа на ране, посредством нанесения частиц в форме сухого порошка.

US 3930052 относится к растворимым в холодной воде желатиновым композициям, имеющим различный размер частиц.

US 5225536 относится к частицам желатина и аминокислот. Указано, что такие частицы являются пригодными для того, чтобы быть смешанными с различными смолами. Распределение частиц по размерам является таким, что многие частицы имеют размер частиц от 1,5 до 9,0 мкм.

US 2003/0012741 относится к процессу приготовления микронизированного коллагена. Указано, что размер частиц не должен превышать 20 мкм, чтобы оптимизировать адгезирование к поверхности раны.

Различные гемостатические спреи являются коммерчески доступными:

Traumacel S® является гемостатическим антисептическим порошком для присыпки в нажимном аэрозольном спрее, при этом активный компонент является кислой кальциевой солью окисленной целлюлозы.

Traumacel P® является порошкообразным гемостатическим агентом, содержащим кальциевую соль окисленной целлюлозы (кальций карбоксиметилцеллюлоза), который наносят в виде сухого порошка на кровоточащую область.

Avitene® является микрофибриллярным коллагеновым гемостатическим (средством) («пудрой»), типично применяемым в сухом виде.

Arista® является гемостатическим аэрозольным спреем на основании микропористого полисахарида hemispheres, как описано в US 6060461 (смотрите выше).

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте настоящее изобретение относится к системе доставки порошка, включающей камеру, в которой содержится композиция, содержащая желатиновый или коллагеновый порошок, имеющий средний размер частиц, по меньшей мере, 10 мкм, где указанная камера имеет, по меньшей мере, одно выпускное отверстие, имеющее такой размер, чтобы обеспечить высвобождение указанной композиции.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к системе доставки порошка, включающей камеру, в которой содержится композиция, состоящая из желатинового или коллагенового порошка, имеющего средний размер частиц, по меньшей мере, 10 мкм, где указанная камера имеет, по меньшей мере, одно выпускное отверстие, имеющее такой размер, чтобы обеспечить высвобождение композиции.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, определенной в настоящем описании, а также к применению композиции, определенной в настоящем описании, в качестве лекарственного средства. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения композиция находится в форме геля.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу осуществления гемостаза у пациента, нуждающегося в его осуществлении, где указанный способ включает нанесение композиции, определенной в настоящем описании, распылением на, по меньшей мере, часть области, где имеет место кровотечение.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению желатинового или коллагенового порошка, имеющего средний размер частиц, по меньшей мере, 10 мкм, для производства композиции, определенной в настоящем описании, для осуществления гемостаза, где указанную композицию наносят распылением на, по меньшей мере, часть области, где имеет место кровотечение.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим желатиновый или коллагеновый порошок, получаемый или полученный посредством способа по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к системе доставки порошка, включающей камеру, в которой содержится порошковая композиция, где указанная камера содержит, по меньшей мере, одно выпускное отверстие, имеющее такой размер, чтобы обеспечить высвобождение указанной композиции, и защитную конструкцию, расположенную в области выпускного отверстия.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение касается "готового к использованию" гемостатического спрея, который может использоваться экстренно, а также с профилактической целью. Одно из преимуществ использования гемостатического спрея, по сравнению с более традиционно используемыми губками, заключается в том, что гемостатический агент (в данном случае желатин или коллаген) может быть нанесен тонким слоем на относительно большую область, и в том, что он может быть нанесен на области тела, которые являются труднодоступными при применении традиционных губок.

Несмотря на существование гемостатических аэрозольных спреев на основе окисленной целлюлозы, имеется потребность в гемостатических аэрозольных спреях, которые содержат материал, подходящий для осуществления гемостаза и, в то же самое время, более биологически совместимый, чем окисленная целлюлоза. Автором настоящего изобретения создан гемостатический спрей на основе микронизированных и/или мелкораспыленных частиц желатина или коллагена. Очевидно, что желатин и коллаген напоминают компоненты кожи в гораздо большей степени, чем окисленная целлюлоза. Следовательно, гемостатический аэрозольный спрей, раскрытый в настоящем описании, считается более безопасным и может давать меньше побочных эффектов, таких как воспаление, вызванное реакцией иммунной системы, чем это будут делать гемостатические аэрозольные спреи на основе окисленной целлюлозы.

Кроме того, микронизированные и/или мелкораспыленные частицы, раскрытые в настоящем описании, имеют значительно более высокую смачиваемость, по сравнению с традиционно используемыми частицами. Поскольку смачиваемость тесно связана со способностью адсорбировать жидкости, такие как кровь, порошок обеспечивает улучшенный гемостатический эффект, по сравнению с традиционно используемым порошком, таким как желатиновый порошок.

В данном контексте под терминами «микронизированный и/или мелкораспыленный» имеется в виду, что частицы уменьшены в размере до среднего размера частиц, составляющего менее приблизительно 250 мкм.

Поскольку цена желатина составляет приблизительно одну треть цены коллагена, желатин предпочтителен, по сравнению с коллагеном, по экономическим причинам.

Желатиновый или коллагеновый порошок

Автор настоящего изобретения обнаружил, что микронизированные и/или мелкораспыленные частицы желатинового или коллагенового порошка, изготовленного посредством способа, раскрытого в настоящем описании, имеют малый средний размер частиц. Таким образом, по сравнению с традиционными губками или порошками, для достижения гемостаза при применении в форме спрея может быть необходимо меньшее количество желатина или коллагена, вследствие более быстрого и более эффективного гемостаза. Как ни удивительно, существенное улучшение смачиваемости порошка было обнаружено при тестировании порошка методом смачивания in vitro, описанным в экспериментальной части, а именно, было обнаружено, что порошок, раскрытый в настоящем описании, адсорбирует нанесенную жидкость немедленно. Улучшение смачиваемости, вероятно, будет оказывать подобное влияние на адсорбционную способность порошка и, следовательно, на гемостатическое действие. Механизм усовершенствованного действия полностью не выяснен, хотя эффект может являться следствием малого размера частиц, который облегчает доступ крови к частицам. Кроме того, усовершенствованное действие может быть вызвано посредством большой площадь поверхности.

Из результатов, полученных посредством тестирования на смачиваемость, как показано на фиг.9 и 10, очевидно, что смачиваемость существенно улучшена в порошке в соответствии с изобретением. Специалисту в данной области будет ясно, что смачиваемость порошка относится к адсорбции жидкости, такой как кровь. Кроме того, будет понятно, что порошок с усовершенствованной смачиваемостью обеспечивает более эффективное гемостатическое действие. Поскольку усовершенствованный порошок имеет более высокую смачиваемость, количество адсорбируемой жидкости, такой как кровь, будет большим, обуславливая эффективное гемостатическое действие. Специалисту в данной области будет ясно, что имеется корреляция между способностью порошка адсорбировать относительно большие количества жидкостей и высокой смачиваемостью.

Фиг.9 иллюстрирует обычный желатиновый порошок в соответствии с настоящим изобретением в моменты времени от 0 до 82 секунд после нанесения капли солевого раствора на поверхность. Иллюстрации зафиксированы в соответствии с параметрами, описанными в примере 6.

На фиг.10 показан обычный желатиновый порошок (Порошок Surgifoam®) в моменты времени от 0 до 144 секунд после нанесения капли солевого раствора на поверхность. Иллюстрации зафиксированы в соответствии с параметрами, описанными в примере 6.

Несмотря на то, что желатин или коллаген является в настоящее время предпочтительным материалом, специалисту в данной области будет ясно, что в принципе любой биологически абсорбируемый материал может быть использован в целях, описанных в настоящем описании. Таким образом, материалы, отличные от желатина или коллагена, могут быть любым материалом, который известен тем, что он является пригодным для изготовления губок и порошка и, в то же самое время, является биологически абсорбируемым. Примеры пригодных биологически абсорбируемых материалов включают (в дополнение к желатину и коллагену) хитин, хитозан, альгинат, целлюлозу, полигликолевую кислоту, полиуксусную кислоту и их смеси. Следует понимать, что различные их формы, а именно линейные или сшитые формы, соли, сложные эфиры и т.п., могут также использоваться в качестве биологически абсорбируемого материала, который будет включен в гемостатический порошок по настоящему изобретению.

«Биологически абсорбируемый» является термином, который в данном контексте используется, чтобы описать, что материалы, из которых указанные порошки изготовлены, могут быть деградированы в теле до меньших молекул, имеющих размер, позволяющий им транспортироваться в кровоток. Посредством указанной деградации и абсорбции указанный порошковый материал будет постепенно удаляться из участка нанесения. Например, денатурированный желатин может быть деградирован протеолитическими тканевыми ферментами до абсорбируемых молекул меньшего размера, в результате чего денатурированный желатиновый порошок при нанесении на ткани обычно абсорбируется в течение приблизительно 3-6 недель, а при нанесении на кровоточащие поверхности и слизистые оболочки - обычно в пределах 3-5 дней.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения биологически абсорбируемым материалом является желатин. Желатин предпочтителен, так как желатин является в высокой степени биологически абсорбируемым. Кроме того, желатин имеет превосходную биологическую совместимость, означающую, что он является нетоксичным для живых существ (млекопитающих), таких как человека, при/в случае попадании(я) в кровоток или при длительном контакте с тканями человека.

Желатин обычно получают из свиней, но может быть получен от других источников животного происхождения, а именно из крупного рогатого скота или рыб. Желатин может также быть получен искусственным путем, то есть получен рекомбинантным способом.

Коллаген обычно получают из крупного рогатого скота, но может быть получен от других источников животного происхождения. Коллаген может также быть получен искусственным путем, то есть получен рекомбинантным способом.

Как упоминалось выше, площадь поверхности является важным параметром желатинового или коллагенового порошка/частицы и, в общем случае, удельная площадь поверхности составляет предпочтительно, по меньшей мере, 0,25 м²/г (например, 0,25-3,00 м²/г или 0,25-2,00 м²/г), например, по меньшей мере, 0,50 м²/г (например, 0,50-3,00 м²/г или 0,50-2,00 м²/г), более предпочтительно, по меньшей мере, 0,75 м²/г (например, 0,75-3,00 м²/г или 0,75-2,00 м²/г), например, по меньшей мере, 0,80 м²/г (например, 0,80-3,00 м²/г или 0,80-2,00 м²/г). В некоторых конкретных вызывающих интерес вариантах осуществления удельная площадь поверхности составляет, по меньшей мере, 0,90 м²/г (например, 0,90-3,00 м²/г или 0,90-2,00 м²/г), например, по меньшей мере, 1,00 м²/г (например, 1,00-3,00 м²/г или 1,00-2,00 м²/г). В дополнительных вариантах осуществления изобретения удельная площадь поверхности может быть, по меньшей мере, 1,25 м²/г (например, 1,25-3,00 м²/г или 1,25-2,00 м²/г), например, по меньшей мере, 1,50 м²/г (например, 1,50-3 м²/г или 1,50-2,00 м²/г). Удельную поверхность обычно определяют посредством адсорбции газа (BET) (метод Брункера, Эммета Теллера).

Как будет ясно специалисту в данной области, порошок с очень малым размером частиц, например, средний размер частиц, составляющий менее приблизительно 10 мкм, явится причиной технических проблем вследствие недостаточной сыпучести. Кроме того, очень малый размер частиц будет вызывать проблемы, связанные с пылью, при применении порошка. Следовательно, средний размер частиц порошка должен быть компромиссом между частицами со средним размером частиц, составляющим, по меньшей мере, 10 мкм. С другой стороны, частицы не должны быть слишком большими, то есть частицы должны иметь средний размер частиц, составляющий менее 250 мкм. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретения средний размер частиц порошка составляет, по меньшей мере, 20 мкм, например, по меньшей мере, 30 мкм, например, по меньшей мере, 40 мкм, более предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкм, например, по меньшей мере, 60 мкм, например, по меньшей мере, 70 мкм. Аналогично, средний размер частиц порошка составляет предпочтительно менее 200 мкм, например, меньше 175 мкм, например, меньше 150 мкм, более предпочтительно, меньше 125 мкм, например, меньше 100 мкм, например, меньше 90 мкм.

Иными словами, средний размер частиц находится в диапазоне 10-250 мкм, например, в диапазоне 20-250 мкм, например, в диапазоне 30-250 мкм. В предпочтительном варианте осуществления изобретения средний размер частиц находится в диапазоне 20-200 мкм, например, в диапазоне 30-175 мкм, например, в диапазоне 40-175 мкм, более предпочтительно, в диапазоне 50-150 мкм, например, диапазоне 55-125 мкм, например, в диапазоне 60-100 мкм. Наиболее предпочтительно, средний размер частиц находится в диапазоне 70-90 мкм.

При использовании в настоящем описании, термин "средний размер частиц" определен в отношении примеров, представленных в нем, то есть средний размер частиц основан на измерении лазерной дифракции.

Обычно используемый желатиновый порошок, такой как Порошок Surgifoam®, имеет распределение частиц по размерам, где:

10% по объему составляет размер меньший, чем приблизительно 90 мкм,

50% по объему составляет размер меньший, чем приблизительно 350 мкм, и

90% по объему составляет размер меньший, чем приблизительно 700 мкм.

Частицы, описанные в настоящем документе, предпочтительно имеют распределение частиц по размерам таким образом, что, по меньшей мере, 90% по объему частиц имеют размер частиц менее 250 мкм, например, размер менее 200 мкм, например, менее 190 мкм, более предпочтительно, менее 180 мкм, например, размер менее 170 мкм. Кроме того, распределение частиц по размерам, предпочтительно, является таким, что, по меньшей мере, 90% по объему частиц имеют размер частиц более 5 мкм, например, размер более 10 мкм, например, более 12 мкм, в частности, более 15 мкм. Другими словами, распределение частиц по размерам, предпочтительно, является таким, что, по меньшей мере, 80% по объему частиц имеют размер частиц, составляющий 5-250 мкм, предпочтительно, 5-200 мкм, например, размер 10-190 мкм, например, 12-180 мкм, в частности, 15-170 мкм.

Отдельные желатиновые или коллагеновые частицы могут иметь такую сферическую или несферическую форму, как «стержневидная» или «хлопьевидная», и они могут быть «изогнутыми», как можно видеть на фиг.1A и 1B. Однако, независимо от действительной физической формы частиц, требование, предъявляемое к частицам, состоит в том, что они должны проявлять превосходные реологические свойства или, выражаясь по-другому, частицы не должны быть слишком когезионными. Например, текучесть может быть выражена в терминах скорости потока (г/с) и может быть измерена в стандартной воронке, как описано в Европейской фармакопее, с использованием отверстия регламентированного диаметра. Альтернативно, когезия может быть измерена в анализаторе потока для порошков, как описано в Pharmaceutical Technology Europe, January 2004, p. 41-43. Предпочтительно, индекс когезии при измерении вышеприведенным способом с применением анализатора потока для порошков составляет, по большей мере, 150, например, по большей мере, 140, например, по большей мере, 130, более предпочтительно, по большей мере, 120, например, по большей мере, 110, в частности, по большей мере, 100, например, по большей мере 90, например, по большей мере, 80, по большей мере, 70, по большей мере, 60 или, по большей мере, 50.

Кроме того, частицы желатина или коллагена, описанные в настоящем описании, должны иметь определенную плотность. При использовании в настоящем описании, термин «плотность» относится либо к «насыпной плотности», «кажущейся плотности» или «плотности частиц», как определено в Европейской фармакопее. С одной стороны, плотность частиц не должна быть слишком низкой, поскольку частицы тогда будут иметь тенденцию распыляться посторонним образом при нанесении на раневую поверхность. С другой стороны, плотность не должна быть слишком высокой, поскольку реологические свойства тогда не будут удовлетворительными. Следовательно, желатиновый или коллагеновый порошок, предпочтительно, имеет насыпную плотность в диапазоне 0,05-0,3 г/мл, например, в диапазоне 0,06-0,25 г/мл, например, в диапазоне 0,07-0,20 г/мл, более предпочтительно, в диапазоне 0,075-0,15 г/мл. Подобным образом, желатиновый или коллагеновый порошок, предпочтительно, имеет кажущуюся плотность в диапазоне 0,075-0,4 г/мл, например, в диапазоне 0,1-0,3 г/мл, например, в диапазоне 0,125-0,25 г/мл, более предпочтительно, в диапазоне 0,15-0,25 г/мл.

Желатиновый или коллагеновый порошок в сухой форме

Композиция, описанная в настоящем документе, обычно будет находиться в сухой форме. Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления изобретения система доставки содержит композицию, содержащую сухой желатиновый или коллагеновый порошок.

В данном контексте термин «сухой» при использовании в связи с терминами «порошок» или «частица», подразумевает, что никакие жидкие субстанции, такие как жидкая вода, органические растворители и т.д., не присутствуют в составе желатинового или коллагенового порошка. Следовательно, композиции, которые находятся в форме растворов, дисперсий, суспензий, гелей, паст и т.п., не охватываются термином «сухой порошок» или «сухая частица». Порошковый состав может, однако, иметь некоторое содержание влаги при условии, что это не отразится неблагоприятно на реологических свойствах порошка. Как правило, содержание влаги в порошке составляет, по большей мере, 20% (масс./масс.), например, по большей мере, 18% (масс./масс.), предпочтительно, по большей мере, 16% (масс./масс.), например, по большей мере, 15% (масс./масс.), более предпочтительно, по большей мере, 14% (масс./масс.), например, по большей мере, 13% (масс./масс.), в частности, по большей мере, 12% (масс./масс.), например, по большей мере, 11% (масс./масс.).

Как станет понятно, с момента аэрозольного нанесения композиции на раневую поверхность является критичным, чтобы порошок прилипал к участку нанесения, то есть состав должен быть достаточно липким, чтобы прилипать к раневой поверхности. Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция дополнительно содержит средство, которое улучшает адгезионные свойства композиции. Поскольку композиция обычно наносится на раневую поверхность и, следовательно, может поступить в кровоток пациента, решающее значение имеет биологическая совместимость вышеприведенного средства, то есть его нетоксичность по отношению к животным, таким как человек, при поступлении/в случае поступления в кровоток или при нахождении в длительном контакте с тканью человека. Другими словами, термин «биологически совместимый» означает, что рассматриваемый агент имеет способность сосуществовать с живыми тканями или органами, не вызывая вреда, то есть не являться причиной неблагоприятных побочных эффектов.

Подходящие средства, которые могут улучшить адгезионные свойства (или липкость) композиции, хорошо известны специалисту в данной области техники. Один из классов подходящих средств включает сахариды, такие как моносахариды, дисахариды, олигосахариды, полисахариды и их комбинации.

При использовании в настоящем описании, термины «сахарид», а также термины «моносахарид», «дисахарид», «олигосахарид» и «полисахарид», охватывают их производные, такие как сахариды, включающие одну или более аминосахарных структурных единиц. В данном контексте аминосахарной структурной единицей является сахарная структурная единица, в которой, по меньшей мере, одна из гидроксильных групп, имеющихся в структурной единице сахара, замещена аминогруппой или алканоилированной аминогруппой, такой как ацетилированная аминогруппа. Следовательно, будет понятно, что сахариды, содержащие один или более глюкозаминов и/или структурную(ые) единицу(ы) N-ацетилглюкозамина, также охватываются вышеприведенным термином. Помимо аминосахарных структурных единиц, сахарид может содержать незамещенные структурные единицы сахара или структурные единицы сахара, замещенные, например, алкокси- (такой как 2,3-диметилглюкоза) или ацилоксигруппой.

Конкретные примеры моносахаридов включают глюкозу, маннозу, фруктозу, треозу, гулозу, арабинозу, рибозу, эритрозу, ликсозу, галактозу, сорбозу, альтрозу, таллозу, идозу, рамнозу, аллозу и их производные, например, пентозамины, гексозамины, такие как глюкозамин или N-ацетилглюкозамин, и глюкуроновая кислота. В частности, глюкоза является предпочтительной.

Конкретные примеры дисахаридов включают сахарозу, мальтозу, лактозу, целлобиозу, а также их производные. В частности, сахароза является предпочтительной.

Конкретные примеры полисахаридов включают гликоген, хитин, хитозан, крахмал, такой как картофельный крахмал, а также их комбинации. Конкретные примеры полисахаридных производных соединений полисахарида включают гликозаминогликаны, такие как хондроитин, хондроитинсульфат, гиалуроновая кислота, дерматансульфат и кератансульфат; аминированные декстраны, включающие диаминоэтиламиноэтилцеллюлоза-декстран; аминированный крахмал, аминированный гликоген, аминированную целлюлозу, аминированный пектин и их соли, комплексные соединения, производные соединения и смеси.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция дополнительно содержит средство, которое улучшает адгезионные свойства указанной композиции, где указанное средство выбрано из группы, состоящей из глюкозы, сахарозы и их смеси.

Другие примеры средств, которые улучшают адгезионные свойства композиции, включают углеводородные смолы, смолы на канифольной основе и терпеновые смолы. Углеводородные полимеры коммерчески доступны под торговыми наименованиями Escorez® от ExxonMobil; Regalite®, Piccotac® и Picco® от Eastman; Indopol® от BP или Arkon®. Примеры сложных эфиров канифоли включают сложные эфиры гидрогенизированной экстракционной канифоли, например, пентаэритритовый сложный эфир гидрогенизированной экстракционной канифоли, сложные эфиры частично гидрогенизированной экстракционной канифоли, например, пентаэритритовые сложные эфиры частично гидрогенизированной экстракционной канифоли, сложные эфиры экстракционной канифоли, сложные эфиры модифицированной экстракционной канифоли, сложные эфиры частично димеризованной канифоли, сложные эфиры канифоли таллового масла, сложные эфиры димеризованной канифоли, и подобных канифолей, их комбинации и смеси. Такие сложные эфиры канифоли коммерчески доступны под торговыми наименованиями Foral®, Foralyn®, Pentalyn®, Permalyn® и Staybelite®.

Дополнительные примеры средств, которые улучшают адгезионные свойства композиции, включают камедь карайи, иногда известный как камедь стеркулии, аравийскую камедь, каррагинановую камедь, эфиры целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, манубский мед (Manuba Honey), казеин, альгинаты или сложные эфиры жирных кислот, такие как сложные эфиры жирной кислоты, раскрытые в WO 95/26715.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, одно средство, которое улучшает адгезионные свойства композиции. Очевидно, что точное количество средства может изменяться в зависимости от того, какое конкретное средство используется, однако композиция обычно включает 0,1-50% (масс./масс.) средства исходя из общего веса (массы) композиции. Предпочтительно, и в особенности, когда средство, которое улучшает адгезионные свойства композиции, является сахаридом, композиция содержит 1-25% (масс./масс.), такие как 5-20% (масс./масс.), например, 5-15% (масс./масс.), 5-10% (масс./масс.) или 10-15% (масс./масс.) (указанного средства исходя из общего веса (массы) композиции.

Средство может быть включено в состав способом, хорошо известным специалисту в данной области техники. Например, агент может находиться в смеси с желатиновым или коллагеновым порошком, и/или средство может быть нанесено на поверхность желатинового или коллагенового порошка.

Композиция может содержать дополнительные вещества, такие как факторы свертывания, антифибринолитические агенты, поверхностно-активные вещества, факторы роста, чтобы способствовать заживлению, антимикробные агенты, ионы кальция, чтобы способствовать коагуляции, адреналин или другие вещества, способные сужению кровеносных сосудов.

Конкретные примеры факторов свертывания включают факторы свертывания, выбранные из группы, состоящей из тромбина, фибриногена, апротинина, фибронектина, фактора XIII, фактора VII, фактора VIII и их комбинаций. Такие соединения могут быть выделены из любого млекопитающего, такого как свинья или человек, или могут быть получены рекомбинантным способом, хорошо известным специалисту в данной области. Следует понимать, что желатин и коллаген не считаются факторами свертывания.

Антифибринолитические средства могут быть выбраны из группы, состоящей из транексамовой кислоты, ε-аминокапроновой кислоты, апротинина, пепстатина, леупептина, антипаина, химостатина, габексата и их смесей. При наличии, антифибринолитическое средство, предпочтительно, является транексамовой кислотой.

Антимикробные средства могут быть выбраны из бактерицидных или бактериостатических средств, таких как антибиотики и сульфонамиды, антивирусных соединений, антигрибковых средств и антибактериальных средств. Антибиотики могут быть выбраны из, например, β-лактамов, пенициллинов, цефалоспоринов, монобактамов, макролидов, полимиксинов, тетрациклинов, хлорамфеникола, триметоприма, аминогликозидов, клиндамицина и метронидазола; сульфонамиды могут, в качестве примера, быть выбраны из сульфадимидина или сульфадиметоксина; антигрибковые агенты могут быть выбраны из амфотерицина B, кетоконазола и миконазола; и противовирусные средства - из идоксуридина и азидотимидина. Подходящие антибактериальные средствами могут, в качестве примера, быть выбраны из галогенов, хлоргексидина и четвертичных аммониевых соединений. Другие примеры бактерицидных или бактериостатических соединений включают ионы серебра, в частности, в форме комплексных соединений с ионами серебра.

Поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, неионогенных поверхностно-активных веществ и поверхностно-активных биологических модификаторов.

Примеры анионных поверхностно-активных веществ включают поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из лаурата калия, стеарата триэтаноламина, лаурилсульфата натрия, додецилсульфата натрия, алкил полиоксиэтилен сульфатов, альгината натрия, натрия диоктил сульфосукцината, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, фосфатидной кислоты и их солей, сложных эфиров глицерила, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, желчных кислот и их солей, холевой кислоты, дезоксихолевой кислоты, гликохолевой кислоты, таурохолевой кислоты, гликодезоксихолевой кислоты и карбоксиметилцеллюлоза кальция, в частности, лаурилсульфат натрия является предпочтительным.

Примеры катионных поверхностно-активных веществ включают поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из четвертичных аммониевых соединений, бензалкония хлорида, цетилтриметиламмония бромида, хитозанов и лаурилдиметилбензиламмония хлорида.

Примеры неионогенных поверхностно-активных веществ включают поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых эфиров жирных спиртов, полиоксиэтиленовых сложных эфиров сорбита и жирной кислоты, полиоксиэтиленовых сложных эфиров жирной кислоты, сложные эфиры сорбита, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита (такие как Tween 80), глицеринмоностеарат, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, цетилового спирта, цетостеарилового спирта, стеарилового спирта, арилалкил полиэфироспирта, сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилена, полаксаминов, метилцеллюлозы, гидроксицеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллической целлюлозы, полисахаридов, крахмала, производных крахмала, гидроксиэтилированного крахмала, поливинилового спирта и поливинилпирролидона.

Примеры поверхностно-активных биологических модификаторов включают, например, альбумин и казеин.

Однако, в предпочтительном варианте осуществления изобретения, композиция не содержит такие дополнительные вещества, то есть указанная композиция не содержит факторов свертывания, антифибринолитических агентов, поверхностно-активных веществ и/или антимикробных средств.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает средство, которое является несовместимым с влагой и/или водой. Вариант осуществления может содержать как сухой порошок, так и жидкость, которая будет соединена с порошком, для формирования пасты непосредственно перед применением. В таком варианте осуществления сухой порошок и жидкость содержатся отдельно при хранении. Сухой компонент и жидкий компонент могут содержаться в одной и той же упаковке, однако все же не должны контактировать при хранении. Средства, несовместимые с влагой и/или водой, могут быть антимикробными средствами, полисахаридом или белком. Композиция находится в сухой форме при хранении, чтобы улучшить стабильность. Композиция может приводиться в контакт с водой непосредственно перед применением.

Губки из желатина или коллагена, в частности упрочненные губки из желатина (такие как коммерчески доступные губки Spongostan® и губки Surgifoam®) или коллагена, могут быть тонко измельчены (микронизированы) способом, хорошо известным в данной области техники. Таким образом, композиции, описанные в настоящем описании, могут, например, быть изготовлены посредством любой подходящей техники тонкого измельчения, известной специалисту в данной области, такой как вращающийся слой, экструзия, гранулирование и обработка в высокопроизводительной мешалке, размалывание (например, путем использования молотковой мельницы или центробежной мельницы) или распылительная сушка.

Желатиновую или коллагеновую порошковую композицию предпочтительно подвергают стерилизационной обработке посредством применения радиации, такой как β-излучение. Доза излучения обычно находится в диапазоне 20-60 кГр, например, 25 кГр.

Как указывалось выше, желатиновые и/или коллагеновые порошковые композиции, описанные в настоящем описании, могут использоваться как лекарственное средство. Следовательно, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу осуществления гемостаза у пациента, нуждающегося в его осуществлении, при этом указанный способ