Способ получения ;у-[5-

Способ получения ;у-[5-

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИ

ИЗОБРЕТЕН И

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ

Сокгз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства М

Заявлено 01.VI I.1967 (№ 1169129г23-4) с присоединением заявки №

Приоритет 01 VII.1966 (М 4436-66, Чехосл кия)

Опубликовано 20.11.1969. Бюллетень № 9

Комитет по делам ивооретвиий и открытий при Совете Министров

СССР

6.07 (088.8 ) Дата опубликования описания 7Х1П.196

Авторы изобретения

Иностранцы

Антонин Черни, Мирослав Семонски и Вацлав Ялинек (Чехословацкая Социалистическая Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ А -(5-(6-ПУРИНИЛТИО)-ВАЛЕРИЛ,-АМИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Б(снх) 4 СОХ

N N

Изобретение относится к получению соединений класса аминокислот, Новые соединения обладают фармакологической активностью.

Предлагается способ получения Ж-(S-(6-пуринилтио)-валерил)-аминокислот или их производных общей формулы

Ь(СНх)и г. .ONH (0Hz)n CHY СОР где и --- целое число от 0 до 5; R — алкоксильная группа с линейной или разветвленной углеродной цепочкой с 1 — 8 атомами углерода, гидроксильная группа, остаток аминокислоты ил и дипептид со свободной или этерифицирован ной карбоксильной группой, содержащей

1 — 7 атомов углерода; Y — атом водорода .или алкильный остаток с 1 — 5 атомами углерода, фенил, 3 —,индолил или группы — СН.ОН—

СН Я1, — (СН )2,— ЬСНв),„COR, где m— целое число от 1 до 3; R — алкоксильная группа с 1 — 8 атомами углерода.

Способ заключается в том, что 6-(4-карбоксибутил) -тиопуриновое производное общей формулы

10 где iX — хлор глц аж дная группа Х,„подвергают взаимодействию с эфиром амгшокислоты формулы Н М вЂ” (СН..) „— СН т, где и и имеют вышеуказанные значения, в присутствии инертного органического растворителя, например хлористого метилена, с последующим щелочным охгылением, например, едким натром полученного продукта или обработкой его эфиром аминокислоты и выделением целевых продуктов известным способом.

Пример 1. Этиловый эфир х-(S-(6-пуринилтио) -валерил)-гл:щина.

К суспензии 25,2 г (0,1 лго lb) 6-(4-карбоксибутил) -тиопурина в 500 м.г, Qoc. хлористого метилена добавляют 0,2 л.г безводного диметилформамида,и затем llO каплям при комнатной температуре приливают 13 г (0,1! лголь)

xë0ðèñòoãо тионила. Реакционную смесь нагревают 2 час до кипения с обратным холодильником без доступа влаги и воздуха, затем

30 охлаждают при температуре от — -5 до +5 С

237907

3

В охлажденную смесь приливают раствор

41,2 г (0,4 моль) свежеперегнанного этилового эфира глицина в 41 мл абсолютного xëoристого метилена. После выдерживания в течение ночи при комнатной тем пературе приливают 50»tel этилового спирта и встряхивают смесь с 50 ял одномолярного раствора двууглекислого натрия и дважды с водой по 50мл.

После отганки хлористого метилена (в конце в вакууме водоструйного насоса при 40 — 50 С) перекристаллизовывают сырой этиловый эфир

N-(S- (6-.пуринилтио) -валерил)-глицина. Выход

31 г (92 /О). При перекристаллизации из водного спирта соединение плавится при 155—

156 С

Пример 2. Этиловый эфир N-(S-(6-пуринилтио) -валерил) — лейцина.

К суспензии 0,05 моль 6-(4-карбоксибутил)-тиопурин — хлорида в 250 мл абс. хлористого метилена (получена,по примеру 1) приливают по каплям при температуре от — 5 до

+5 С смесь 8,76 г (0,055 моль) этилового эфира а — лейцина и 11,2 г (О,ll моль) абс. триэтиламина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь, Выпавший триэтиламинохлоргидрат растворяют, добавляя 25 мл воды. Органическую фазу перерабатывают по пр имеру 1. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном.

Получают 13,8 г (70О/о ) этилового эфира

N-(S-(6-пуринилтио)-валерия)-а-лейцина с т. пл. 144 — 145 С; (а)„— 19,5 С (c-l, этанол).

Пример 3. Диэтило вый эфир lil-(S-(6-,пуринилтио) -валерил)-а-аспарагиновой кислоты.

К суспензии 0,05 моль 6-(4-,карбоксибутил)-миопурилхлорида в 250 мл хлористого метилена (получена по примеру 1) добавляют при комнатной температуре 11,84 г (0,0525 моль) диэтилового эфира а-аспарагиновой кислоты как хлоргидрата. При температуре от — 5 до

+5 С к смеси приливают по каплям раствор

16,7 г (0,165 моль), абс. триэтиламина в 40 мл хлористого метилена. После обработки реакционной смеси по примеру 1 перекр исталлизовывают сырой диэфпр (выход 10,0 г, 95 /о) из смеси ацетона и гексана. Диэтиловый эфир

N-(S-(6-пуринилтио)-валерил)-а-аспарагиновой кислоты образует бесцветные иглы с т. пл.

114 — 116 С; (а)р — 10 С (с-l, этиловый спирт).

Пример 4, Д иэтиловый эфир N-(S- (6-пуринилтио) -валерил)-а-глутаминовой кислоты.

К раствору 5,32 г (0,02 моль) 6-(4.карбоксибутил)-тиопурингидразида в 400мл децимолярной соляной кислоты приливают по каплям при перемешивании npm 0 — 5 С 20 мл молярного раствора азотистокислого натрия и продолжают перемешивание при той же температуре до исчезнования реакции на йодкрахмалыную бумажку. На это требуется около 2 час. Реакционную смесь нейтрализуют

20 мл 1 М NaHCO и отсасывают выпавший осадок после выдерживания прои 5 С в течение

1. час, после чего его промывают 20 м.г воды.

4

Сильно отсосанный, но еще несколько влажный азид в количестве 6 г взвешивают в 30 мл хлористого метилена. К суспензии добавляют

16,1 г (0,08 моль) диэтилового эфира а-глутаминовой кислоты и оставляют смесь на 2 час прн комнатной температуре. После экстракции реакционной смеси 10 мл воды:и 10 мл 1 М

МaHCO>,и отгонк«растворителя в вакууме водоструйного насоса перекристаллизовывают сырой продукт из смеси ацетона с гексаном.

Получают 4,8 г (55 /,) бесцветного диэтилового эфира N(S-(6-пуринилтио) -валерил)-а-глутаминовой кислоты с т. пл. 100 — 101 С; (Q) p — 13,5 C (с = 1, этиловый спирт) .

Пример 5. N-(S-6- (пур инилтио) -валерил)-Глицин.

К раствору 4,4 г (0,11 мо.гь) едкого натра в

85 лл воды приливают по каплям, перемешивая, при комнатной температуре 16,87 г (0,05 иоль) этилового эфира N-(S-(6-пуринилтио) -валерил)-глицина. После полного растворения вещества оставляют раствор на 2 дня прн температуре 20 — 25 С, подкисляют его разбавленной соляной кислотой до рН 2 — 3 и перекристалл изовывают выпавший N-(S- (6пуринилтио) -валерил)-глицин из воды. Выход

15,1 г (98о/о) т. пл. 210 — 211 С.

I I р и м е р 6. N-(S- (6-пуринилтио) -валерил)-и-лейцин.

К раствору 0,44 г (11 млмоль) едкого натра в 20 мл воды приливают по каплям при перемешивании при 0 — 5 С 1,97 г (5 млмоль) этилового эфира N-(S- (-пуринилтио) -валерил)-а-лейцина и оставляют раствор на 2 дня при той же температуре. После обработки реакционной смеси по примеру 5 и,перекристаллизации сырого продукта пз водного ацетона получают N-(S- (6-пуринилтио) -валерил)-а-лейцина с выходом 1,63 г или 90 . Это соединение плавится при 93 — 95 С, (а) = — 31 С (с= l, 0,1 М NaOH).

Пример 7. N (S- (6-пуринилтио) -валерил)-а-аспарагиновую кислоту получают омылением диэтилового эфира N-(S-(6-пуринилтио)валерил)-я-аспарагиновой кислоты в количестве 2,12 г (5 млл оль) раствором 0,66 г (16,5 млмоль) едкого натра в 21 мл воды при 0 — 5 С после 48 час выдерживания и обработки по примеру 6. Выход N-(S-(6-пуринилтио)-валерил)-а - аспарагиновой кислоты

1,84 г (100 /р); т. пл. 198 †1 С (из воды); а) р +11 С (с = 1, децимолярный раствор едкого натра).

П р и и е р 8. Этиловый эфир N-(S-(6-пуринилтио) -вал ермил)-глицилглицина.

К раствору 3,23 г (0,01 моль) N-(Я-(6.пуринилтио) -валерил)-глицина в 200 мл 0,1 М НС1 приливают по каплям при 0 — 5 С при перемешивании 10 л л децимолярного раствора

NANO . Перемешивание реакционной смеси продолжают при комнатной температуре до исчезновения реакции на йодкрахмальную бу237907

П редм ет изобретения

Я(СН.)4 С(.: 1Н вЂ” (01ia и — С1-1У вЂ” СС114

N !

40

8(СН,), COX

11

Н

Составитель Л. Иоффе

Техред T. П. Курилко Корректор И. И. Шапошникова

Рсдактор С. Лазарева."-> аказ 1664/15 Тираж 480 Подписное

ЦИИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 мажку (около 1 час). Суспензию азидхлоргидрата нейтрализуют 10 мл 1 1 двууглекнслого натрия, доба вляют к ней 100 г сернокислого аммония и через 0,5 час.при перемешива н

TcMIIL»BT3, ре 0--5 С и нтенсивно отсасы>3аю выпавший азид. Это соединение промывают

20 м.l BOJ,I>l, B313CllIHBBIOT B 25 м.l. диметилфо13мамида, добавляют к нему суспензию 5,15 г (0,05 люль) свеженерегнанного диэтилового эфира гл ицина и реакционную смесь оставляют на два дня при комнатной температуре, После отгонки диметилформамида в вакууме водоструйного насоса при 50 — 60 С к остатку добавляют 10 мл воды, подкисляют уксусной кислотой до рН 6 и перекристаллизовывают выпавший этиловый эфир N-(S- (6-пуринилтио)-валернл)-глицилглицина из водного спирта. Получают бесцветные иглы с т. пл. 227—

229 С. Выход 2,80 г (71% ) .

Гидразид N-(S- (6-пуриш1лтио) -валерил)-глицина получают следующим образом.

17,5 мл гидразингидра Та смешивают при перемешивании и температуре 20 С 3,5 г этилового эфира N-(S- (6"-пуринилтио) -валерил)гл41цина. Раствор оставляют на два дня прн комнатной температуре, После отгонки избыточного гидразингидрата в вакууме водоструйного насоса остаток смешивают с 7 мл воды, подкисляют разбавленной со;,яной кислотой до рН 7 и перекристаллизовывают при 5 С.

Выпавший гидразид N-(S- (6-пурин илт31о) -валерил)-глицина очищают перекристаллизацией из воды. Выход 3,05 г (91%); т. пл. 231—

233 С.

П р и мер 9. Этиловый эфир Х-(S-(6-пуринилтио) -валерил)-глицилглицил-глнцина.

К, суспензии 3,66 г (0,01 л1оль) N-(S- (6-пуринилтио)-валерил)-глицилглицина в 36 мл абсолютного хлористого метилена добавляют

1,24 г (0,012 моль) свежеперегнанного этилового эфира глицисна и затем раствор 2,27 г (0,011 моль) Х,Х -дициклогексилкарбодиимида в 11 мл хлористого метилена. Реакционную смесь оставляют на 24 час при 20 С. Образующуюся суспензню смешивают с 50 мл 903/<ного водного этилового спирта и 1 мл ледяной уксусной кислоты. Через 1 час отсасывают выпавшую N,N -дициклогексилмочевину и выпаривают фильтрат досуха при 40 — 50 С. Остаток перемешивают для удаления оставшейся исходной кислоты в течение 1 час с 25 мл молярного раствора NBHCO3. Остаток отфильтровывают с отсасыванием .и хроматографируют на колонке из силикагеля (100 г), используя смесь хлороформа с 20% метанола в качеcTIBB элюанта с получением фракций по 25 мл.

В начальных фракциях (1 — 4) содержится в основном N,NI -дициклогексилмочевина, в oc= тальных фракциях (6 — 11) практически чистый этиловый эфир iN-(S- (6-пуринилтио) -варил)-глицилглицил-глицина. Выход 2,15 г (-;8%). После перекристаллизации из 50%ного водного спирта это вещество образует иглы с т. пл. 238 — 240 C. Щелочным омылением по примеру 6 получают N-(S-(6-пуринилтио) -валерил)-глицилглицил-глицин с т. пл.

231 — 233 С (из воды) .

Способ получения N-(S- (6-пуринилтио) -валерпл)-ам:: u;;Ilcлот или их производных общей формулы где и — — «голое число от 0 до 5; К вЂ” алкокс11льная группа с линейной или разветвленной углероднои цепочкой с 1 — 8 атомами углерода, гидроксильная группа, остаток аминокислоты или дипептид со свободной или этерифицированной карбоксильной группой, содержащей

1 — 7 атомов углерода; Y — атом водорода или алкильный остаток с 1 — 5 атомами углерода, фенил, 3-индолил илп группы — СНвОН—

СН >ЯН, — (СН3) в,— SCH3> (С На) >в COR где гп — целое число от 1 до 3; R — алкоксильная группа с 1 — 8 атомами углерода, отлачаюшайся тем, что 6-(4-карбоксибутил)тиопуриновое производное общей формулы где . — хлор или азидная группа Мз, подвергают взаимодействию с эфиром аминокислоты формулы H3N — (CH>) „— CHY, где и и Y имеют вышеуказанное значение, в присутствии инертного органического растворителя, например хлористого метилена, с последующим щелочным омыле1ием, например, едким натром полученного продукта или обработкой его эфиром аминокислоты и .выделением целевого продукта извесгным способом.