Замещенное циклическое соединение, способ его получения и его лекарственное применение

Замещенное циклическое соединение, способ его получения и его лекарственное применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к замещенному циклическому соединению, способу его получения и его лекарственному применению в качестве регулятора рецептора подобного глюкагону пептида-1 (GLP-1R) при профилактике или лечении метаболических нарушений (включающих, но не ограничивающихся перечисленным, сахарный диабет, инсулинорезистентность и ожирение и так далее).

Уровень техники

Сахарный диабет является клиническим синдромом, вызванным сочетанием различных факторов, включающих в себя генетические особенности и окружающие условия. Диабет в прежде всего делят на тип I и тип II. Основной патофизиологический механизм сахарного диабета типа I относится к абсолютной гипосекреции инсулина, такой диабет лечат клинически в основном пополнением инсулина и поэтому его называют также инсулинзависимым сахарным диабетом. Свыше 95% пациентов страдают сахарным диабетом типа II. При клиническом исследовании обнаружено, что большинство пациентов, страдающих сахарным диабетом типа II, могут синтезировать нормальный или даже избыточный уровень инсулина, но поскольку восприимчивость клетки-мишени к инсулину снижена (которую называют также «инсулинорезистентность»), что вызывает относительную недостаточность инсулина, такой тип сахарного диабета называют также инсулиннезависимым сахарным диабетом. Инсулинорезистентность является ключевым фактором во время появления и развития сахарного диабета типа II.

Поскольку патогенезы указанных выше двух типов сахарного диабета являются разными, лекарственные средства для лечения их являются значительно разными. В настоящее время лекарственные средства для лечения сахарного диабета типа I в основном включают в себя экзогенный инсулин (включающий генетически рекомбинантный инсулин человека и инсулин животного), лекарственные средства, обладающие инсулиноподобным действием, инсулиноподобный фактор-1 роста и гипогликемическая таблетка Jin Qi и так далее. Лекарственные средства для лечения сахарного диабета типа II включают в себя сульфонилмочевины, бигуаниды, другие сенсибилизирующие инсулин агенты и вспомогательные средства и так далее.

После того как сульфонилмочевины как гипогликемические лекарственные средства связываются с рецепторами мембран β-клеток панкреатического островка, каналы калиевых ионов закрываются, тем самым блокируя вытекание ионов калия и индуцируя деполяризацию мембраны клетки, так что каналы Са²⁺ открываются, позволяя внеклеточным ионам кальция втекать внутрь. Повышение концентрации внутриклеточных ионов кальция запускает механизм высвобождение инсулина. Сульфонилмочевинные гипогликемические лекарственные средства можно разделить на две генерации согласно их времени вступления в действие. Первая генерация включает в себя толпропамид и вторая генерация включает в себя глибенкламид (диабета), гликлазид (диамикрон), глипизид (минидиаб) и глихидон и так далее.

Бигуанидные гипогликемические лекарственные средства могут подавлять аппетит, повышать связывание инсулина с рецепторами, стимулировать анаэробный гликолиз глюкозы в клетках, ингибировать тканевое дыхание и ингибировать печеночный глюконеогенез. Бигуанидные гипогликемические лекарственные средства включают в себя метформин, фенформин и буформин.

Другие гипогликемические лекарственные средства в основном включают в себя тиазолидиендионовые лекарственные средства (такие как троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон и так далее), регуляторы β3-адренорецептора, антагонисты рецептора глюкагона, агенты, препятствующие метаболизму жирных кислот, ингибиторы α-гликозидазы (такие как акарбоза, воглибоза, миглитол и так далее) и ингибиторы альдозаредуктазы и тому подобное.

Интенсивное исследование по связанному с гликометаболизмом эндогенному пептидному гормону обеспечивает новую идею для лечения сахарного диабета. Когда организм человека потребляет питательные вещества, энтероэндокринные клетки высвобождают энтеропептидный гормон, в основном включающий в себя подобный глюкагону пептид-1 (GLP-1) и глюкозазависимый инсулинотропный пептид (GIP), который регулирует метаболизм организма посредством воздействия на генерацию инсулина, перистальтику желудочно-кишечного тракта, пролиферацию клеток панкреатических островков и так далее. GLP-1 секретируется брюшными клетками Лангерганса и активирует аденилатциклазу, тем самым повышая уровень цАМФ специфическим связыванием с рецептором GLP-1 β-клеток панкреатических островков, так чтобы далее активировать протеинкиназу. Метаболический сигнал (гликометаболизм) и сигнал киназы (связывание с GLP-1) объединяются у уровня клеточной мембраны, чтобы в конце концов вызвать открытие Са²⁺-каналов и втекание потока Са²⁺-ионов внутрь, тем самым дополнительно стимулируя секрецию инсулина при ингибировании генерации глюкагона, так чтобы возникающая после приема пищи концентрация сахара в крови понижалась и сохранялась на постоянном уровне. Кроме того, GLP-1 обладает функцией нейрорегуляции и может замедлять опорожнение желудка и подавлять аппетит. Обычно действие GLP-1 на стимуляцию секреции инсулина зависит от концентрации сахара в крови. Когда концентрация глюкозы в крови снижается, влияние GLP-1 на стимуляцию секреции инсулина соответственно снижается, а именно проявляется самоограниченный гипогликемический эффект, и, таким образом, не будет иметь место гипогликемия. Лекарственные средства с действием, подобным действию GLP-1, являются очень желательными для лечения сахарного диабета.

GLP-1, который непосредственно инъецируют пациентам с диабетом в течение непрерывных 6 недель, может эффективно регулировать уровни сахара и свободных жирных кислот в крови и улучшать функцию β-клеток. Поскольку период полувыведения GLP-1 из организма меньше, чем 5 минут, его клиническое применение является очень ограниченным. Аналог GLP-1, который связывается с альбумином и разработан Novo Nordisk Co., Danmark (Trade Name "Liraglutide"), может иметь период полувыведения из организма до 10 часов. Результат фазы I клинического исследования показал, что это лекарственное средство может несомненно улучшить симптомы сахарного диабета при отсутствии значительного вирулентного побочного действия. Можно прогнозировать, что вскоре будет проведена фаза III клинического исследования. Эксендин-4 (называемый также как АС2993, с фирменным названием эксенатид) является аналогом GLP-1 (полипептид, состоящий из 39 аминокислот), разработанным Amylin Medical Co., USA, и первоначально выделенным из слюны Американского ядозуба. При клинических исследованиях обнаружено, что у волонтеров с нормальным здоровьем эксендин-4 может задерживать опорожнение желудка, подавлять аппетит и стимулировать секрецию инсулина у пациентов с диабетом типа II4. Экстендин-4 может стимулировать секрецию инсулина и явно снижать концентрации сахара и глюкагона в крови после приема пищи и может снижать массу тела пациентов после длительного применения. Побочные действия, являющиеся результатом его применения, в основном включают в себя временные головные боли, тошноту и рвоту. Эксендин-4 был разрешен Американским FDA (Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств) для продажи в качестве лекарственных средств для лечения диабета типа II в конце апреля 2005. Благодаря применению технологии Alkerme Co. регулируемого высвобождения медисорба препарат с регулируемым высвобождением на основе эксендина-4, AC2993LAR, который разработан Amylin Со. и который необходимо инъецировать только один раз в месяц, находится на фазе II клинического испытания. На основании действия агонистов GLP-1R по стимуляции роста и пролиферации β-клеток панкреатических островков Американский NIH (Национальный институт здоровья) начал фазу I клинического испытания применения эксендина-4 9АС2993) для лечения сахарного диабета типа I. Поскольку полипептидные лекарственные средства являются неподходящими для перорального введения, различные международные фармацевтические организации сосредоточили свои усилия на изучении непептидных регуляторов GLP-1R и разработке новых типов лекарственных средств для лечения сахарного диабета, которые являются независимой интеллектуальной собственностью. Однако в настоящее время не имеется публикаций по непептидным регуляторам GLP-1R, за исключением GLP-1 и его аналогов.

Содержание изобретения

Задачей настоящего изобретения является предоставление соединения нижеследующей общей формулы I или II и его фармацевтически приемлемых солей.

Другой задачей настоящего изобретения является предоставление способа получения соединения нижеследующей общей формулы I или II.

Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, включающей в себя соединение нижеследующей общей формулы I или II.

Еще одной задачей настоящего изобретения является лекарственное применение соединения нижеследующей общей формулы I или II в качестве регулятора рецептора подобного глюкагону пептида-1 при профилактике или лечении метаболических нарушений (включающих в себя, но не ограничивающихся перечисленным, диабет, инсулинорезистентнось и ожирение и так далее).

Изобретение предлагает регуляторы рецептора подобного глюкагону пептида-1, тем самым добавляя члены к группе лекарственных средств для профилактики и лечения диабета. Изобретение относится к соединению нижеследующей общей формулы I или II и его фармацевтически приемлемым солям и всем его стереоизомерам и оптическим изомерам или его пролекарствам, имеющим одинаковое с ним фармакологическое действие, сложным эфирам, сольватам или комплексам металлов:

где n равно любому числу в диапазоне 0-3 и Х и Y независимо представляют собой О, S или N;

где R₁ и R₂ независимо представляют собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, алкана, циклоалкана, гидроксила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, алкиламино, амидо, карбамида, меркапто, алкилтио, простого эфира, простого тиоэфира, арила, 2-, 3- или 4-пиридила. фурила, пиранила, тиенила, пирролила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; тиенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пирролила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио;

R₃ и R₄ независимо представляют собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, алкана, циклоалкана, алкокси, амино, алкиламино, амидо, карбамида, алкилтио, арила, 2-, 3- или 4-пиридила, фурила, пиранила, тиенила, пирролила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; тиенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из

C₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пирролила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио.

Соединение формулы I и II, предпочтительно, характеризуется тем, что, когда n равно 0, R₁ представляет собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, алкана, циклоалкана, гидроксила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, алкиламино, амидо, карбамида, меркапто, алкилтио, простого эфира, простого тиоэфира, арила, 2-, 3- или 4-пиридила, фурила, пиранила, тиенила, пирролила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; тиенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пирролила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио;

R₃ и R₄ независимо представляют собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, алкана, циклоалкана, алкокси, амино, алкиламино, амидо, карбамида, алкилтио, арила, 2-, 3- или 4-пиридила, фурила, пиранила, тиенила, пирролила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; тиенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пирролила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; Х и Y независимо представляют собой О, S или N.

Более предпочтительно, когда n равно 1-3, R₁ и R₂ независимо представляют собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, алкана, циклоалкана, гидроксила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, алкиламино, амидо, карбамида, меркапто, алкилтио, простого эфира, простого тиоэфира, арила, 2-, 3- или 4-пиридила, фурила, пиранила, тиенила, пирролила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; тиенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пирролила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио;

R₃ и R₄ независимо представляют собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, алкана, циклоалкана, алкокси, амино, алкиламино, амидо, карбамида, алкилтио, арила, 2-, 3- или 4-пиридила, фурила, пиранила, тиенила, пирролила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; тиенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пирролила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио;

Х и Y независимо представляют собой О, S или N.

Более предпочтительно, соединение вышеуказанных формул I и II является циклическим соединением, характеризующимся тем, что, когда n равно 0; Х и Y независимо представляют собой О, S или N;

R₁ представляет собой

где R₅ представляет собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из Н; C₁-С₆алкила; C₁-С₆алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; С₂-С₆алкенила; С₂-С₆алкинила; С₃-С₆циклоалкила; С₃-С₆циклоалкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; арила; бензила; фурила; пиранила; тиенила; пирролила; 2-, 3- или 4-пиридила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; тиенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пирролила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из C₁-С₆алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; C₁-С₆алканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, C₁-С₆алкокси или гидроксила; C₁-С₆алкеноила; С₂-С₆алкиноила; С₃-С₆циклоалканоила; С₃-С₆циклоалканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, C₁-С₆алкокси или гидроксила; адамантилформила; замещенного адамантилформила; ароила; бензоила; фуроила; пираноила; теноила; пирроила;

X₁ представляет собой О, S или NH;

R₃ и R₄ независимо представляют собой

где R₆ представляет собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из Н; C₁-С₆алкила; C₁-С₆алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, C₁-С₆алкокси или гидроксила; C₂-С₆алкенила; С₂-С₆алкинила; С₃-С₆циклоалкила; С₃-С₆циклоалкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, C₁-С₆алкокси или гидроксила; арила; бензила; фурила; пиранила; тиенила; пирролила; 2-, 3- или 4-пиридила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из C₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; тиенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пирролила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; С₁-С₆алканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; С₂-С₆алкеноила; С₂-С₆алкиноила; С₃-С₆циклоалканоила; С₃-С₆циклоалканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; адамантилформила; замещенного адамантилформила; ароила; бензоила; фуроила, пираноила; теноила; пирроила;

X₁ представляет собой О, S или NH;

или R₃ и R₄ независимо представляют собой

где R₇ и R₈ независимо представляют собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из Н; C₁-С₆алкила; C₁-С₆алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, C₁-С₆алкокси или гидроксила; С₂-С₆алкенила; С₂-С₆алкинила; С₃-С₆циклоалкила; С₃-С₆циклоалкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, C₁-С₆алкокси или гидроксила; арила; бензила; фурила; пиранила; тиенила; пирролила; 2-, 3- или 4-пиридила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; тиенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пирролила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; С₁-С₆алканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; С₂-С₆алкеноила; С₂-С₆алкиноила; С₃-С₆циклоалканоила, С₃-С₆циклоалканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; адамантилформила; замещенного адамантилформила; ароила; бензоила; фуроила, пираноила; теноила; пирроила;

X₁ представляет собой О, S или NH; Х₂ представляет собой О, S или NH;

или R₃ и R₄ независимо представляют собой

где R₉ представляет собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из Н; С₁-С₆алкила; C₁-С₆алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; С₂-С₆алкенила; С₂-С₆алкинила; С₃-С₆циклоалкила; С₃-С₆циклоалкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, C₁-С₆алкокси или гидроксила; арила; бензила; фурила; пиранила; тиенила; пирролила; 2-, 3- или 4-пиридила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; тиенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пирролила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; С₁-С₆алканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; С₂-С₆алкеноила; С₂-С₆алкиноила; С₃-С₆циклоалканоила; С₃-С₆циклоалканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; адамантилформила; замещенного адамантилформила; ароила; бензоила; фуроила, пираноила; теноила; пирроила;

Х₁ представляет собой О, S или NH;

или R₃ и R₄ независимо представляют собой

где R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из Н; С₁-С₆алкила; С₁-С₆алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, C₁-С₆алкокси или гидроксила; С₂-С₆алкенила; С₂-С₆алкинила; С₃-С₆циклоалкила; С₃-С₆циклоалкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, C₁-С₆алкокси или гидроксила; арила; бензила; фурила; пиранила; тиенила; пирролила; 2-, 3- или 4-пиридила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; тиенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пирролила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; С₁-С₆алканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; С₂-С₆алкеноила; С₂-С₆алкиноила; С₃-С₆циклоалканоила; С₃-С₆циклоалканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; адамантилформила; замещенного адамантилформила; ароила; бензоила; фуроила, пираноила; теноила; пирроила;

когда X₁ представляет собой О, S или NH; X₂ представляет собой О, S или NH;

когда R₁ представляет собой

где R₁₂ и R₁₃ независимо представляют собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из Н; C₁-С₆алкила; С₁-С₆алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С_1-С₆алкокси или гидроксила; С₂-С₆алкенила; С₂-С₆алкинила; С₃-С₆циклоалкила; С₃-С₆циклоалкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; арила; бензила; фурила; пиранила; тиенила; пирролила; 2-, 3- или 4-пиридила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из C₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; тиенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пирролила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; C₁-С₆алканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; С₂-С₆алкеноила; С₂-С₆алкиноила; С₃-С₆циклоалканоила; С₃-С₆циклоалканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, C₁-С₆алкокси или гидроксила; адамантилформила; замещенного адамантилформила; ароила; бензоила; фуроила, пираноила; теноила; пирроила;

Х₁ представляет собой О, S или NH; Х₂ представляет собой О, S или NH;

R₃ и R₄ независимо представляют собой

где R₆ представляет собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из Н; C₁-С₆алкила; C₁-С₆алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; C₂-С₆алкенила; С₂-С₆алкинила; С₃-С₆циклоалкила; С₃-С₆циклоалкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; арила; бензила; фурила; пиранила; тиенила; пирролила; 2-, 3- или 4-пиридила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; тиенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пирролила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; C₁-С₆алканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; С₂-С₆алкеноила; С₂-С₆алкиноила; С₃-С₆циклоалканоила; С₃-С₆циклоалканоила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, C₁-С₆алкокси или гидроксила; адамантилформила; замещенного адамантилформила; ароила; бензоила; фуроила, пираноила; теноила; пирроила;

Х₂ представляет собой О, S или NH;

или R₃ и R₄ независимо представляют собой

где R₇ и R₈ независимо представляют собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из Н; С₁-С₆алкила; С₁-С₆алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, С₁-С₆алкокси или гидроксила; С₂-С₆алкенила; С₂-С₆алкинила; С₃-С₆циклоалкила; С₃-С₆циклоалкила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, C₁-С₆алкокси или гидроксила; арила; бензила; фурила; пиранила; тиенила; пирролила; 2-, 3- или 4-пиридила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; фурила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С₁-С₄алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; пиранила, замеще