Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения остеопороза у женщин в период менопаузы

Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения остеопороза у женщин в период менопаузы

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим композициям для пероральных лекарственных препаратов, применяемых для комплексной терапии остеопороза у женщин в менопаузе.

Известно, что кости образуются из неспециализированных мезенхимных клеток - источника всех видов соединительной ткани. Эти клетки, называемые остеобластами, дифференцируясь, активно продуцируют и выделяют органические составляющие межклеточного вещества - углеводы, липиды и белки, включая коллаген, из которого почти на 90% состоит объем органической массы кости. Коллаген придает кости жесткость и эластичность. Сформировавшаяся органическая масса кальцифицируется, то есть происходит отложение фосфата кальция.

На более поздней стадии остеобласты превращаются в зрелые костные клетки - остеоциты, которые рассеяны в плотном межклеточном веществе и занимают лишь незначительную часть общего объема кости. Рассасывание костной ткани обеспечивают остеокласты - специального типа костные макрофаги, развивающиеся из моноцитов крови. Остеобласты вырабатывают ферменты, эффективно растворяющие и разрушающие костное вещество. В течение жизни костная ткань постепенно обновляется, то есть старая ткань разрушается, рассасывается и заменяется новой. Смещение баланса между разрушением и синтезом костного вещества в сторону его разрушения приводит к остеопорозу.

Остеопороз - заболевание, характеризующееся прогрессивным снижением плотности костей, т.е. костного вещества в единице объема кости. Первичный остеопороз, возникающий преимущественно после 50 лет, причем у женщин в 6 раз чаще, чем у мужчин, связан с гормональными изменениями, характерными для периода постменопаузы у женщин. Вторичный остеопороз вызывается сахарным диабетом, нарушениями гормонального баланса, в частности избытком паратиреоидного гормона (регулирует содержание кальция и фосфора в крови, тканевой жидкости, костной ткани), некоторыми хирургическими операциями (например, удаление яичника) или хронической иммобилизацией (неподвижностью), некоторыми ревматологическими, эндокринологическими, онкологическими заболеваниями, обструктивными заболеваниями легких и бронхиальной астмой, некоторыми заболеваниями почек, органов пищеварения, при длительном приеме ряда медикаментов. Синильный (старческий) остеопорз встречается у женщин вдвое чаще, чем у мужчин, что объясняется половыми различиями в массе костной ткани. Известно, что с возрастом наблюдается прогрессирующее снижение кишечной абсорбции не только кальция, но и витамина D, а также образования витамина D в коже.

Женские половые гормоны - эстрогены продуцируются в яичниках, надпочечниках, в печени, в жировой ткани, а при беременности еще и в плаценте. Эстрогены опосредованно при участии специфических рецепторов, имеющихся на поверхности клеток тканей и обеспечивающих захват молекулы гормона и перенос ее внутрь клетки-мишени, воздействуют на клетки-мишени и связываются там с соответствующими рецепторами - молекулярными белками, содержащимися в ядрах клеток. Эти рецепторы находятся в клетках тканей органов-мишеней - матки и молочной железы, мозга, сердца и артерий, мочеполового тракта, костной ткани, кожи, слизистых оболочек и др. (А.Л.Тихомиров, Ч.Г.Олейник. «Принципы терапии климактерических расстройств». «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии», 2005 г., т.4, №4, стр.84-89). Эстрогены вызывают развитие вторичных женских половых признаков, гипертрофию миометрия, гиперплазию эндометрия, оказывая анаболическос действие на организм женщины, стимулируют систему макрофагов, выработку антител и активность фагоцитов.

Прямой эффект половых гормонов эстрадиола, прогестерона и тестостерона на костную ткань осуществляется посредством связывания их со специфическими рецепторами на остеобластах. Таким образом, губчатое вещество костной ткани является органом-мишенью для половых гормонов (Менопаузальный синдром. http://www.medinfo.ru/sovety/aku/20_1.phtml).

Эффект эстрогенов не ограничивается тканями органов-мишеней. Эстрогены задерживают в организме воду, азот, в костях - кальций и фосфор, увеличивают утилизацию глюкозы (повышают чувствительность к действию инсулина), повышают в крови уровень фосфокреатинина, железа, меди, влияют на систему ренин-ангиотензин, что имеет значение в происхождении отеков и гипертонических реакций. При совместном применении фолиевая кислота потенцирует действие эстрогенов («Клиническая фармакология и фармакотерапия, глава 10. www.kuban.su/medicine/shtm/baza/lek/klfhtm/part19/19-31.htm). Кроме того, эстрогены участвуют в распределении подкожной клетчатки, расширении периферических кровеносных сосудов, что улучшает микроциркуляцию и усиливает теплоотдачу, оказывая анаболическое действие на кости и хрящи, участвуют в формировании скелета по женскому типу. Они являются основными регуляторами гонадотропной функции гипофиза как в женском, так и в мужском организме.

Окончание репродуктивного периода связано со значительным снижением и затем прекращением функции яичников, что приводит к снижению секреции эстрогенов и прогестерона в ткани яичников, которое сопровождается повышением (по принципу обратной связи) синтеза гонадотропинов, а также снижением продукции кальцитонина, инсулина и др.

Снижение продукции кальцитонина - гормона пептидной структуры, вырабатываемого парафолликулярными клетками щитовидной железы, тормозящего резорбцию костной ткани и высвобождение из нее кальция и фосфата, приводит к развитию остеопороза.

Источником для биосинтеза эстрогенов является холестерол (холестерин), состоящий преимущественно из липопротеидов низкой плотности. При снижении секреции эстрогенов постепенно развивается невостребованность холестерола в качестве гормонального субстрата для синтеза эстрогенов, что значительно повышает его концентрацию в крови. Это способствует повреждению сосудистого эндотелия, развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, при дефиците эстрогенов могут возникнуть менопаузальные нарушения, которые можно разделить на три группы:

1 группа - ранние симптомы, возникающие в период перехода к менопаузе.

Вазомоторные: «приливы» жара, потливость, сердцебиение, гипертензия.

Психоэмоциональные: бессонница, депрессия, раздражительность, ослабление памяти, головные боли, снижение либидо.

2 группа - средневременные симптомы возникают через 2-4 года после менопаузы.

Урогенитальные нарушения: сухость, зуд и жжение во влагалище, боли при половом сношении, уретральный синдром, цисталгии, недержание мочи.

Трофические изменения кожи: сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадание волос.

3 группа - поздние симптомы возникают через несколько лет после менопаузы.

Обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопороз, сахарный диабет, ожирение, болезнь Альцгеймера и альцгеймероподобные деменции.

(А.Л.Тихомиров, Ч.Г.Олейник. «Принципы терапии климактерических расстройств». «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии», 2005 г., т.4, №4, стр.84-89).

Возможности эстрогенной заместительной терапии в предотвращении потерь костной массы в период менопаузы доказаны многочисленными исследованиями. В настоящее время наиболее распространены для терапии остеопороза эстрогенгестагенные препараты. Введение гестагенного компонента в состав фармацевтической композиции позволяет предупредить развитие гиперплазии эндометрия и уменьшить риск возникновения онкологических изменений. К монопрепаратам, применяемым в гормонально-заместительной терапии (ГЗТ) при лечении постменопаузальных расстройств, в том числе остеопороза, относятся эстарадиола валерат (драже или таблетки по 2 мг); 17в-эстадиол (драже или таблетки по 2 мг); тибалон (ливиал) (таблетки 2,5 мг); сумма конъюгированных эстрогенов из мочи жеребых кобыл (таблетки по 0,625 и 1,25 мг). К двухкомпонентным препаратам эстроген-гестагенного типа относятся эстрадиола валерат (2 мг в таблетке) с медроксипрогестерона ацетатом (10 мг или 20 мг в таблетке); эстрадиола валерат (2 мг в таблетке) с левоноргестрелом (0,15 мг в таблетке); эстрадиола валерат (2 мг в таблетке) с норгестрелом (0,5 мг в таблетке); эстрадиол (2 мг в таблетке) с дидрогестероном (10 мг в таблетке); 17в-эстрадиол (2 мг в таблетке) с норэтистерона ацетатом (1 мг в таблетке); эстрадиола валерат (4 мг в таблетке) с прастерона энтанатом (200 мг в таблетке).

Конъюгированные эстрогены назначаются в дозе 0,625 мг/день непрерывно с дополнением левоноргестерела на 12 последних дней каждого лечебного цикла. В непрерывном режиме назначаются тиболон 2,5 мг/день, а также 17в-эстрадиол 2 мг/день+норэтистерона ацетат 1 мг/день (Менопаузальный синдром, www.medinfo.ru/sovety/aku/20_1.phtml).

ГЗТ при постменопаузальном остеопорозе является методом выбора, по крайней мере, первые 5-10 лет после наступления менопаузы. ГЗТ эстроген-гестагенными препаратами снижает потерю костной ткани и улучшает самочувствие женщин в период менопаузы, снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Однако возобновление при этом менструальных кровотечений делает это лечение неприемлемым для многих больных (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/). Кроме того, ГЗТ повышает риск развития рака молочной железы (Н.В.Бунчук. «Фармакотерапия остеопороза», Русский Медицинский журнал, www.kuban.su/medicine/shtm/baza/rmj/97-4/4.htm).

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР) конкурируют с эндогенными эстрогенами за связывание эстрогенных рецепторов и могут усиливать или подавлять влияние эстрогенов. СМЭР - это вещества, являющиеся агонистами эстрогенных рецепторов по отношению к костной ткани, уровню липидов и антагонистами эстрогенных рецепторов по отношению к матке и молочным железам. Данные вещества уменьшают процесс резорбции костной ткани и приводят к положительным изменениям баланса кальция в организме, прежде всего за счет уменьшения потерь кальция с мочой.

На основе данных веществ разработаны монопрепараты: тамоксифен, ралоксифен, кеоксифен, дролоксифен. Клинические исследования по применению ралоксифена у женщин в менопаузе в суточных дозах от 30 до 600 мг показали снижение уровня холестерина и предотвращение потери массы кости.

Однако, в отличие от эстрогенов, ралоксифен не устраняет вазомоторные симптомы климактерия и урогенитальные расстройства (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/). Ралоксифен замедляет резорбцию костной ткани (при этом механизм его действия аналогичен механизму действия эстрогенов), но не оказывает анаболического влияния.

Пока нет данных, полученных в ходе длительного наблюдения, о способности этого препарата снижать риск переломов, предотвращать развитие сердечно-сосудистых заболеваний, рака молочной железы, яичников или матки, а также о его влиянии на познавательную функцию. Основным побочным эффектом ралоксифена является ощущение «приливов» (В.Ховидункит, Д.М.Шобак. «Клинические данные о влиянии ралоксифена гидрохлорида на организм женщины», www.mediasphera.ru/mjmp/2000/6/r6-00-12.htm). Ралоксифен не рекомендуется применять в сочетании с эстрогенами. На фоне лечения СМЭР рекомендуется принимать дополнительно препараты кальция (описание препарата Ралоксифен. www.recipe.ru).

Бисфосфонаты - синтетические вещества, которые содержат негидролизируемую Р-С-Р связь и прочно соединяются с кристаллами гидроксиапатита костной ткани. Все бисфосфонаты устойчивы к энзиматическому гидролизу, обладают высоким сродством к ионам металлов, образуя как растворимые, так и нерастворимые хелатные комплексы и агрегаты в зависимости от рН раствора (Э.А.Юрьева, Т.А.Матковская «О бисфосфонатах как лекарственных соединениях (по материалам международного конгресса)», //nature.web.ru/db/msg.html?mid=1170061&s=). Они, как правило, имеют две боковые цепи, одна из которых участвует в связывании вещества с костным минералом, а другая определяет возможности и биологические особенности этих веществ. Бисфосфонаты захватываются скелетом, и многие из них подавляют костную резорбцию, опосредованную остеокластами.

Главное действие бисфосфонатов на скелет заключается в замедлении минерализации кости и хряща, а также ингибировании вызываемой остеокластами резорбции костной ткани. Замедление минерализации связывают с ингибированием роста кристаллов. В то время как эффект бисфосфонатов на рост кристалла частично зависит от Р-С-Р структуры и связывания ими гидроксиапатита - основной структурной единицы минерального матрикса, определяющими в отношении воздействия бисфосфонатов на резорбцию кости являются модификации боковой цепи. В культуре ткани бисфосфонаты замедляют нормальную и стимулируемую резорбцию костной ткани, предотвращают остеолизис, вызываемый многими факторами, в том числе паратиреоидным гормоном, кальцитриолом, простагландинами и др.

Связываясь с гидроксиапатитами, бисфосфонаты накапливаются в участках резорбции кости под активно резорбирующими остеокластами. В пределах остеокластов бисфосфонаты вызывают много изменений, которые снижают их способность к резорбции костной ткани (потеря щеточной каймы, разрушение цитоскелета, неспособность остеокластов к передвижению или связыванию с костной тканью). Бисфосфонаты могут также вызывать апоптоз остеокластов, который вносит свой вклад в антирезорбтивную активность (В.В.Поворознюк «Бисфосфонаты: роль ибандроновой кислоты в лечении постменопаузального остеопороза», //

health-ua.com/print_articles.php?aid=1681).

К настоящему времени для лечения остеопороза зарегистрированы следующие бисфосфонаты - этидронат, ксидефон (аналогичен этидронату), алендронат и ибандронат. Исследуется применение при лечении остеопороза клодроната, памидроната.

Суточные дозировки бисфосфонатов следующие: этидронат - 400 мг в течение 2 недель, затем 10-13 недель перерыв; ксидефон - 5-7 мг на 1 кг массы тела утром за 30 мин до еды в течение 1 месяца, затем 1-2 месяца перерыв; алендронат - по 5 мг за 30 мин до еды в течение 24 месяцев, а затем по 10 мг; ибандронат - в постоянном режиме со средней дозой 2,5 мг; клодронат - 400 мг ежедневно в течение 1 месяца, затем 2 месяца перерыв. При лечении алендронатом необходим прием кальция в дозе не менее 500 мг кальция элемента. Бисфосфонаты не комбинируют друг с другом (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/). При лечении алендронатом постклимактерического остеопороза (10 мг один раз в сутки) назначают эстрогены, кальций и препараты витамина D внутрь (Фармакологический справочник, www.practica.ru/DrugBook/Drugs/dr0018.htm).

Основным недостатком бисфосфонатов является слабая, составляющая не более 1-5% от величины дозы, абсорбция в желудочно-кишечном тракте. Она может уменьшаться еще больше, если препараты принимаются одновременно с пищей или кальцием. Другим недостатком бисфосфонатов является то, что в случае превышения определенной дозы бисфосфонаты могут оказывать токсическое действие на остеобласты и приводить к нарушению минерализации костной ткани (вызывать остеомаляцию).

В связи с длительным сохранением бисфосфонатов в костной ткани (период полувыведения их может превышать 1 год), существует потенциальная опасность нарушения качества вновь образуемой костной ткани и снижения прочности скелета. Этот недостаток характерен для бисфосфонатов первой генерации, у которых разрыв между терапевтической и токсической дозами незначителен (этидронат, клодронат, ксидефон и др.). Бисфосфонаты второй (памидронат и алендронат) и третьей (ибандронат и резиндронат) генераций характеризуются значительным разрывом между величиной лечебной и токсической доз, поэтому опасность развития остеомаляции маловероятна (Н.В.Бунчук. «Фармакотерапия остеопороза», Русский Медицинский журнал, www.kuban.su/medicine/shtm/baza/rmj/97-4/4.htm).

Пищевые добавки с кальцием, антоциды и лекарства, содержащие поливалентные катионы (например, алюминий, магний, железо), могут нарушать всасывание бисфосфонатов (ибандроновой кислоты). Вместе с уменьшением костной резорбции бисфосфонаты замедляют образование костной ткани. Однако темп этого замедления отстает от соответствующего показателя для костной резорбции (Современный подход к лечению, www.osteoporosu.net/2_12).

Остеохин (7-изопропокси-изофлавон) является производным флавонидов - большого класса натуральных продуктов, синтезирующихся в папоротниках и цветущих растениях. Некоторые флавониды обладают эстрогеноподобным свойством, которое используется в терапии постменопаузального остеопороза. Этот эффект объясняется пространственными взаимоотношениями между фенольной гидроксильной группой эстрадиола и определенных флавонидов. Сходство их конфигураций обеспечивает их узнаваемость эстрогеновыми рецепторами. Существует три главных типа фитоэстрогенов у растений: флавоны, изофлавоны и коуместаны.

Иприфлавон - 7-изопропокси-3-фенил-(4Н)-1-6ензопирон является синтетическим производным изофлавонов растительного происхождения. Данное вещество вызывает ростовый эффект и, хотя повышает утеротропную активность эстрогенов, лишен эстрогенной активности. Исследования на животных показали, что иприфлавон предотвращает уменьшение костной массы на таких моделях экспериментального остеопороза, как стероидный, иммобилизационный, и у овариэктомированных животных. Иприфлавон обладает прямым подавляющим эффектом в отношении костной резорбции. Известно также, что это вещество стимулирует синтез коллагена, а также рост и дифференциацию клональных остеобластических клеток.

Иприфлавон (препарат Остеохин) выпускается в таблетках по 200 мг. Суточная доза 600 мг на 3 приема после еды. Лечение иприфлавоном сочетают с приемом солей кальция и витамина D (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/). Кроме того, иприфлавон при лечении постменопаузального остеопороза эффективно сочетается с кальцитонином и эстрогенными препаратами (Описание на препарат Остеохин, www.recipe.ru).

Анаболические стероиды, являющиеся производными тестостерона, используются при лечении остеопороза. Их использование базируется на следующих экспериментальных данных: человеческие остеобласты имеют рецепторы для андрогенов; анаболические стероиды оказывают прямое действие на пролиферацию костных клеток и продукцию остеокальцина: анаболические стероиды подавляют костную резорбцию; установлена связь между костной и мышечной массой. Известно, что анаболические стероиды уменьшают костную резорбцию и индуцируют положительный кальциевый баланс благодаря увеличению абсорбции кальция из кишечника и реабсорбции кальция почками.

Показаниями к лечению анаболическими стероидами являются остеопроз у пожилых людей с переломами тел позвонков, особенно в сочетании с мышечной слабостью, стероидный остеопороз и остеопороз у мужчин, обусловленный дефицитом половых гормонов. К оральным анаболическим монопрепаратам относятся, например, оксандролон, метандиенон. Монопрепарат оксандролон выпускается в виде таблеток с 2,5 мг активного вещества. Обычная суточная доза 2-4 раза по 2,5 мг. Максимальная суточная доза 20 мг. Курс лечения 2-4 недели (описание на препарат Оксандролон, www.recipe.ru). Монопрепарат метандиенон выпускается в виде таблеток с 1 мг и 5 мг активного вещества. Обычная суточная доза 1-2 раза в сутки по 5 мг. Максимальная суточная доза 50 мг. Курс лечения до 4-х недель. Повторный курс - через 6-8 недель (описание на препарат Метандиенон, www.recipe.ru).

Тиазидовые диуретики обладают способностью уменьшать экскрецию кальция с мочой и увеличивать кальциевый баланс. Их влияние на кальциевый метаболизм является дополнительным к прямому действию антиостеопоротических препаратов на костную резорбцию или кишечную абсорбцию кальция. Короткие и длительные экстраскелетные эффекты тиазидовых диуретиков хорошо изучены при гипертонии, поэтому их применение может стать предпочтительным с точки зрения предотвращения осложнений гипертонии (инсульта и застойной сердечной недостаточности) у больных пожилого возраста.

Тиазидовые диуретики положительно влияют на костную массу в позвонках и периферических отделах скелета, а также снижают при длительном употреблении частоту переломов бедра (Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство», www.medlibrary.ru/library/). К тиазидовым диуретикам относятся, например, следующие монопрепараты: гидрохлоротиазид, циклопентиазид. Монопрепарат гидрохлортиазид выпускается в виде таблеток с содержанием активного вещества 25 мг, 50 мг и 100 мг. Суточная доза от 12,5 мг до 200 мг в зависимости от показания. При артериальной гипертензии суточная доза 12,5-25 мг длительно. После 3-5 дней лечения рекомендуется сделать перерыв на 3-5 дней (описание на препарат Гидрохлортиазид, www.recipe.ru).

Монопрепарат циклопентиазид выпускается в виде таблеток с содержанием активного вещества 0,5 мг. Суточная доза от 0,5 мг до 2 мг в сутки в зависимости от показаний. Препарат назначают в течение 3-5-7 дней подряд, затем делают перерыв на 3-4 дня. При длительном лечении иногда назначают 2-3 раза в неделю. Продолжительность курса и общая длительность лечения зависит от характера и тяжести заболевания, получаемого эффекта, переносимости (описание на препарат Циклопентиазид, www.recipe.ru).

Для характера воздействия фтора на костную ткань критическое значение имеет величина применяемых терапевтических доз, диапазон которых составляет от 15 до 20 мг в сутки. Дозы меньше 10 мг в сутки не оказывают клинически значимого стимулирующего влияния на костную ткань, а дозы, превышающие 30 мг в сутки, ведут к нарушению костеобразования. Это выражается в развитии остеомаляции - нарушении минерализации вновь образующейся костной ткани и накоплении органической основы, не содержащей соединений кальция, и сопровождается ухудшением прочностных свойств костей. Дозы фтора, превышающие 20 мг в сутки, приводят к удлинению интервала между началом образования органического матрикса костной ткани и его последующей минерализацией, но эти нарушения частично устраняются добавлением к терапии препаратов кальция и витамина D.

Еще более высокие дозы фтора (более 60 мг в сутки) приводят, помимо прочего, к образованию аномальной волокнистой костной ткани, что не устраняется кальцием и витамином D (Н.В.Бунчук. «Фармакотерапия остеопороза», Русский Медицинский журнал, www.kuban.su/medicine/shtm/baza/rmj/97-4/4.htm). Фтор в виде фтористого натрия (NaF) или монофторфосфата в виде динатриевой соли (Na₂PO₄F) стимулирует активность остеобластов, что приводит к увеличению массы губчатой кости, способствует образованию зубной эмали. Фтористый натрий замещает гидроксильный ион в гидроксиапатитах с образованием мелких кристаллов, что увеличивает плотность губчатой кости. В меньшей степени это влияет на возрастание плотности кортикального слоя кости. Фтористый натрий при циклическом приеме при суточной дозе 40-50 мг (что соответствует примерно 16,2-20,3 мг фтора) используется для терапии стероидной и постменопаузной формы остеопороза, так как не только уменьшает боль, но и снижает риск новых переломов (С.С.Родионова. «Медленно высвобождающийся фтористый натрий в сочетании с цитратом кальция предотвращает новые переломы позвонков», http://www.mediasphera.ru/mjmp/97/1/r1-97-6.htm).

При лечении остеопороза натрия фторид должен сочетаться с кальцием, магнием и витаминном D₃. Для достижения адекватной минерализации костной ткани поступление кальция в организм должно быть 1-1,5 г в сутки. (//amt.allergist.ru/natrftora.html). Снижение кислотности желудочного сока может приводить к существенному (до 50%) снижению всасывания фтора при применении его в виде фтористого натрия. Биодоступность фтора в препаратах фторида натрия снижается в присутствии кальция или антацидов и, если соли кальция, обычно используемые совместно с препаратами фтора в терапии остеопороза, принимаются одномоментно, абсорбция фтора может уменьшиться на 20-50%.

Монофторфосфат по влиянию на остеоденситометрические показатели не менее эффективен, чем фторид натрия. Вместе с тем монофторфосфат обладает преимуществами перед фторидом натрия: биодоступность фтора в препаратах монофторфосфата устойчива и составляет 95%; реже отмечаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (в желудке не образуется гидрофторовая кислота); устойчивее фармакокинетические показатели. Монофторфосфат не взаимодействует в кишечнике с пищей и солями кальция, что позволяет принимать их одновременно. В 200 мг монофторфосфата (Na₂PO₄F) содержится 16,4 мг ионов фтора (Н.В.Бунчук. «Фармакотерапия остеопороза», Русский Медицинский журнал, www.kuban.su/medicine/shtm/baza/rmj/97-4/4.htm). Поэтому для обеспечения терапевтической дозы от 15 мг до 20 мг фтора в сутки необходимо принимать от 183 мг до 244 мг монофторфосфата в сутки.

Фитин - органический препарат фосфора, содержащий смесь кальциевых и магниевых солей различных инозитфосфорных кислот, главным образом инозитгексафосфорной кислоты. Получают его из обезжиренных конопляных и других жмыхов. Содержит 36% органически связанной фосфорной кислоты. Белый аморфный порошок без запаха. Малорастворим в воде, растворим в нормальном растворе хлористоводородной кислоты (1:10). Стимулирует кроветворение, усиливает рост и развитие костной ткани; улучшает функции нервной системы при заболеваниях, связанных с недостатком фосфора в организме. Применяется при сосудистой гипотензии, неврастении, половой слабости, гипотрофии, рахите, остеомаляции, диатезах, скрофулезе и др. Выпускается в виде таблеток по 0,25 г. Назначается по 0,25-0,5 г 3 раза в день. (www.voronezh.prodenas.ru/go.php?name=bme&mtype=z&type=DRUG&sid=1192).

Фолиевая кислота (птероилглютаминовая кислота; фолацин; витамин В₉) относится к витаминам группы В. Она потенцирует действие эстрогенов («Клиническая фармакология и фармакотерапия, глава 19. «Эстрогены», www.kuban.su/medicine/shtm/baza/lek/klftm/part19/19-31.htm). Кроме того, фолиевая кислота обладает эстрогеноподобным действием - она может замедлять наступление менопаузы и ослаблять ее симптомы (Тест-система VitaFast®Folic Acid (Vitamin B9), www.komprod.com/ru/products/65/124/160/print-ok.html), в связи с этим позволяет снижать прием гормонов при заместительной терапии климакса (//diamedcom.ru/php/content.php?group=2&id=4663). Она необходима организму для продуцирования новых клеток кожи, клеток волос (www.breath.ru/htms/a94.htm).

Фолиевая кислота совместно с витамином В₆ и В₁₂ обеспечивает основу для нормализации коллагена (Описание препарата Остео Комплекс, www.dolgolet.ru/bad/bad-kosti-03.html), входящего в состав кожи, костей, сосудов и других тканей организма. Фолиевая кислота принимает активное участие в процессах регуляции функций органов кроветворения, оказывает антианемическое воздействие при макроцитарной анемии. Положительно влияет на функции кишечника и печени, повышает содержание холина в печени и препятствует ее жировой инфильтрации. Она поддерживает иммунную систему, способствует нормальному образованию и функционированию белых кровяных телец.

Фолиевая кислота снижает опасное повышение уровня гомоцистеина (www.medolina.ru. Daily Health News, August, 15, 2005), что уменьшает риск сердечно-сосудистых нарушений (//diamedcom.ru/php/content.php?group=2&id=4663). Гомоцистеин - это аминокислота, которая в норме содержится в небольшом количестве в крови. Высокий уровень содержания гомоцистеина в крови способствует образованию бляшек на стенках сосудов, что может привести к серьезным сердечно-сосудистым проблемам. Кроме того, повышенный уровень гомоцестина может разрушать стенки сосудов, что может привести к образованию кровяных сгустков, увеличив риск сердечно-сосудистых заболеваний.

То есть повышенное содержание гомоцистеина повреждает кровеносные сосуды и повышает риск инсульта и сердечного приступа (Патент RU №2222329, 2004.01.27, A61K 31/519). Повышенное содержание гомоцистеина повышает риск заболеть болезнью Альцгеймера (www.trimm.ru/php/content.php?group=0&id=3694). Фолиевая кислота помогает сохранять умственные способности в старости (www.medportal.ru/mednovosti/news/2007/01/19/acid/). Процесс репликации ДНК требует участия фолиевой кислоты, и нарушение этого процесса увеличивает опасность развития раковых опухолей (//itnews.com.ua/28325.html). Недостаток фолиевой кислоты в организме может приводить к активации протоонкогенов, которые принимают непосредственное участие в появлении раковых клеток (www.medportal.ru/mednovosti/news/2001/12/21/meat/).

Фолиевая кислота применяется в качестве средства химопрофилактики на ранних стадиях рака толстой кишки и ее предшественников - аденоматозных полипов (В.А.Драудин-Крыленко и др. «Подавление суперэкспрессии протоонкогена орнитиндекарбоксилазы в аденоматозных полипах толстой кишки при назначении больным высоких доз фолиевой кислоты», СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ: том 06/N3/2004, www.consiliummedicum.com/media/onkology/04_03/124.shtml). В первую очередь от нехватки фолиевой кислоты страдает костный мозг. Клетки-предшественники эритроцитов, образующиеся в костном мозге, при дефиците фолиевой кислоты увеличиваются в размерах, образуя мегобласты и приводя к мегобластной анемии (//itnews.com.ua/28325.html).

Кроме того, дефицит фолиевой кислоты повышает вероятность возникновения рака прямой кишки, рака молочной железы и рака гортани (www.medportal.ru/mednovosti/news/2006/06/13/larynx/). Фолиевая кислота участвует в синтезе аминокислот, нуклеотидов, нуклеиновых кислот; необходима для нормального эритропоэза. Фолиевая кислота требуется организму для адсорбции других витаминов группы В, то есть дефицит фолиевой кислоты может привести к дефициту других витаминов этого комплекса. Фолиевая кислота стимулирует производство соляной кислоты в желудке, что важно для большинства людей старше 40 лет с низкой кислотностью желудочного сока. Она необходима для образования и оптимального функционирования нервной системы и костного мозга (//vita.x51.ru/publ/3-1-0-5).

Симптомами недостаточности фолиевой кислоты являются анемия, утомление, слабость, беспокойство, подавленность, чувство страха, бессонница, рассеянность, забывчивость, враждебность, паранойя, головная боль, обмороки, нарушение пищеварения, воспаленный язык, воспаленная слизистая оболочка губ, диарея, снижение веса, преждевременное поседение и др. Многие из этих симптомов характерны и для климактерических расстройств. Действие фолиевой кислоты: противоанемическое, предотвращающее внутриутробные аномалии плода, повышающее умственную и физическую работоспособность, ноотропное, антидепрессантное, восстанавливающее структуру нервной ткани, антиатеросклеротическое, стимулирующее выработку соляной кислоты, укрепляющее кишечную стенку, антидиарейное, защищающее от кишечных паразитов и патогенной флоры, эстрогеноподобное, лактогенное, дерматотропное, онкопротекторное и др. (Справочник лекарственных средств, www.recipe.ru).

Эстрогензаместительная терапия ведет к сильному дефициту фолиевой кислоты (www.vitamini.ru/encyclopedia/info.aspx?id=23). Эффективность фолиевой кислоты повышается, если принимать ее вместе с цианокобаламином и пиридоксином (www.medolina.ru. Daily Health News, August, 15, 2005). Фолиевая кислота функционирует в сочетании с цианокобаламином при образовании новых клеток, который поддерживает в клетках необходимый уровень фолиевой кислоты. Без него клетки не могут удержать фолиевую кислоту. В этих клетках нарушается или полностью прекращается процесс деления. Фолиевая кислота необходима для усвоения цианокобаламина и наоборот. Цианокобаламин вместе с фолиевой кислотой участвует в синтезе нуклеотидов, в формировании эритроцитов и клеток нервных оболочек. Он также участвует в метаболизме жиров и углеводов, важен для нормального роста, а также регенерации фолиевой кислоты

(www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_b12.htm).

Цианокобаламин (витамин B₁₂) показан при различных видах анемии, дистрофии миокарда, заболеваниях печени, при мигрени. Он обладает выраженным липотропным действием, предупреждает жировую инфильтрацию печени, повышает потребление кислорода клетками при острой и хронической гипоксии. Витамин В₁₂ участвует в процессах трансметилирования, переноса водорода, активирует синтез метионина. Усиливая синтез и способность к накоплению протеина в организме, цианокобаламин оказывает также анаболическое воздействие. Повышая фагоцитарную активность лейкоцитов и активизируя деятельность ретикулоэндотелиальных систем, витамин В₁₂ усиливает иммунитет.

Цианокобаламин играет важную роль в регуляции функций кроветворных органов: он принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот, необходимых для процесса эритропоэза, активно влияет на накопление в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы. От обеспечения цианокобаламином зависит широкий спектр эмоциональных и познавательных способностей. Поддержание его оптимального уровня в организме способствует предотвращению депрессий, старческого слабоумия и спутанности мышления, помогает сдерживать распад умственной деятельности в результате СПИДа.

Цианокобаламин помогает нормализировать пониженное кровяное давление. При приеме внутрь цианокобаламин плохо всасывается, его всасывание улучшается при одновременном приеме фолиевой кислоты. Витамин В₁₂ помогает преодолевать бессонницу, а также помогает приспособиться к изменению режима сна и бодрствования, что объясняется его участием в синтезе мелатонина. Целесообразен прием витамина В₁₂ при лучевой болезни, заболеваниях нервной системы (рассеянный склероз, энцефаломиелит, радикулит, полимиелит, ДЦП и др.), аллергических заболеваниях (астма, крапивница)(http://vitamini.solvaypharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=24).

Пиридоксин (витамин В₆) способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму; способствует нормализации метаболизма эстрогенов; играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Пиридоксин в качестве кофермента участвует в метаболизме аминокислот и белков, в синтезе нейромедиаторов, в фосфорилированной форме обеспечивает процессы декарбоксилирования, переаминирования, дезаминирования аминокислот, участвует в синтезе белка, ферментов, гемоглобина, простагландинов, обмене серотонина, катехоламинов, глутаминовой кислоты, гистамина, улучшает усвоение ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень холестерина и липидов в крови, улучшает сократимость миокарда, стимулирует гемопоэз, улучшает липидный обмен при атеросклерозе.

Кроме того, пиридоксин показан при сахарном диабете, так как снижает содержание гликозилированного гемоглобина; действует как диуретик, снижая повышенное кровяное давление и, таким образом, защищая сердечно-сосудистую систему сразу несколькими способами; эффективен при депрессиях, так как положительно влияет на выработку норэпинефрина и серотонина. При приеме эстрогенсодержащих препаратов возникает сильный дефицит витамина В₆ (http://vitamini.solvaypharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=22). Рибофлавин (витамин В₂), являясь синергистом пиридоксина, требуется для взаимопревращений различных форм витамина В₆ (www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_b6.htm).

Рибофлавин действует как посредник при переносе электронов в различных окислительно-восстановительных реакциях. Тем самым он участвует во множестве реакций метаболизма углеродов, жиров и белков, а также в реакциях по производству энергии в дыхательной цепи. Рибофлавиновые коферменты играют важную роль при превращениях пиридоксина и фолиевой кислоты в их активные коферментные формы («Основное о витаминах», DSV Nutritional Products, www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_b2.htm). Рибофлавин необходим для образования красных кровяных телец и антител, для дыхания клеток и роста. Он облегчает поглощение кислорода клетками кожи, ногтей и волос, улучшает состояние органов зрения, играет большую роль в предотвращении катаракты.

Рибофлавин оказывает положительное воздействие на слизистые оболочки пищеварительного тракта, сводит к минимуму негативное воздействие различных токсинов на дыхательные пути. Дефицит рибофлавина отражается на тканях, богатых капиллярами и мелкими сосудами (ткань мозга). При дефиците частым проявлением может быть церебральная недостаточность разной степени выраженности. Недостаток рибофлавина может приводить к нарушению усвоения железа и ослаблять щитовидную железу (http://vitamini.solvay-pharma.ru/encyclopedia/info.aspx?id=16).

Аскорбиновая кислота (витамин С) участвует в метаболи