Модуляция воспалительных и метастатических процессов

Модуляция воспалительных и метастатических процессов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение предлагает способы применения соединений для модуляции воспалительных ответов и процессов, связанных с опухолевым метастазом. Изобретение далее предлагает способы мониторинга эффективности соединений согласно изобретению путем измерения уровней молекул ICAM, VCAM или E-селектина у субъекта, обработанного соединениями.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединения аминохинолинбензимидазолила, такие как 4-амино-5-фторо-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-он, и их таутомеры и соли являются потенциальными ингибиторами различных классов киназ, таких как VEGFR2 (KDR, Flk-1), FGFR1 и PDGFRβ с IC₅₀ в пределах 10-27 нМ. Различные тирозиновые и серин-треониновые киназы, в отношение которых 4-амино-5-фторо-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-он имеет показанную активность, и аналитические методики перечислены в патенте США № 6605617, заявке на патент США № 10/644055 и заявке на патент США № 10/706328, каждая из которых в полном объеме включена в качестве ссылки в данное описание. Такие киназы являются важными для инициации и поддержания роста новых кровеносных сосудов, а также опухолевой пролиферации. Следовательно, эти ингибиторы имеют прямое применение для лечения различных нарушений, таких как солидные и гематологические раки. Идентификация плазматических биомаркеров у субъектов, обработанных этими киназными ингибиторами, будет поэтому обеспечиваться соответствующим способом мониторинга физиологического ответа субъекта на обработку.

Молекулы клеточной адгезии играют важные роли в инвазии опухолевых клеток, метастазе и взаимодействии с иммунными клетками. VCAM (молекула адгезии сосудистых клеток) является трансмембранным гликопротеином и экспрессируется в эндотелиальных клетках и различных типах раков, таких как рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак желудочно-кишечного тракта, рак яичника, рак почки и ходжкинская и неходжкинская лимфома. VCAM индуцируется с помощью VEGF и преимущественно экспрессируется в активированных эндотелиальных клетках. ICAM (индуцибельная молекула клеточной адгезии) также экспрессируется в эндотелиальных клетках и различных клетках, включая фибробласты, гемопоэтические клетки и опухолевые клетки. Растворимая форма ICAM, присутствующая в плазме, генерируется путем протеолитического расщепления ассоциированных с мембраной молекул. E-селектин (молекула адгезии эндотелиальных лейкоцитов) является трансмембранным гликопротеином, экспрессирующимся в эндотелиальных клетках, и опосредует адгезию нейтрофилов, моноцитов и трет-клеток в эндотелиальных клетках. E-селектин также опосредует опухолевую прогрессию и метастаз.

Высокая концентрация растворимого ICAM, VCAM или E-селектина является значимым маркером активации эндотелиальных клеток в процессе опухолевого развития, метастаза и воспалительных ответов. Эти молекулы клеточной адгезии, локализованные на эндотелиальных клетках, могут опосредовать адгезию метастазирующих опухолевых клеток и транссудацию в сосуды. Интересно, что эти молекулы являются индуцибельными, вследствие слабой экспрессии на нормальных эндотелиальных клетках, но способны экспрессироваться на высоком уровне после обработки цитокинами, такими как IL-1 или TNF-α. Кроме того, некоторые из этих молекул преимущественно экспрессируются в различных сосудистых слоях с избытком VCAM в легких и E-селектина в печени.

Матриксные металлопротеазы (MMP) являются классом протеаз, который расщепляет многие компоненты внеклеточного матрикса (ECM). В нормальных физиологических условиях они играют важную роль в развитии, перестройке ткани и морфогенезе. Однако повышенные уровни некоторых металлопротеаз могут участвовать в патологических заболеваниях, таких как рак и воспаление. Деградация внеклеточного матрикса в базальной мембране важна для тканевой инвазии опухолевыми клетками и метастаза в различные участки, и эта деградация зависит от активности MMP. Семейство MMP включает более 20 членов. Две из этих протеаз представляют собой MMP-2 (желатиназа A, 72 кД) и MMP-9 (желатиназа B, 92 кД). MMP-2 и MMP-9 являются важными регуляторами раковой прогрессии и метастаза и их уровни часто повышены у разных раковых больных.

Сообщение Bergers с сотр. (Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis; Berger, G. et al., Nature Cell Biology, 2:737-744; 2000) раскрывает, что MMP-9/желатиназа B является функциональным компонентом ангиогенного переключения в процессе многостадийного канцерогенеза поджелудочной железы посредством увеличения освобождения VEGF.

Различные соединения хинолинон бензимидазола, полезные для ингибирования ангиогенеза и рецепторных тирозинкиназ фактора роста сосудистого эндотелия и ингибирования других тирозиновых и серин-треониновых киназ, включая 4-амино-5-фторо-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-он или его таутомер, и синтез этих соединений предлагается в следующих документах, каждый из которых в полном объеме включен в качестве ссылки в настоящее описание: патент США № 6605617; патент США № 6756383; заявка на патент США № 10/116117, внесенная в реестр (опубликована 6 февраля 2003 как США 2003/0028018 A1); заявка на патент США № 10/644055 (опубликована 13 мая 2004, заявка на патент США № 2004/0092535); заявка на патент США № 10/983174; заявка на патент США № 10/706328 (опубликована 4 ноября 2004 как 2004/0220196); заявка на патент США № 10/982757 и заявка на патент США № 10/982543.

Существенная потребность имеется в способах модуляции уровней молекул клеточной адгезии и матриксных металлопротеаз. Такие способы будут поэтому составлять важные и необходимые способы лечения при обработке воспалительных и метастатических заболеваний, опосредованных молекулами клеточной адгезии и матриксными металлопротеазами.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам лечения субъекта человека или животного и к использованию для субъекта человека или животного соединения Cтруктуры I, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения, фармацевтически приемлемой соли таутомера или их смеси. Изобретение также относится к применению соединения, таутомера, соли соединения, соли таутомера или их смеси для получения лекарственного средства для применения в способах, описанных в данном описании.

В одном аспекте изобретения предлагается способ модуляции воспалительного ответа или снижения клеточной адгезии у субъекта. Такие способы включают введение субъекту соединения Структуры I, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения, фармацевтически приемлемой соли таутомера или их смеси. Воспалительный ответ модулируется у субъекта и/или клеточная адгезия снижается у субъекта после введения соединения, таутомера, фармацевтически приемлемой соли соединения, фармацевтически приемлемой соли таутомера или их смеси.

В одном аспекте соединение, таутомер, соль соединения, соль таутомера или их смесь применяют для модуляции иммунного ответа.

В другом аспекте соединение, таутомер, соль соединения, соль таутомера или их смесь применяют для снижения клеточной адгезии.

В другом аспекте соединение, таутомер, соль соединения, соль таутомера или их смесь применяют для снижения уровней ICAM, VCAM или E-селектина.

В другом аспекте соединение, таутомер, соль соединения, соль таутомера или их смесь применяют для снижения уровней циркулирующих молекул клеточной адгезии.

В другом аспекте соединение, таутомер, соль соединения, соль таутомера или их смесь применяют для снижения уровней циркулирующих ICAM, VCAM или E-селектина.

В другом аспекте изобретения предлагается способ мониторинга прогрессирования заболевания или лечения субъекта человека или животного. Способ включает измерение содержания по меньшей мере одной молекулы клеточной адгезии у субъекта после введения соединения Структуры I, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения, фармацевтически приемлемой соли таутомера или их смеси субъекту. В некоторых вариантах осуществления молекула клеточной адгезии выбрана из индуцибельной молекулы клеточной адгезии (ICAM), молекулы клеточной адгезии сосудистых клеток (VCAM) или молекулы адгезии эндотелиальных лейкоцитов (E-Селектин). Некоторые из этих способов далее включают забор образца крови у субъекта и затем измерение содержания по меньшей мере одной молекулы клеточной адгезии в по меньшей мере части образца. Другие варианты осуществления включают введение соединения, таутомера, фармацевтически приемлемой соли соединения, фармацевтически приемлемой соли таутомера или их смеси субъекту.

В другом аспекте изобретения предлагается способ идентификации субъекта, нуждающегося в соединении Структуры I, таутомере соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения, фармацевтически приемлемой соли таутомера или их смеси. Способ включает измерение содержания по меньшей мере одной молекулы клеточной адгезии у субъекта до, во время или после введения соединения Структуры I, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения, фармацевтически приемлемой соли таутомера или их смеси субъекту. В некоторых вариантах осуществления молекула клеточной адгезии выбрана из индуцибельной молекулы клеточной адгезии, молекулы адгезии сосудистых клеток или молекулы адгезии эндотелиальных лейкоцитов. В некоторых вариантах осуществления способ далее включает введение соединения Структуры I, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения, фармацевтически приемлемой соли таутомера или их смеси субъекту после измерения количества молекулы клеточной адгезии у субъекта.

Структура I имеет следующую формулу:

где

R¹, R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, содержащей группы H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO₂, -OH, -OR¹⁵, группы -NR¹⁶R¹⁷, замещенные и незамещенные амидинильные группы, замещенные и незамещенные гуанидинильные группы, замещенные и незамещенные первичные, вторичные и третичные алкильные группы, замещенные и незамещенные арильные группы, замещенные и незамещенные алкенильные группы, замещенные и незамещенные алкинильные группы, замещенные и незамещенные гетероциклильные группы, замещенные и незамещенные аминоалкильные группы, замещенные и незамещенные алкиламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные диалкиламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные ариламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные диариламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные (алкил)(арил)аминоалкильные группы, замещенные и незамещенные гетероциклилалкильные группы и группы -C(=O)R¹⁸;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, содержащей группы H, Cl, Br, F, I, -NO₂, -OH, группы -OR¹⁹, группы -NR²⁰R²¹, -SH, группы -SR²², группы -S(=O)R²³, группы -S(=O)₂R²⁴, -CN, замещенные и незамещенные амидинильные группы, замещенные и незамещенные гуанидинильные группы, замещенные и незамещенные первичные, вторичные и третичные алкильные группы, замещенные и незамещенные арильные группы, замещенные и незамещенные алкенильные группы, замещенные и незамещенные алкинильные группы, замещенные и незамещенные гетероциклильные группы, замещенные и незамещенные алкиламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные диалкиламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные ариламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные диариламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные (алкил)(арил)аминоалкильные группы, замещенные и незамещенные гетероциклилалкильные группы, группы -C(=O)R²⁵, замещенные и незамещенные аминоалкильные группы, замещенные и незамещенные гетероциклиламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные гидроксиалкильные группы, замещенные и незамещенные алкоксиалкильные группы, замещенные и незамещенные арилоксиалкильные группы и замещенные и незамещенные гетероциклилоксиалкильные группы;

R¹² выбран из группы, содержащей H, замещенные и незамещенные алкильные группы, замещенные и незамещенные арильные группы и замещенные и незамещенные гетероциклильные группы;

R¹³ выбран из группы, содержащей H, замещенные и незамещенные алкильные группы, замещенные и незамещенные арильные группы, замещенные и незамещенные гетероциклильные группы, -OH, алкокси группы, арилокси группы, -NH₂, замещенные и незамещенные гетероциклилалкильные группы, замещенные и незамещенные аминоалкильные группы, замещенные и незамещенные алкиламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные диалкиламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные ариламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные диариламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные (алкил)(арил)аминоалкильные группы, замещенные и незамещенные алкиламино группы, замещенные и незамещенные ариламино группы, замещенные и незамещенные диалкиламино группы, замещенные и незамещенные диариламино группы, замещенные и незамещенные (алкил)(арил)амино группы, -C(=O)H, -C(=O)-алкильные группы, -C(=O)-арильные группы, -C(=O)O-алкильные группы, -C(=O)-арильные группы, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(алкил) группы, -C(=O)NH(арил) группы, -C(=O)N(алкил)₂ группы, -C(=O)N(арил)₂ группы, -C(=O)N(алкил)(арил) группы, -C(=O)-гетероциклильные группы, -C(=O)O-гетероциклильные группы, -C(=O)NH(гетероциклил) группы, -C(=O)-N(гетероциклил)₂ группы, -C(=O)-N(алкил)(гетероциклил) группы, -C(=O)-N(арил)(гетероциклил) группы, замещенные и незамещенные гетероциклиламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные гидроксиалкильные группы, замещенные и незамещенные алкоксиалкильные группы, замещенные и незамещенные арилоксиалкильные группы и замещенные и незамещенные гетероциклилоксиалкильные группы;

R¹⁵ и R¹⁹ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, содержащей замещенные и незамещенные алкильные группы, замещенные и незамещенные арильные группы, замещенные и незамещенные гетероциклильные группы, замещенные и незамещенные гетероциклилалкильные группы, -C(=O)H, -C(=O)-алкильные группы, -C(=O)-арильные группы, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(алкил) группы, -C(=O)NH(арил) группы, -C(=O)N(алкил)₂ группы, -C(=O)N(арил)₂ группы, -C(=O)N(алкил)(арил) группы, замещенные и незамещенные аминоалкильные группы, замещенные и незамещенные алкиламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные диалкиламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные ариламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные диариламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные (алкил)(арил)аминоалкильные группы, замещенный и незамещенный гетероциклиламиноалкил, замещенный и незамещенный дигетероциклиламиноалкил, замещенный и незамещенный (гетероциклил)(алкил)аминоалкил, замещенный и незамещенный (гетероциклил)(арил)аминоалкил, замещенные и незамещенные алкоксиалкильные группы, замещенные и незамещенные гидроксиалкильные группы, замещенные и незамещенные арилоксиалкильные группы и замещенные и незамещенные гетероциклилоксиалкильные группы;

R¹⁶ и R²⁰ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, содержащей H, замещенные и незамещенные алкильные группы, замещенные и незамещенные арильные группы и замещенные и незамещенные гетероциклильные группы;

R¹⁷ и R²¹ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, содержащей H, замещенные и незамещенные алкильные группы, замещенные и незамещенные арильные группы, замещенные и незамещенные гетероциклильные группы, -C(=O)H, -C(=O)-алкильные группы, -C(=O)-арильные группы, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(алкил) группы, -C(=O)NH(арил) группы, -C(=O)N(алкил)₂ группы, -C(=O)N(арил)₂ группы, -C(=O)N(алкил)(арил) группы, C(=O)O-алкильные группы, -C(=O)O-арильные группы, замещенные и незамещенные гетероциклилалкильные группы, замещенные и незамещенные аминоалкильные группы, замещенные и незамещенные алкиламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные диалкиламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные ариламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные диариламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные (алкил)(арил)аминоалкильные группы, -C(=O)-гетероциклильные группы, -C(=O)-O- гетероциклильные группы, -C(=O)NH(гетероциклил) группы, -C(=O)-N(гетероциклил)₂ группы, -C(=O)N(алкил)(гетероциклил) группы, -C(=O)N(арил)(гетероциклил) группы, замещенные и незамещенные гетероциклиламиноалкильные группы, замещенные и незамещенные гидроксиалкильные группы, замещенные и незамещенные алкоксиалкильные группы, замещенные и незамещенные арилоксиалкильные группы и замещенные и незамещенные гетероциклилоксиалкильные группы;

R¹⁸, R²³, R²⁴ и R²⁵ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, содержащей H, -NH₂, -NH(алкил) группы, -NH(арил) группы, -N(алкил)₂ группы, -N(арил)₂ группы, -N(алкил)(арил) группы, -NH(гетероциклил) группы, -N(гетероциклил)(алкил) группы, -N(гетероциклил)(арил) группы, -N(гетероциклил)₂ группы, замещенные и незамещенные алкильные группы, замещенные и незамещенные арильные группы, -OH, замещенные и незамещенные алкокси группы, замещенные и незамещенные арилокси группы, замещенные и незамещенные гетероциклильные группы, -NHOH, -N(алкил)OH группы, -N(арил)OH группы, -N(алкил)O-алкильные группы, -N(арил)O-алкильные группы, -N(алкил)O-арильные группы и -N(арил)O-арильные группы; и

R²² выбран из группы, содержащей замещенные и незамещенные алкильные группы, замещенные и незамещенные арильные группы и замещенные и незамещенные гетероциклильные группы.

Другие задачи, особенности и преимущества изобретения будут очевидны из следующего детального описания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1 представлен график, показывающий воздействие разных количеств 4-амино-5-фторо-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она (Соединение 1) на мышиную модель рака молочной железы 4T1 (форма (серое очертание кружка); 10 мпк (квадратик); 30 мпк (серый треугольник); 60 мпк (X); 100 мпк (ромбик) и 150 мпк (заштрихованный кружок)). Рост подкожной опухоли был ингибирован (на 40-80% по сравнению с контролем), печеночные метастазы полностью ингибированы и легочные метастазы были ингибированы на 60-97% после 18 дней дозирования.

На фигурах 2A и 2B представлены графики, показывающие дозозависимое снижение растворимой ICAM (Фигура 2A; более чем 70% ингибирования при 100 или 150 мг/кг) и растворимой VCAM (фигура 2B; 44-47% ингибирования при 100 или 150 мг/кг) в сыворотке мыши с 4T1 опухолями молочной железы при дозированном введении различных количеств 4-амино-5-фторо-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

На фигуре 3 представлен график, показывающий дозозависимое ингибирование специфичного для мыши растворимого E-селектина в сыворотке несущей 4T1 опухоль мыши, обработанной 4-амино-5-фторо-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-оном.

На фигурах 4A, 4B и 4C представлены графики данных зимографии и ELISA для VEGF (фигура 4B), которые показывают снижение MMP9 и VEGF у мыши с имплантированными опухолевыми клетками KM12L4a при дозированном введение в течение 7 дней 100 мг/кг 4-амино-5-фторо-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она.

На фигуре 5 представлено сканированное изображение, показывающее снижение экспрессии ICAM и VCAM, когда HUVEC в культуре были обработаны 4-амино-5-фторо-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H).

На фигуре 6 представлено сканированное изображение, показывающее снижение экспрессии интегрина α5, но не интегрина αv, когда HUVEC в культуре были обработаны 4-амино-5-фторо-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие сокращения и определения применяются в этой заявке:

Термин «клеточная адгезия» в контексте данного описания имеет отношение к клеточной адгезии. Уровень клеточной адгезии у субъекта может обычно коррелировать с количеством молекул клеточной адгезии, таких как, но не ограничиваясь ими, VCAM, ICAM и E-Селектин у субъекта.

«VCAM» является сокращением, которое представляет молекулу клеточной адгезии сосудистых клеток.

«ICAM» является сокращением, которое представляет индуцибельную молекулу клеточной адгезии.

«E-Селектин» также известен как молекула адгезии эндотелиальных лейкоцитов.

«4T1» является мышиной клеточной линией молочной железы.

«BALB/C» является линией мыши, применяемой в экспериментах по ксенотрансплантации опухолей.

«bFGF» является сокращением, которое представляет основной фактор роста фибробластов.

«FGFR1», также называемый как bFGFR, является сокращением, которое представляет тирозинкиназу, которая взаимодействует с фактором роста фибробластов (FGF).

«FGF» является сокращением для фактора роста фибробластов, который взаимодействует с FGFR1.

«FGFR3» является сокращением, которое представляет рецептор 3 тирозинкиназы фактора роста фибробластов, который часто экспрессируется в раках типа множественной миеломы.

«Flk-1» является сокращением, которое представляет тирозинкиназу 1 печени плода, также известную как киназа-вставка домена тирозинкиназы или KDR (человек), также известная как рецептор-2 фактора роста сосудистого эндотелия или VEGFR2 (KDR (человек), Flk-1 (мышь)).

«PDGF» является сокращением, которое представляет происходящий из тромбоцитов фактор роста. PDGF взаимодействует с тирозинкиназами PDGFRα и PDGFRβ.

«RTK» является сокращением, которое представляет рецепторную тирозинкиназу.

«VEGF» является сокращением, которое представляет фактор роста сосудистого эндотелия.

«VEGF-RTK» является сокращением, которое представляет рецепторную тирозинкиназу фактора роста сосудистого эндотелия.

«ELISA» является сокращением, которое представляет фермент-связанный иммуносорбентный анализ.

«MMP-2» является сокращением, которое представляет матриксную металлопротеазу-2 [включая 72 кД (про MMP-2) белок и 62 кД (активный MMP-2) белок]. MMP-2 также называют как желатиназа A.

«MMP-9» является сокращением, которое представляет матриксную металлопротеазу-9 [включая 105 кД (про MMP-9) белок и 92 кД (активный MMP-9) белок]. MMP-9 также называют как желатиназа B.

«Ki67» является маркером клеточной пролиферации.

«Каспаза-3» является апоптозным маркером. Активация каспазы-3 требует протеолитического процессинга неактивной каспазы-3 в «расщепленную каспазу-3», которая имеет размер 17 кД и 19 кД.

«PARP» является сокращением, которое представляет полиАДФ-рибозо-полимеразу и является апоптозным маркером. Она является белком 116 кД и расщепляется в белок 89 кД.

«CD31» является маркером эндотелиальных клеток. Иммуноокрашивание с анти-CD31 антителом опухолевого среза с помощью иммуногистохимии будет регистрировать число микрососудов (или плотность микрососудов) в опухолях.

Указание на определенный элемент, такой как водород или H, означает включение всех изотопов этого элемента. Например, если группа R определена как включающая водород или H, она также включает дейтерий и тритий.

Термин «незамещенный алкил» относится к алкильным группам, которые не содержат гетероатомы. Так, термин включает прямоцепочечные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Термин также включает изомеры разветвленной цепи прямоцепочечных алкильных групп, включая, но не ограничиваясь ими, следующие, которые представляются посредством примера: -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃)₂, -CH(CH₂CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -C(CH₂CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂C(CH₂CH₃)₃, -CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃)₂, -CH₂CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₃, -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃) и другие. Термин также включает циклические алкильные группы, такие как циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, и такие кольца, замещенные алкильными группами с прямыми и разветвленными цепями, как описано выше. Термин также включает полициклические алкильные группы, такие как, но не ограничиваясь ими, адамантил норборнил и бицикло[2.2.2]октил, и такие кольца, замещенные алкильными группами с прямыми и разветвленными цепями, как описано выше. Так, термин незамещенные алкильные группы включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Незамещенные алкильные группы могут быть связаны с одним или несколькими атомами углерода, атомами кислорода, атомами азота и/или атомами серы в родительском соединении. Предпочтительные незамещенные алкильные группы включают алкильные группы с прямыми и разветвленными цепями и циклические алкильные группы, имеющие 1-20 атомов углерода. Более предпочтительно, если такие незамещенные алкильные группы имеют 1-20 атомов углерода, тогда как даже более предпочтительно, если такие группы имеют 1-5 атомов углерода. Наиболее предпочтительные незамещенные алкильные группы включают алкильные группы с прямыми и разветвленными цепями, имеющие 1-3 атомов углерода, и включают метил, этил, пропил и -CH(CH₃)₂.

Термин «замещенный алкил» относится к незамещенной алкильной группе, как определено выше, в которой одна или несколько связей с углеродом(ами) или водородом(ами) замещается связью с неводородными и неуглеродными атомами, такими как, но не ограничиваясь ими, атом галогена в галогенидах, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкокси группы, арилокси группы и эфирные группы; атом серы в группах, таких как тиоловые группы, алкильные и арильные сульфидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в группах, таких как триалкилсилиловые группы, диалкиларилсилиловые группы, алкилдиарилсилиловые группы и триарилсилиловые группы; и другие гетероатомы в различных других группах. Замещенные алкильные группы также включают группы, в которых одна или несколько связей с атомом углерода(ов) или водорода(ов) замещаются посредством связи с гетероатомом, таким как кислород, в карбонильной, карбоксильной и эфирной группах; азот в группах, таких как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Предпочтительные замещенные алкильные группы включают, среди прочих, алкильные группы, в которых одна или несколько связей с атомом углерода или водорода замещаются одной или несколькими связями с атомами фтора. Одним примером замещенной алкильной группы является трифторметильная группа и другие алкильные группы, которые содержат трифторметильную группу. Другие алкильные группы включают такие, в которых одна или несколько связей с атомом углерода или водорода замещается связью с атомом кислорода, так что замещенная алкильная группа содержит гидроксил, алкокси, арилокси группу или гетероциклокси группу. Еще другие алкильные группы включают алкильные группы, которые содержат амин, алкиламин, диалкиламин, ариламин, (алкил)(арил)амин, диариламин, гетероциклиламин, (алкил)(гетероциклил)амин, (арил)(гетероциклил)амин или дигетероциклиламинную группу.

Термин «незамещенный арил» относится к арильным группам, которые не содержат гетероатомы. Так, термин включает, но не ограничиваясь ими, группы, такие как фенил, бифенил, антраценил, нафтенил посредством примера. Хотя термин «незамещенный арил» включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как нафтален, она не включает арильные группы, которые имеют другие группы, такие как алкильные или гало группы, связанные с одним из кольцевых членов, как арильные группы, такие как толил, рассматриваются в данном описании как замещенные арильные группы, как описано ниже. Предпочтительной незамещенной арильной группой является фенил. Однако незамещенные арильные группы могут быть связаны с одним или несколькими атомов углерода, кислорода азота и/или серы в родительском соединении.

Термин «замещенная арильная группа» имеет то же значение в отношении незамещенных арильных групп, что и замещенные алкильные группы в отношении незамещенных алкильных групп. Однако замещенная арильная группа также включает арильные группы, в которых один из ароматических углеродов связан с одним неуглеродным или неводородным атомом, описанным выше, и также включает арильные группы, в которых один или несколько ароматических углеродов связан с замещенным и/или незамещенным алкилом, алкенилом или алкинильной группой, как описано в данном описании. Это включает связующие перестройки, при которых два атома углерода арильной группы связываются с двумя атомами алкильной, алкенильной или алкинильной группы для установления слитой кольцевой системы (например, дигидронафтил или тетрагидронафтил). Так, термин «замещенный арил» включает, но не ограничиваясь ими, толил и гидроксифенил среди прочих.

Термин «незамещенный алкенил» относится к группам с прямой и разветвленной цепью и к циклическим группам, таким как группы, описанные в отношении незамещенных алкильных групп, как описано выше, за исключением того, что по меньшей мере одна двойная связь существует между двумя атомами углерода. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, винил, -CH=C(H)(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=C(H)₂, -C(CH₃)=C(H)(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил среди прочих.

Термин «замещенный алкенил» имеет то же значение в отношении незамещенных алкенильных групп, что и замещенные алкильные группы в отношении незамещенных алкильных групп. Замещенная алкенильная группа включает алкенильные группы, в которых неуглеродный или неводородный атом связан с углеродом двойной связью с другим углеродом, и те, в которых один из неуглеродных или неводородных атомов связан с углеродом, не участвуют в двойной связи с другим углеродом.

Термин «незамещенный алкинил» относится к группам с прямой и разветвленной цепью, таким как группы, описанные в отношении незамещенных алкильных групп, как описано выше, за исключением того, что по меньшей мере одна тройная связь существует между двумя атомами углерода. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, -C≡C(H), -C≡C(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -C(H₂)C≡C(H), -C(H)₂C≡C(CH₃) и -C(H)₂C≡C(CH₂CH₃) среди прочих.

Термин «замещенный алкинил» имеет то же значение в отношении незамещенных алкинильных групп, что и замещенные алкильные группы в отношении незамещенных алкильных групп. Замещенная алкинильная группа включает алкинильные группы, в которых неуглеродный или неводородный атом связан с углеродом тройной связью с другим углеродом, и те, в которых неуглеродный или неводородный атом связан с углеродом, не участвуют в тройной связи с другим углеродом.

Термин «незамещенный аралкил» относится к незамещенным алкильным группам, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь незамещенной алкильной группы замещается на связь с арильной группой, как описано выше. Например, метил (-CH₃) является незамещенной алкильной группой. Если атом водорода метильной группы замещается посредством связи с фенильной группой, как, например, если углерод метила был связан с углеродом бензола, тогда соединение является незамещенной аралкильной группой (то есть бензильной группой). Так, термин включает, но не ограничиваясь ими, группы, такие как бензил, дифенилметил и 1-фенилэтил (-CH(C₆H₅)(CH₃)) среди прочих.

Термин «замещенный аралкил» имеет то же значение в отношении незамещенных аралкильных групп, что и замещенные арильные группы в отношении незамещенных арильных групп. Однако замещенная аралкильная группа также включает группы, в которых углеродная или водородная связь алкильной части группы замещается связью с неводородным и неуглеродным атомом. Примеры замещенных аралкильных групп включают, но не ограничиваясь ими, -CH₂C(=O)(C₆H₅) и -CH₂(2-метилфенил) среди прочих.

Термин «незамещенный гетероциклил» относится как к ароматическим, так и к неароматическим кольцевым соединениям, включая моноциклические, бициклические и полициклические кольцевые соединения, такие как, но не ограничиваясь ими, хиниклидил, содержащий 3 или более кольцевых членов, из которых один или несколько являются гетероатомами, такими как, но не ограничиваясь ими, N, O и S. Хотя термин «незамещенный гетероциклил» включает конденсированные гетероциклильные кольца, такие как бензимидазолил, она не включает гетероциклильные группы, которые имеют другие группы, такие как алкильные или гало группы, связанные с одним из кольцевых членов, когда соединения, такие как 2-метилбезимидазолил, являются замещенными гетероциклильными группами. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваясь ими: ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничиваясь ими, пирролил, пирролинил, имидазолил, паразолил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил и т.п.), тетразолил, (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т.п.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничиваясь ими, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил; конденсированные ненасыщенные гетероциклильные группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничиваясь ими, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил; ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваясь ими, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1.2,5-оксадиазолил и т.п.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваясь ими, морфолинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклильные группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил (например, 2H-1,4-бензоксазинил и т.п.); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-3 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваясь ими, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.п.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваясь ими, тиазолодинил; насыщенные и ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома серы, такие как, но не ограничиваясь ими, тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран; ненасыщенные конденсированные гетероциклильные кольца, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваясь ими, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиазинил (например, 2H-1,4-бензотиазинил и т.п.), дигидробензотиазинил (2H-3,4-дигидробензотиазинил и т.п.), ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атомы кислорода, такие как, но не ограничиваясь ими, фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклильные кольца, содержащие 1-2 атома кислорода, такие как бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксолил и т.п.); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атом кислорода и 1-2 атома серы, такие как, но не ограничиваясь ими, дигидрооксатиинил; насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-2 атома серы, такие как 1,4-оксатиан; ненасыщенные конденсированные кольца, содержащие 1-2 атома серы, такие как бензотиенил, бензодитиинил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклильные кольца, содержащие атом кислорода и 1-2 атома кислорода, такие как бензоксатиинил. Гетероциклильная группа также включает группы, описанные выше, в которых один или несколько атомов S в кольце связаны двойной связью с одним или двумя атомами кислорода (сульфоксиды и сульфоны