Производные пирроло[3,2-c]пиридина и способ их получения

Производные пирроло[3,2-c]пиридина и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходным ингибирующим действием в отношении секреции желудочной кислоты, к способам их получения и фармацевтическим композициям, включающим их.

Уровень техники

Заболевание пептическая язва желудка возникает, когда усиливаются агрессивные факторы, способствующие секреции желудочной кислоты, или когда ослабевают защитные факторы слизистой желудка. Для лечения пептической язвенной болезни использовались разнообразные лекарственные средства, такие как антациды, антихолинергические агенты, антагонисты Н₂-рецептора и ингибиторы протонного насоса. Появление омепразола как ингибитора протонного насоса вновь возбудило исследовательскую деятельность в данной области.

Однако отмечено, что ингибирование протонного насоса с помощью омепразола является необратимым, что влечет за собой длительное ингибирование секреции желудочной кислоты, что может вызывать побочные эффекты. Соответственно, делаются различные попытки разработать обратимый ингибитор протонного насоса. Например, в WO 98/37080 (AstraZeneca AB), WO 00/17200 (Byk Gulden Lomberg Chem.) и патенте США № 4450164 (Schering Corporation) раскрываются производные имидазопиридина в качестве обратимых ингибиторов протонного насоса. Далее, в европейском патенте № 775120 (Yuhan Corp.) раскрываются производные пиримидина.

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Настоящее изобретение предоставляет новые производные пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемые соли, которые оказывают превосходное ингибирующее действие на протонный насос и обладают способностью обеспечивать обратимый ингибиторный эффект протонного насоса.

Техническое решение

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предоставляются производные пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемые соли.

Далее, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставляется способ получения производных пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемых солей.

Далее, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, включающая производное пирроло[3,2-c]пиридина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

Наилучший способ осуществления изобретения

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предоставляется соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

R₁ представляет водород; линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₅алкокси, гидрокси, С₃-С₇циклоалкила, С₁-С₃алкилтиазолила и 1,3-диоксоланила; линейную или разветвленную С₂-С₆алкенильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₆алкинильную группу; С₃-С₇циклоалкильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₃алкила и С₁-С₃алкокси,

R₂ представляет водород или линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу,

R₃ представляет водород; линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₆алкенильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, и

R₄ представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами; или аминогруппу замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного С₁-С₅алкилкарбонила, феноксикарбонила, бензила, необязательно замещенного одним или более галогенами, и бензоила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

Среди соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей настоящего изобретения предпочтительными являются соединения, в которых

R₁ представляет водород; линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу; С₁-С₃алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метокси, этокси, гидрокси, циклопропила, циклобутила, циклогексила, метилтиазолила и 1,3-диоксоланила; линейную или разветвленную С₂-С₆алкенильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₆алкинильную группу; циклопропильную; циклопентильную; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила и метокси,

R₂ представляет линейную или разветвленную С₁-С₃алкильную группу,

R₃ представляет водород; линейную или разветвленную С₁-С₃алкильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₅алкенильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами, и

R₄ представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами; или аминогруппу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного С₁-С₅алкилкарбонила, феноксикарбонила, бензила, необязательно замещенного одним или более галогенами, и бензоила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

Более предпочтительными соединениями формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями настоящего изобретения являются

2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин;

гидрохлорид 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-аллил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-бензил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1,2,3-триметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-этил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-пропил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-бутил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-изопропил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-изобутил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-метилбутил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-циклопропил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-циклопентил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-циклопропилметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-циклобутилметил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-циклогексилметил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(пент-4-инил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-метилбут-2-енил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-гидроксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-метоксиметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-этоксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтоксиметил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-фторбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-фторбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-фторбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-хлорбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-метоксибензил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метилтиазол-4-илметил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин;

гидрохлорид 2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1,2,3-триметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-этил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-пропил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-аллил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-изопропил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-изобутил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-циклопропилметил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтил)-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-бензил-2,3-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-фторбензил)-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-фторбензил)-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(4-фторбензил)-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N-бензил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N,N-ди-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N-ацетил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N-изобутирил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N-бензоил-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N-(2-хлорбензоил)-N-(4-фторбензил)]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 7-[N-(4-фторбензил)-N-феноксикарбонил]амино-1,2,3-триметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-этил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-пропил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-аллил-3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-изобутил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-циклопропил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-циклопропилметил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1,3-дибензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-(2-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-(3-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-(4-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

натриевая соль 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-хлорбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-хлорбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензилокси)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-фторбензилокси)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-хлорбензилокси)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(4-хлорбензилокси)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-(3-фторбензил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-(3-фторбензил)-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-аллил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-аллил-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина.

Среди них особенно предпочтительными соединениями формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями являются

2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин;

гидрохлорид 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1,2,3-триметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1-этил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-гидроксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1,2-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-этил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-циклопропил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-1-([1,3]диоксолан-2-илметил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 1,3-дибензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

натриевая соль 3-бензил-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;

гидрохлорид 3-бензил-2-метил-4-(4-фторбензиламино)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина.

Соединения настоящего изобретения могут быть в форме фармацевтически приемлемых нетоксичных солей. Нетоксичные соли могут включать в себя общепринятые кислотно-аддитивные соли, используемые в области противоязвенных агентов, например соли, получаемые из неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, и органической кислоты, такой как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, лимонная, малеиновая, малоновая, метансульфоновая, винная, яблочная, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая п-толуолсульфоновая, щавелевая или трифторуксусная кислота. Далее, нетоксичные соли включают общепринятые формы солей с металлами, например соли, получаемые из металла, такого как литий, натрий, калий, магний или кальций. Такие кислотно-аддитивные соли или соли металлов могут быть получены в соответствии с любым из общепринятых способов.

Настоящее изобретение охватывает способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии со следующей схемой 1:

Схема 1

в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, определенные выше, и Х представляет галоген.

В частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть получена с использованием способа, который включает в себя (а) добавление раствора нитрита натрия к соединению формулы (II), с последующим взаимодействием получающегося продукта с хлоридом олова с получением соединения формулы (III); (b) взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV), с получением соединения формулы (V); (c) проведение реакции циклизации соединения формулы (V), с получением соединения формулы (VI); (d) галогенирование соединения формулы (VI), с получением соединения формулы (VII); (e) взаимодействие соединения формулы (VII) с R₄-Н, с получением соединения формулы (Ia); и (f) взаимодействие соединения формулы (Ia) с R₁-X, с получением соединения формулы (I).

В процессах схемы 1 соединения формулы (II) и (IV) являются коммерчески доступными. Стадия (а) может проводиться с помощью добавления раствора нитрита натрия при температуре ~20°С~5°С к раствору соединения формулы (II) в неорганической кислоте с последующим восстановлением получающегося продукта с хлоридом олова.

Соединение формулы (V) может быть получено взаимодействием соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) при нагревании, в органическом растворителе, например этаноле.

Реакция циклизации соединения формулы (V) может проводиться в органическом растворителе, например дифениловом эфире, имеющем высокую температуру кипения. Далее реакция может осуществляться при температуре 100°С~300°С.

Соединение формулы (VI) галогенируется в соединение формулы (VII) с использованием разнообразных галогенирующих агентов, например оксихлорида фосфора. Далее реакция галогенирования может проводиться при комнатной температуре или при температуре 40°С~100°С.

Соединение формулы (VII) подвергается взаимодействию с R₄-Н, с получением соединения формулы (Ia). Взаимодействие соединения формулы (VII) и R₄-Н может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия или гидроксид калия. Далее, реакция может осуществляться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и толуол, и при комнатной температуре или при температуре 40°С~100°С.

Соединение формулы (Ia) подвергается взаимодействию с R₁-X, с получением соединения формулы (I). Реакция соединения формулы (Ia) и R₁-Х может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Далее, реакция может осуществляться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, и при комнатной температуре или при температуре 40°С~100°С. Для того чтобы увеличить скорость реакции и/или реакционный выход, можно использовать каталитическое количество 18-краун-6.

Настоящее изобретение далее включает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество любого из соединений формулы (I), определенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться для предотвращения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и связанных с желудочной кислотой заболеваний млекопитающих, включая людей, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагит и синдром Золлингера-Эллисона. Кроме того, соединения настоящего изобретения или их соли могут использоваться для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желателен желудочный антисекреторный эффект, например, у пациентов с гастриномами и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Соединения настоящего изобретения или их соли могут также использоваться для пациентов в ситуациях интенсивного ухода за ними, и до- и послеоперативно для предотвращения кислотной аспирации и стрессового изъязвления.

Композиция настоящего изобретения может включать в свой состав добавки, такие как лактоза или кукурузный крахмал, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, эмульгаторы, суспендирующие агенты, стабилизаторы и изотонические агенты. Если необходимо, могут добавляться подслащивающие агенты и/или вкусовые или ароматизирующие агенты.

Композиция настоящего изобретения может вводиться перорально или парентерально, включая внутривенный, интраперитональный, подкожный, ректальный и местный способы введения. Поэтому композиция настоящего изобретения может формулироваться в разнообразных формах, таких как таблетки, капсулы, водные растворы или суспензии. В случае таблеток для перорального использования обычно добавляются носители, такие как лактоза, кукурузный крахмал и смазочные агенты, например стеарат магния. В случае капсул для перорального введения в качестве разбавителя может использоваться лактоза и/или высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального использования требуется водная суспензия, активный ингредиент может комбинироваться с эмульгирующим и/или суспендирующим агентами. При желании могут добавляться некоторые подслащивающие и/или вкусовые или ароматизирующие агенты. Для внутримышечного, интраперитонеального, подкожного и внутривенного использования обычно приготавливаются стерильные растворы активного ингредиента, и следует подходящим образом устанавливать и буферировать рН растворов. Для внутривенного использования следует регулировать общую концентрацию растворенных веществ, чтобы сделать препарат изотоническим. Композиция настоящего изобретения может быть в форме водного раствора, содержащего фармацевтически приемлемые носители, например солевой раствор, при уровне рН 7,4. Растворы могут вводиться во внутримышечный ток крови пациента с помощью локальной инъекции болюсов.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться пациенту в эффективном количестве в интервале примерно от 0,1 мг/кг до примерно 500 мг/кг в день. Конечно, дозировка может меняться в зависимости от возраста пациента, веса, восприимчивости или симптомов.

Следующие примеры предоставляются лишь для целей иллюстрации, и не предназначаются для ограничения объема изобретения.

Получение 1. 4-Хлор-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин

Стадия 1: 4-Гидразино-1Н-пиридин-2-он

2,4-дигидроксипиридин (20,3 г, 183,0 ммоль) добавляли к смеси 2-метоксиэтанола (400 мл) и 55% раствора гидразингидрата (80 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 88,3%).

ТСХ; метиленхлорид/метанол = 10/1 (об./об.); Rf=0,1

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,30 (уш.с, 1H), 7,67 (c, 1H), 7,10 (д, 1H), 5,79 (д, 1H), 5,54 (c, 1H), 3,91 (уш.с, 2H).

Стадия 2: 4-(N'-втор-Бутилиденгидразино)-1Н-пиридин-2-он

4-Гидразино-1Н-пиридин-2-он (20,1 г, 161,0 ммоль), полученный на стадии 1, и 2-бутанон (21,6 мл, 241,0 ммоль) добавляли к этанолу (400 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 часов и охлаждали до 0°С. Получающийся осадок отфильтровывали, а затем промывали холодным этанолом, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 75,0%).

ТСХ; метиленхлорид/метанол = 10/1 (об./об.); Rf=0,3

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,48 (уш.с, 1H), 9,05 (c, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,00 (д, 1H), 5,65 (c, 1H), 2,18 (кв, 2H), 1,97 (c, 3H), 0,99 (т, 3H).

Стадия 3: 2,3-Диметил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-он

4-(N'-втор-Бутилиденгидразино)-1Н-пиридин-2-он (16,6 г, 92,6 ммоль), полученный на стадии 2, добавляли к дифениловому эфиру (200 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 часов и охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси при перемешивании добавляли н-гексан (200 мл), и смесь затем фильтровали. Получающееся твердое вещество перекристаллизовывали из метанола (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 73,2%).

ТСХ; этилацетат (100%); Rf=0,2

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,99 (уш.с, 1H), 10,55 (уш.с, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,24 (д, 1H), 2,24 (c, 3H), 2,17 (c, 3H).

Стадия 4: 4-Хлор-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

2,3-Диметил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-он (6,0 г, 37,0 ммоль), полученный на стадии 3, добавляли к оксихлориду фосфора (230 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 часов, охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток растворяли в метаноле (200 мл). Полученный раствор подщелачивали насыщенным раствором аммиака в метаноле и концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и перекристаллизовывали из эфира, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 43,0%).

ТСХ; этилацетат/н-гексан=1/1 (об./об.); Rf=0,4

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 11,55 (уш.с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 2,36 (c, 3H), 2,33 (c, 3H).

Получение 2. 3-Бензил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

Стадия 1: 4-[N'-(1-Метил-3-фенилпропилиден)гидразино]-1Н-пиридин-2-он

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 2 получения 1, за исключением использования 4-гидразино-1Н-пиридин-2-она (5,39 г, 43,1 ммоль), полученного на стадии 1 получения 1, и бензилацетона (9,70 мл, 64,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 66,5%). Продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 3-Бензил-2-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-он

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 3 получения 1, за исключением использования 4-[N'-(1-метил-3-фенилпропилиден)гидразино]-1Н-пиридин-2-она (7,30 г, 28,6 ммоль), полученного на стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 94%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,99 (уш.с, 1H), 10,55 (уш.с, 1H), 7,33 (м, 5H), 6,86 (д, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,10 (c, 2H), 2,25 (c, 3H).

Стадия 3: 3-Бензил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 4 получения 1, за исключением использования 3-бензил-2-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-она (4,82 г, 20,2 ммоль), полученного на стадии 2, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 33%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,54 (уш.с, 1H), 7,32 (м, 5H), 7,12 (д, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,11 (c, 2H), 2,28 (c, 3H).

Получение 3. 4-Хлор-3-(3-фторбензил)-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

Стадия 1: 4-[N'-(1-Метил-3-(3-фторфенил)пропилиден)гидразино]-1Н-пиридин-2-он

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 2 получения 1, за исключением использования 4-гидразино-1Н-пиридин-2-она (5,39 г, 43,1 ммоль), полученного на стадии 1 получения 1, и 3-фторбензилацетона (9,82 мл, 65,1 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 63,4%). Продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 3-(3-Фторбензил)-2-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-он

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 3 получения 1, за исключением использования 4-[N'-(1-метил-3-(3-фторфенил)пропилиден)гидразино]-1Н-пиридин-2-она (7,23 г, 27,7 ммоль), полученного на стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 88%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,87 (уш.с, 1H), 10,43 (уш.с, 1H), 7,33 (м, 3H) 7,22 (c, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,10 (c, 2H), 2,25 (c, 3H).

Стадия 3: 4-Хлор-3-(3-фторбензил)-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 4 получения 1, за исключением использования 3-(3-фторбензил)-2-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-она (4,92 г, 20,9 ммоль), полученного на стадии 2, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 32%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,43 (уш.с, 1H), 7,32 (м, 3H), 7,23 (c, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,11 (c, 2H), 2,28 (c, 3H).

Получение 4. 3-Аллил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

Стадия 1: 4-[N'-(1-Метил-пент-4-енилиден)гидразино]-1Н-пиридин-2-он

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 2 получения 1, за исключением использования 4-гидразино-1Н-пиридин-2-она (5,39 г, 43,1 ммоль), полученного на стадии 1 получения 1, и 5-гексен-2-она (7,41 мл, 64,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 71,3%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,33 (уш.с, 1H), 8,94 (уш.с, 1H), 6,92 (д, 1H), 5,88 (д, 1H), 5,71 (м, 1H), 5,53 (c, 1H), 4,91 (д, 1H), 4,90 (д, 1H), 2,16 (м, 2+2H), 1,69 (c, 3H).

Стадия 2: 3-Аллил-2-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-он

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 3 получения 1, за исключением использования 4-[N'-(1-метилпент-4-енилиден)гидразино]-1Н-пиридин-2-она (6,87 г, 30,7 ммоль), полученного на стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 85%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,80 (уш.с, 1H), 10,22 (уш.с, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,02 (д, 1H), 5,74 (м, 1H), 4,71 (д, 1H), 4,64 (д, 1H), 3,28 (д, 2H), 1,94 (c, 3H).

Стадия 3: 3-Аллил-4-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 4 получения 1, за исключением использования 3-аллил-2-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-c]пиридин-4-она (4,31 г, 18,4 ммоль), полученного на стадии 2, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (выход: 36%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,33 (уш.с, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,11 (д, 1H), 5,74 (м, 1H), 4,72 (д, 1H), 4,65 (д, 1H), 3,22 (д, 2H), 1,95 (c, 3H).

Пример 1. 2,3-Диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин

Смесь 4-хлор-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (1,49 г, 8,25 ммоль), полученного в получении 1, и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (4 мл) перемешивали в течение 12 часов при 160°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 77,1%).

ТСХ; этилацетат (100%); Rf=0,5

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,65 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,17 (м, 4H), 4,69 (уш.с, 2H), 3,87 (уш.с, 2H), 3,22 (уш.с, 2H), 2,45 (c, 3H), 2,32 (c, 3H).

Пример 2. Гидрохлорид 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

2,3-Диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин (1,83 г, 6,59 ммоль), полученный в примере 1, растворяли в этилацетате (10 мл). Реакционную смесь насыщали газообразным хлороводородом, а затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 75,2%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,72 (м, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,19 (м, 4H), 4,77 (уш.с, 2H), 3,92 (уш.с, 2H), 3,19 (уш.с, 2H), 2,46 (c, 3H), 2,30 (c, 3H).

Пример 3. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(2-метоксиэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина

Гидрид натрия (60%, 4,3 мг, 0,108 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (15 мг, 0,054 ммоль), полученного в примере 1, в N,N-диметилформамиде (1 мл), и затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (0,056 мл, 0,06 ммоль), и смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали три раза водой (10 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Получающийся в результате остаток растворяли в этилацетате (1 мл), насыщали газообразным хлороводородом, а затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход: 58,4%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,10 (уш.с, 1H), 7,23 (м, 5H), 4,83 (уш.с, 2H), 4,31 (уш.с, 2H), 4,02 (уш.с, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,25 (м, 5H), 2,40 (c, 3H), 2,34 (c, 3H).

Примеры с 4 по 31

Соединения, указанные в заголовках примеров 4-31, получали с помощью тех же процедур, что в примере 3, с использованием 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного в примере 1; и аллилбромида, бензилбромида, йодметана, йодэтана, 1-йодпропана, 1-йодбутана, 2-бромпропана, 1-бром-2-метилпропана, 1-бром-3-метилбутана, бромциклопропана, бромциклопентана, (бромметил)циклопропана, (бромметил)циклобутана, (бромметил)циклогексана, 5-хлор-1-пентина, 4-бром-2-метил-2-бутена, 2-бромэтанола, бромметилметилового эфира, 2-бромэтилэтилового эфира, 2-метоксиэтоксиметилхлорида, 2-бромметил-1,3-диоксолана, 2-фторбензилхлорида, 3-фторбензилхлорида, 4-фторбензилхлорида, 4-хлорбензилхлорида, 4-метилбензилхлорида, 4-метоксибензилхлорида или 4-хлорметил-2-метилтиазола.

Пример 4. Гидрохлорид 1-аллил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (уш.с, 1H), 7,22 (м, 4H), 7,05 (уш.с, 1H), 5,96 (уш.с, 1H), 5,26 (уш.с, 1H), 4,80 (м, 5H), 4,05 (уш.с, 2H), 3,24 (уш.с, 2H), 2,38 (c, 3H), 2,36 (c, 3H); (выход: 52,3%).

Пример 5. Гидрохлорид 1-бензил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (м, 1H), 7,23 (м, 7H), 7,04 (м, 1H), 6,34 (м, 2H), 5,35 (c, 2H), 4,87 (c, 2H), 4,08 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,37 (c, 3H), 2,32 (c, 3H); (выход: 45,8%).

Пример 6. Гидрохлорид 1,2,3-триметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,10 (м, 1H), 7,20 (м, 4H), 7,07 (м, 1H), 4,80 (c, 2H), 3,97 (м, 2H), 3,74 (c, 3H), 3,22 (м, 2H), 2,39 (c, 3H), 2,35 (c, 3H); (выход: 69,7%).

Пример 7. Гидрохлорид 1-этил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (м, 1H), 7,20 (м, 4H), 7,07 (м, 1H), 4,82 (c, 2H), 4,18 (кв, 2H), 4,02 (т, 2H), 3,23 (т, 2H), 2,39 (c, 3H), 2,34 (c, 3H), 1,39 (т, 3H); (выход: 87,5%).

Пример 8. Гидрохлорид 1-пропил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,10 (м, 1H), 7,21 (уш.с, 5H), 4,85 (уш.с, 2H), 4,09 (м, 4H), 3,24 (уш.с, 2H), 2,41 (c, 3H), 2,36 (c, 3H), 1,84 (уш.с, 2H), 1,03 (уш.с, 3H); (выход: 75,3%).

Пример 9. Гидрохлорид 1-бутил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (м, 1H), 7,22 (уш.с, 5H), 4,88 (уш.с, 2H), 4,11 (м, 4H), 3,26 (уш.с, 2H), 2,39 (уш.с, 6H), 1,83 (уш.с, 2H), 1,50 (уш.с, 2H), 1,05 (уш.с, 3H); (выход: 83,0%).

Пример 10. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-изопропил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,05 (уш.с, 1H), 7,22 (уш.с, 5H), 4,79 (уш.с, 3H), 4,00 (уш.с, 2H), 3,22 (уш.с, 2H), 2,42 (c, 3H), 2,33 (c, 3H), 1,65 (уш.с, 6H); (выход: 59,6%).

Пример 11. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-изобутил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (м, 1H), 7,22 (уш.с, 4H), 7,06 (уш.с, 1H), 4,83 (c, 2H), 4,03 (уш.c, 2H), 3,91 (уш.с, 2H), 3,23 (уш.с, 2H), 2,38 (c, 3H), 2,34 (c, 3H), 0,96 (уш.с, 6H); (выход: 67,6%).

Пример 12. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-метилбутил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (уш.с, 1H), 7,22 (уш.с, 4H), 7,04 (уш.с, 1H), 4,82 (c, 2H), 4,10 (м, 2H), 4,01 (уш.с, 2H), 3,23 (уш.с, 2H), 2,38 (c, 3H), 2,33 (c, 3H), 1,71 (м, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,02 (д, 6H); (выход: 66,8%).

Пример 13. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-циклопропил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,33 (уш.с, 1H), 7,26 (уш.с, 5H), 4,74 (уш.с, 2H), 4,22 (уш.с, 1H), 3,29 (уш.с, 2H), 2,76 (уш.с, 2H), 2,31 (уш.с, 6H), 1,59 (уш.с, 4H); (выход: 85,3%).

Пример 14. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-циклопентил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,25 (м, 1H), 7,22 (м, 5H), 4,81 (уш.с, 2H), 4,64 (уш.с, 1H), 4,00 (уш.с, 2H), 3,47 (м, 2H), 2,51 (м, 4H), 2,31 (c, 3+3H), 1,79 (м, 4H); (выход: 77,5%).

Пример 15. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-циклопропилметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,10 (м, 1H), 7,22 (м, 4H), 7,08 (м, 1H), 4,83 (c, 2H), 4,03 (м, 4H), 3,23 (т, 2H), 2,41 (c, 3H), 2,35 (c, 3H), 1,15 (м, 1H), 0,64 (м, 2H), 0,38 (м, 2H); (выход: 79,6%).

Пример 16. Гидрохлорид 1-циклобутилметил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (уш.с, 1H), 7,22 (м, 4H), 7,09 (уш.с, 1H), 4,82 (c, 2H), 4,12 (д, 2H), 4,02 (т, 2H), 3,22 (т, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,38 (c, 3H), 2,33 (c, 3H), 2,05 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,78 (м, 2H); (выход: 66,8%).

Пример 17. Гидрохлорид 1-циклогексилметил-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (уш.с, 1H), 7,22 (уш.с, 5H), 4,84 (уш.с, 2H), 4,10 (м, 4H), 3,23 (уш.с, 2H), 2,39 (c, 3H), 2,35 (c, 3H), 1,72 (м, 5H), 1,11 (м, 6H); (выход: 69,3%).

Пример 18. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(пент-4-инил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (уш.с, 1H), 7,22 (уш.с, 5H), 4,86 (уш.с, 2H), 4,13 (м, 4H), 3,24 (уш.с, 2H), 2,45 (м, 2H), 2,31 (c, 3+3H), 1,88 (м, 1+2H); (выход: 68,9%).

Пример 19. Гидрохлорид 2,3-диметил-1-(3-метилбут-2-енил)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридина

¹H-ЯМР