2379298 - Соединение тиазола и его применение

Соединение тиазола и его применение

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1), его оптическим изомерам и фармацевтически приемлемым солям. В формуле (1)

R1 является ди-С_1-6 алкоксифенильной группой; А является одной из следующих групп (i)-(vi): (i) -СО-В-, где В является C_1-6 алкиленовой группой; (ii) -CO-Ba-, где Ва является С_2-6 алкениленовой группой; (iii) -CH(OH)-B-; (iv) -COCH((C)OOR3)-Bb-, где R3 является С_1-6 алкильной группой и Вb является C_1-6 алкиленовой группой. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей свойствами ингибитора фосфодиэстеразы PDE4, включающей соединение изобретения; к ингибитору фосфодиэстеразы 4, включающему в качестве активного ингредиента соединение изобретения; к профилактическому или терапевтическому средству для атопического дерматита, включающему в качестве активного ингредиента соединение изобретения. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 24 табл.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому соединению тиазола. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, включающей соединение тиазола.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Последние исследования показали, что циклический аденозин-3',5'-монофосфат (cAMP), который действует как внутриклеточный вторичный мессенджер, регулирует активность клеток воспалительного инфильтрата, таких как лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки и так далее. Известно, что cAMP разлагается до 5'-AMP, который не действует как мессенджер, под влиянием фосфодиэстеразы (PDE), и PDE корректирует внутримолекулярную концентрацию cAMP. Так как PDE имеет такую тесную зависимость с внутримолекулярной cAMP концентрацией, полагают, что регулирование PDE активности является эффективным при заболеваниях, для которых ожидается, что терапевтические действия проявляются в результате регулирования повышения или понижения cAMP концентрации (Непатентные документы 1 и 2).

Известны одиннадцать типов PDE изоферментов (PDEs 1-11), которые по их распределению in vivo отличаются для различных тканей (Непатентные документы 3 и 4). Как сообщают, ингибиторы, специфичные к PDE4, подавляют функции клеток воспалительного инфильтрата, и считают, что они полезны при конъюнктивитах, астме и подобных воспалительных аллергических заболеваниях и рассеянном склерозе, ревматизме суставов и подобных аутоиммунных заболеваниях (Непатентные документы 5-14).

До настоящего времени в качестве PDE ингибитора для лечения астмы использовали теофиллин. Однако известно, что теофиллин неспецифично ингибирует различные PDE изоферменты, и поэтому подавляет активность не только PDE4, но также PDE3 и других изоферментов. Предполагают, что PDE3 вызывает стимуляцию сердечной деятельности и/или оказывает центральное действие и положительное инотропное и хронотропное действия на сердце (Патентный документ 15). Поэтому применение теофиллина в качестве PDE ингибитора ставит проблему развития побочных эффектов.

Описано несколько соединений со специфической ингибиторной активностью по PDE 4 (Патентные документы 1 и 2). Однако такие PDE4 ингибиторы имеют проблемы в том, что они связывают рецептор с высоким сродством к ролипраму (HARBS) в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте и дают такие побочные эффекты, как рвоту и тошноту, или имеют недостатки в том, что они проявляют недостаточную PDE4 ингибиторную активность. Поэтому известные до сих пор PDE4 ингибиторы не применяли в клинических целях в качестве терапевтических средств.

Принимая во внимание этот известный достигнутый уровень техники, разработка соединения, которое эффективно проявляет без побочных эффектов специфическую ингибиторную активность по PDE4 является желательной.

[Патентный документ 1] Japanese Unexamined Patent Publication No.1975-157360

[Патентный документ 2] Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-64057

[Непатентный документ 1] Trends Pharmacol. Sci. 18: 164-170, 1997

[Непатентный документ 2] Immunopharmacology 47: 127-162, 2000

[Непатентный документ 3] J. Allergy. Clin. Immunol. 108: 671-680, 2001

[Непатентный документ 4] Mol. Pharmacol. 64: 533-546, 2003

[Непатентный документ 5] Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 157: 351-370, 1998

[Непатентный документ 6] Monaldi. Arch. Chest. Dis. 57: 48-64, 2002

[Непатентный документ 7] Arzneimittelforschung 44: 163-165, 1994

[Непатентный документ 8] Eur. J. Pharmacol. 229: 45-53,1992

[Непатентный документ 9] Inflammation 17: 25-31, 1993

[Непатентный документ 10] Nat. Med. 1: 244-248, 1995

[Непатентный документ 11] J. Neuroimmunol. 79: 54-61, 1997

[Непатентный документ 12] Clin. Exp. Immunol. 100: 126-132, 1995

[Непатентный документ 13] Clin. Exp. Immunol. 108: 415-419, 1997

[Непатентный документ 14] J. Immunol.159: 6253-6259, 1997

[Непатентный документ 15] Physiol. Rev. 76: 725-748, 1995

[Непатентный документ 16] J. Clin. Pathol. 54: 577-589, 2001

[Непатентный документ 17] Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 1: 377-392, 2002

[Непатентный документ 18] Curr. Opin. Pharmacol. 3: 449-455, 2003

[Непатентный документ 19] J. Infus. Nurs. 26: 319-325, 2003

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, решаемые изобретением

Целью настоящего изобретения является решение вышеприведенных проблем известного уровня техники. В частности, целью настоящего изобретения является разработка нового соединения тиазола, которое имеет специфическую ингибиторную активность по PDE4, и фармацевтической композиции, включающей это соединение. Другой целью настоящего изобретения является разработка PDE4 ингибитора, который проявляет специфическую ингибиторную активность по PDE4. Дополнительной целью настоящего изобретения является разработка профилактического или терапевтического средства для атопического дерматита и способа лечения атопического дерматита.

Способы решения проблем

Авторы настоящего изобретения вели поиск нового соединения, которое обладает PDE4 ингибиторной активностью, и обнаружили, что соединение тиазола с новой структурой обладает высокой PDE4 ингибиторной активностью, которая является высокоспецифичной и не имеет отношения к активности связывания HARBS. Авторы изобретения дополнительно обнаружили, что соединение тиазола проявляет профилактическое и терапевтическое действия при атопическом дерматите из-за его PDE4 ингибиторной активности.

Авторы изобретения дополнительно обнаружили, что соединение тиазола также проявляет ингибиторную активность при продукции TNF-α и ингибиторную активность при продукции IL-4. При таких хронических воспалительных заболеваниях, как аутоиммунные заболевания и аллергические заболевания, цитокины, производимые иммуноцитами, известны в качестве важных медиаторов воспаления. Среди таких цитокинов, считают, что играют важную роль фактор некроза опухоли (TNF)-α и интерлейкин (IL)-4 (Непатентные документы 16-19). Соответственно соединения с ингибиторной активностью к продукции TNF-α или с ингибиторной активностью к продукции IL-4 являются клинически полезными.

Настоящее изобретение было создано в результате проведения дополнительного исследования на основе вышеприведенных выводов.

В настоящем изобретении предлагаются следующие соединения тиазола.

1. Соединение, представленное формулой (1), его оптический изомер или его соль:

где R1 является ди-C_1-6 алкоксифенильной группой;

R2 является любой одной из следующих групп (a)-(t):

(a) фенильной группой, в которой фенильное кольцо может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (a-1) гидроксильных групп, (a-2) атомов галогена, (a-3) незамещенных или галогензамещенных C_1-6 алкильных групп, (a-4) незамещенных или галогензамещенных C_1-6 алкоксигрупп, (a-5) C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигрупп, (a-6) амино-C_1-6 алкоксигрупп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, (a-7) метилендиоксигрупп, (a-8) карбоксильных групп, (a-9) феноксигрупп, (a-10) C_1-6 алкоксикарбонильных групп, (a-11) C_1-6 алканоилоксигрупп, (a-12) C_1-6 алканоильных групп, (a-13) цианогрупп, (a-14) нитрогрупп, (a-15) C_1-6 алкилкарбамоильных групп, (a-16) аминосульфонильных групп, (a-17) аминогрупп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, (a-18) C_1-6 алканоиламиногрупп, (a-19) C_1-6 алкилтиогрупп, (a-20) фенильных групп, (a-21) пиразолильных групп, (a-22) имидазолильных групп, (a-23) триазолильных групп, (a-24) морфолиногрупп, (a-25) пирролидинильных групп, (a-26) пиперазинилкарбонильных групп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, и (a-27) фенил-C_1-6 алкоксигрупп;

(b) нафтильной группой;

(c) пиридильной группой, в которой пиридиновое кольцо может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (c-1) гидроксильных групп, (c-2) C_1-6 алкильных групп, (c-3) C_1-6 алкоксигрупп, (c-4) фенил-C_1-6 алкоксигрупп и (c-5) C_1-6 алкоксикарбонильных групп;

(d) фурильной группой, в которой фурановое кольцо может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами;

(e) тиенильной группой, в которой тиофеновое кольцо может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (e-1) атомов галогена, (e-2) C_1-6алкильных групп и (e-3) C_1-6 алкоксигрупп;

(f) изоксазолильной группой, в которой изоксазолильное кольцо может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами;

(g) тиазолильной группой, в которой тиазольное кольцо может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (g-1) C_1-6 алкильных групп и (g-2) фенильных групп, которые могут быть замещены C_1-6 алкоксигруппой или группами;

(h) пирролильной группой, в которой пиррольное кольцо может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами;

(i) имидазолильной группой, в которой имидазольное кольцо может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами;

(j) тетразолильной группой;

(k) пиразинильной группой;

(l) тиенотиенильной группой;

(m) бензотиенильной группой;

(n) индолильной группой, в которой индольное кольцо может быть замещено C_1-6 алкоксигруппой или группами;

(o) бензимидазолильной группой, в которой бензимидазольное кольцо может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами;

(p) индазолильной группой;

(q) хинолильной группой;

(r) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильной группой, в которой 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое кольцо может быть замещено оксогруппой или группами;

(s) хиноксалинильной группой и

(t) 1,3-бензодиоксолильной группой и

A является одной из следующих групп (i)-(vi):

(i) -CO-B-, где B является C_1-6 алкиленовой группой;

(ii) -CO-Ba-, где Ba является C_2-6 алкениленовой группой;

(iii) -CH(OH)-B-, где B определено выше;

(iv) -CОCH(CООR3)-Bb-, где R3 является C_1-6 алкильной группой и Bb является C_1-6 алкиленовой группой и

(v) -Bс-, где Bс является C_2-6 алкиленовой группой.

2. Соединение, оптический изомер или соль по пункту 1, где в формуле (1) R1 является 3,4-ди-C_1-6 алкоксифенильной группой.

3. Соединение, оптический изомер или соль по пункту 1, где в формуле (1) R1 является 3,4-диметоксифенильной группой или 3,4-диэтоксифенильной группой.

4. Соединение, оптический изомер или соль по пунктам 1-3, где в формуле (1) R2 является (a) фенильной группой, в которой фенильное кольцо может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (a-1) гидроксильных групп, (a-2) атомов галогена, (a-3) незамещенных или галогензамещенных C_1-6 алкильных групп, (a-4) незамещенных или галогензамещенных C_1-6 алкоксигрупп, (a-5) C_1-6алкокси-C_1-6 алкоксигрупп, (a-6) амино-C_1-6 алкоксигрупп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, (a-7) метилендиокси групп, (a-8) карбоксильных групп, (a-9) феноксигрупп, (a-10) C_1-6 алкоксикарбонильных групп, (a-11) C_1-6алканоилоксигрупп, (a-12) C_1-6 алканоильных групп, (a-13) цианогрупп, (a-14) нитрогрупп, (a-15) C_1-6 алкилкарбамоильных групп, (a-16) аминосульфонильных групп, (a-17) аминогрупп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, (a-18) C_1-6алканоиламиногрупп, (a-19) C_1-6 алкилтиогрупп, (a-20) фенильных групп, (a-21) пиразолильных групп, (a-22) имидазолильных групп, (a-23) триазолильных групп, (a-24) морфолиногрупп, (a-25) пирролидинильных групп, (a-26) пиперазинилкарбонильных групп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, и (a-27) фенил-C_1-6 алкоксигрупп;

(c) пиридильной группой, в которой пиридиновое кольцо может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (c-1) гидроксильных групп, (c-2) C_1-6 алкильных групп, (c-3) C_1-6 алкоксигрупп, (c-4) фенил-C_1-6 алкоксигрупп, и (c-5) C_1-6 алкоксикарбонильных групп;

(d) фурильной группой, в которой фурановое кольцо может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами;

(e) тиенильной группой, в которой тиофеновое кольцо может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (e-1) атомов галогена, (e-2) C_1-6 алкильных групп и (e-3) C_1-6 алкоксигрупп;

(h) пирролильной группой, в которой пиррольное кольцо может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами; или

(i) имидазолильной группой, в которой имидазольное кольцо может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами.

5. Соединение, оптический изомер или соль по пунктам 1-3, где в формуле (1), R2 является (a) фенильной группой, в которой фенильное кольцо может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (a-1) гидроксильных групп, (a-2) атомов галогена, (a-3) незамещенных или галогензамещенных C_1-6 алкильных групп, (a-4) незамещенных или галогензамещенных C_1-6 алкоксигрупп, (a-5) C_1-6алкокси-C_1-6 алкоксигрупп, (a-6) амино-C_1-6 алкоксигрупп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, (a-7) метилендиоксигрупп, (a-8) карбоксильных групп, (a-9) феноксигрупп, (a-10) C_1-6 алкоксикарбонильных групп, (a-11) C_1-6алканоилоксигрупп, (a-12) C_1-6 алканоильных групп, (a-13) цианогрупп, (a-14) нитрогрупп, (a-15) C_1-6 алкилкарбамоильных групп, (a-16) аминосульфонильных групп, (a-17) аминогрупп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, (a-18) C_1-6алканоиламиногрупп, (a-19) C_1-6 алкилтиогрупп, (a-20) фенильных групп, (a-21) пиразолильных групп, (a-22) имидазолильных групп, (a-23) триазолильных групп, (a-24) морфолиногрупп, (a-25) пирролидинильных групп, (a-26) пиперазинилкарбонильных групп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами и (a-27) фенил-C_1-6 алкоксигрупп;

6. Соединение, оптический изомер или соль по пунктам 1-5, где в формуле (1), A является (i) -CO-B-, где B является метиленовой группой, этиленовой группой или триметиленовой группой; (ii) -CO-Ba-, где Ba является винилиденовой группой; (iii) -CH(OH)-B-, где B является метиленовой группой или этиленовой группой; (iv) -COCH(CООR3)-Bb-, где R3 является метильной группой, этильной группой или третбутильной группой и Bb является метиленовой группой или этиленовой группой; или (v) -Bс-, где Bс является этиленовой группой, триметиленовой группой или тетраметиленовой группой.

7. Соединение, оптический изомер или соль по пунктам 1-5, где в формуле (1), A является (i) -CO-B-, где B является этиленовой группой; (iii) -CH(OH)-B-, где B является этиленовой группой; (iv) -COCH(CООR3)-Bb-, где R3 является метильной группой и Bb является метиленовой группой; или (v) -Bс-, где Bс является триметиленовой группой.

8. Соединение, оптический изомер или соль по пункту 1, где в формуле (1), R1 является 3,4-ди-C_1-6 алкоксифенильной группой; R2 является (a) фенильной группой, в которой фенильное кольцо может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (a-1) гидроксильных групп, (a-2) атомов галогена, (a-3) незамещенных или галогензамещенных C_1-6 алкильных групп, (a-4) незамещенных или галогензамещенных C_1-6 алкоксигрупп, (a-5) C_1-6алкокси-C_1-6 алкоксигрупп, (a-6) амино-C_1-6 алкоксигрупп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, (a-7) метилендиоксигрупп, (a-8) карбоксильных групп, (a-9) феноксигрупп, (a-10) C_1-6 алкоксикарбонильных групп, (a-11) C_1-6алканоилоксигрупп, (a-12) C_1-6 алканоильных групп, (a-13) цианогрупп, (a-14) нитрогрупп, (a-15) C_1-6 алкилкарбамоильных групп, (a-16) аминосульфонильных групп, (a-17) аминогрупп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, (a-18) C_1-6алканоиламиногрупп, (a-19) C_1-6 алкилтиогрупп, (a-20) фенильных групп, (a-21) пиразолильных групп, (a-22) имидазолильных групп, (a-23) триазолильных групп, (a-24) морфолиногрупп, (a-25) пирролидинильных групп, (a-26) пиперазинилкарбонильных групп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, и (a-27) фенил-C_1-6 алкоксигрупп;

(d) фурильной группой, в которой фурановое кольцо может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами;

(e) тиенильной группой, в которой тиофеновое кольцо может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (e-1) атомов галогена, (e-2) C_1-6 алкильных групп и (e-3) C_1-6 алкоксигрупп;

(h) пирролильной группой, в которой пиррольное кольцо может быть замещено одной или более C_1-6 алкильной группами;

(i) имидазолильной группой, в которой имидазольное кольцо может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами; и A является (i) -CO-B-, где B определено выше; (ii) -CO-Ba, где Ba определено выше; (iii) -CH(OH)-B-, где B определено выше; (iv) -COCH(CООR3)-Bb-, где R3 и Bb определены выше; или (v) -Bс-, где Bс определено выше.

9. Соединение, оптический изомер или соль по пункту 1, где в формуле (1) R1 является 3,4-ди-C_1-6 алкоксифенильной группой;

R2 является (a) фенильной группой, в которой фенильное кольцо может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (a-1) гидроксильных групп, (a-2) атомов галогена, (a-3) незамещенных или галогензамещенных C_1-6 алкильных групп, (a-4) незамещенных или галогензамещенных C_1-6 алкоксигрупп, (a-5) C_1-6алкокси-C_1-6 алкоксигрупп, (a-6) амино-C_1-6 алкоксигрупп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, (a-7) метилендиоксигрупп, (a-8) карбоксильных групп, (a-9) феноксигрупп, (a-10) C_1-6 алкоксикарбонильных групп, (a-11) C_1-6алканоилоксигрупп, (a-12) C_1-6 алканоильных групп, (a-13) цианогрупп, (a-14) нитрогрупп, (a-15) C_1-6 алкилкарбамоильных групп, (a-16) аминосульфонильных групп, (a-17) аминогрупп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, (a-18) C_1-6алканоиламиногрупп, (a-19) C_1-6 алкилтиогрупп, (a-20) фенильных групп, (a-21) пиразолильных групп, (a-22) имидазолильных групп, (a-23) триазолильных групп, (a-24) морфолиногрупп, (a-25) пирролидинильных групп, (a-26) пиперазинилкарбонильных групп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, и (a-27) фенил-C_1-6 алкоксигрупп;

(d) фурильной группой, в которой фурановое кольцо может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами;

(e) тиенильной группой, в которой тиофеновое кольцо может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (e-1) атомов галогена, (e-2) C_1-6 алкильных групп, и (e-3) C_1-6 алкоксигрупп;

(h) пирролильной группой, в которой пиррольное кольцо может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами;

(i) имидазолильной группой, в которой имидазольное кольцо может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами; и

A является (i) -CO-B-, где B является метиленовой группой, этиленовой группой или триметиленовой группой; (ii) -CO-Ba-, где Ba является винилиденовой группой; (iii) -CH(OH)-B-, где B является метиленовой группой или этиленовой группой; (iv) -COCH(CООR3)-Bb-, где R3 является метильной группой, этильной группой или третбутильной группой и Bb является метиленовой группой или этиленовой группой; или (v) -Bс-, где Bс является этиленовой группой, триметиленовой группой или тетраметиленовой группой.

10. Соединение, оптический изомер или соль по пункту 1, где в формуле (1) R1 является 3,4-ди-C_1-6 алкоксифенильной группой;

A является (i) -CO-B-, где B является этиленовой группой; (iii) -CH(OH)-B-, где B является этиленовой группой; (iv) -CОCH(CООR3)-Bb-, где R3 является метильной группой и Bb является метиленовой группой; или (v) -Bс-, где Bс является триметиленовой группой.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает следующие применения для выше приведенных соединений тиазола.

11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, оптический изомер или соль по пунктам 1-10.

12. Ингибитор фосфодиэстеразы 4, включающий в качестве активного ингредиента соединение, оптический изомер или соль по пунктам 1-10.

13. Ингибитор продукции IFN-α, включающий в качестве активного ингредиента соль, оптический изомер или соль по пунктам 1-10.

14. Ингибитор продукции IL-4, включающий в качестве активного ингредиента соль, оптический изомер или соль по пунктам 1-10.

15. Профилактическое или терапевтическое средство для атопического дерматита, включающее в качестве активного ингредиента соль, оптический изомер или соль по пунктам 1-10.

16. Способ лечения атопического дерматита, включающий стадию введения человеку или животному млекопитающему эффективного количества соединения, оптического изомера или соли по пунктам 1-10.

17. Применение соединения, оптического изомера или соли по пунктам 1-10 для получения профилактического или терапевтического средства для атопического дерматита.

18. Применение соединения, оптического изомера или соли по пунктам 1-10 для получения ингибитора фосфодиэстеразы 4.

19. Применение соединения, оптического изомера или соли по пунктам 1-10 для получения ингибитора продукции IFN-α.

20. Применение соединения, оптического изомера или соли по пунктам 1-10 для получения ингибитора продукции IL-4.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение описано ниже более подробно.

(I) Соединение, представленное формулой (1)

В формуле (1) R1 представляет ди-C_1-6 алкоксифенильную группу, то есть фенильную группу, замещенную двумя C_1-6 линейными или разветвленными алкоксильными группами. Конкретные примеры включают 2,3-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2,3-диэтоксифенил, 2,4-диэтоксифенил, 2,5-диэтоксифенил, 2,6-диэтоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 3,5-диэтоксифенил, 2,3-дипропоксифенил, 2,4-дипропоксифенил, 2,5-дипропоксифенил, 2,6-дипропоксифенил, 3,4-дипропоксифенил, 3,5-дипропоксифенил, 2,3-диизопропоксифенил, 2,4-диизопропоксифенил, 2,5-диизопропоксифенил, 2,6-диизопропоксифенил, 3,4-диизопропоксифенил, 3,5-диизопропоксифенил, 2,3-дибутоксифенил, 2,4-дибутоксифенил, 2,5-дибутоксифенил, 2,6-дибутоксифенил, 3,4-дибутоксифенил, 3,5-дибутоксифенил, 2,3-дипентоксифенил, 2,4-дипентоксифенил, 2,5-дипентоксифенил, 2,6-дипентоксифенил, 3,4-дипентоксифенил, 3,5-дипентоксифенил 2,3-дигексилоксифенил, 2,4-дигексилоксифенил, 2,5-дигексилоксифенил, 2,6-дигексилоксифенил, 3,4-дигексилоксифенил, 3,5-дигексилоксифенил и другие подобные. Предпочтительно, чтобы R1 в формуле (1) являлась 3,4-ди-C_1-6 алкоксифенильной группой, более предпочтительно - 3,4-ди-C_1-3 алкоксифенильной группой и особенно предпочтительно - 3,4-диметоксифенильной группой или 3,4-диэтоксифенильной группой.

В формуле (1) R2 представляет (a) фенильную группу, (b) нафтильную группу, (c) пиридильную группу, (d) фурильную группу, (e) тиенильную группу, (f) изоксазолильную группу, (g) тиазолильную группу, (h) пирролильную группу, (i) имидазолильную группу, (j) тетразолильную группу, (k) пиразинильную группу, (l) тиенотиенильную группу, (m) бензотиенильную группу, (n) индолильную группу, (o) бензимидазолильную группу, (p) имидазолильную группу, (q) хинолильную группу, (r) 3,4-дигидрокарбостирильную группу, (s) хиноксалинильную группу или (t) 1,3-бензодиоксолильную группу.

Когда R2 является (a) фенильной группой, фенильное кольцо фенильной группы может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (a-1) гидроксильных групп, (a-2) атомов галогена, (a-3) незамещенных или галогензамещенных C_1-6 алкильных групп, (a-4) незамещенных или галогензамещенных C_1-6 алкоксигрупп, (a-5) C_1-6алкокси-C_1-6 алкоксигрупп, (a-6) амино-C_1-6 алкоксигрупп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, (a-7) метилендиоксигрупп, (a-8) карбоксильных групп, (a-9) феноксигрупп, (a-10) C_1-6 алкоксикарбонильных групп, (a-11) C_1-6алканоилоксигрупп, (a-12) C_1-6 алканоильных групп, (a-13) цианогрупп, (a-14) нитрогрупп, (a-15) C_1-6 алкилкарбамоильных групп, (a-16) аминосульфонильных групп, (a-17) аминогрупп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, (a-18) C_1-6алканоиламиногрупп, (a-19) C_1-6 алкилтиогрупп, (a-20) фенильных групп, (a-21) пиразолильных групп, (a-22) имидазолильных групп, (a-23) триазолильных групп, (a-24) морфолиногрупп, (a-25) пирролидинильных групп и (a-26) пиперазинилкарбонильных групп, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами. Когда R2 является замещенной фенильной группой, число заместителей не ограничивается и может быть, например, от 1 до 5 и предпочтительно - от 1 до 3.

Когда R2 является (c) пиридильной группой, пиридиновое кольцо пиридильной группы может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (c-1) гидроксильных групп, (c-2) C_1-6 алкильных групп, (c-3) C_1-6 алкоксигрупп и (c-4) фенил-C_1-6 алкоксигрупп. Когда R2 является замещенной пиридильной группой, число заместителей не ограничивается и может быть, например, от 1 до 4, и предпочтительно - от 1 до 3.

Когда R2 является (d) фурильной группой, фурановое кольцо фурильной группы может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами. Когда R2 является замещенной фурильной группой, число заместителей не ограничивается и может быть, например, от 1 до 3 и предпочтительно - от 1 до 2.

Когда R2 является (e) тиенильной группой, тиофеновое кольцо тиенильной группы может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (e-1) атомов галогена, (e-2) C_1-6 алкильных групп и (e-3) C_1-6 алкоксигрупп. Когда R2 является замещенной тиенильной группой, число заместителей не ограничивается и может быть, например, от 1 до 3 и предпочтительно - от 1 до 2.

Когда R2 является (f) изоксазолильной группой, изоксазолильное кольцо изоксазолильной группы может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами. Когда R2 является замещенной изоксазолильной группой, число заместителей не ограничивается и может быть, например, 1 или 2.

Когда R2 является (g) тиазолильной группой, тиазольное кольцо тиазолильной группы может быть замещено одним или более членами, выбранными из группы, состоящей из (g-1) C_1-6 алкильных групп и (g-2) фенильных групп, которые могут быть замещены C_1-6 алкоксигруппой или группами. Когда R2 является замещенной тиазолильной группой, число заместителей не ограничивается и может быть, например, 1 или 2.

Когда R2 является (h) пирролильной группой, пиррольное кольцо пирролильной группы может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами. Когда R2 является замещенной пирролильной группой, число заместителей не ограничивается и может быть, например, от 1 до 4, и предпочтительно - 1 или 2.

Когда R2 является (i) имидазолильной группой, имидазольное кольцо имидазолильной группы может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами. Когда R2 является замещенной имидазолильной группой, число заместителей не ограничивается и может быть, например, от 1 до 3 и предпочтительно - 1 или 2.

Когда R2 является (o) бензимидазолильной группой, бензимидазольное кольцо бензимидазолильной группы может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами. Когда R2 является замещенной бензимидазолильной группой, число заместителей не ограничивается и может быть, например, от 1 до 5 и предпочтительно - от 1 до 3.

Когда R2 является (n) индолильной группой, индольное кольцо индолильной группы может быть замещено C_1-6 алкильной группой или группами. Когда R2 является замещенной индолильной группой, число заместителей не ограничивается и может быть, например, от 1 до 6 и предпочтительно - от 1 до 3.

Когда R2 является (r) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильной группой, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое кольцо 1,2,3,4-тетрагидрохинолильной группы может быть замещено оксогруппой или группами. Когда R2 является оксозамещенной 1,2,3,4-тетрагидрохинолильной группой, число оксогрупп не ограничивается и может быть, например, от 1 до 3 и предпочтительно - 1 или 2.

Термины, используемые в описании групп, представленных R2 в формуле (1), определяются следующим образом.

Атомы галогена включают атомы фтора, атомы хлора, атомы брома, атомы йода и так далее.

C_1-6 алкильные группы являются линейными или разветвленными алкильными группами, имеющими от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, вторбутил, н-пентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил и так далее.

Незамещенные или галогензамещенные C_1-6 алкильные группы являются линейными или разветвленными алкильными группами, имеющими от 1 до 6 углеродных атомов, определенными выше, или такими алкильными группами, замещенными от 1 до 7 атомами галогена. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, вторбутил, н-пентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, дихлорфторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2-хлорэтил, 3,3,3-трифторпропил, гептафторпропил, гептафторизопропил, 3-хлорпропил, 2-хлорпропил, 3-бромпропил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4,4,3,3-пентафторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 2-хлорбутил, 5,5,5-трифторпентил, 5-хлорпентил, 6,6,6-трифторгексил, 6-хлоргексил и так далее.

C_1-6 алкоксильные группы являются группами, состоящими из C_1-6 алкильной группы, определенной выше, и кислорода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, третбутокси, вторбутокси, н-пентокси, неопентокси, н-гексилокси, изогексилокси, 3-метилпентокси и так далее.

Незамещенные или галогензамещенные C_1-6 алкоксильные группы являются C_1-6 алкоксильными группами, определенными выше, или такими алкоксильными группами, замещенными от 1 до 7 атомами галогена. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, третбутокси, вторбутокси, н-пентокси, неопентокси, н-гексилокси, изогексилокси, 3-метилпентокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, бромметокси, дибромметокси, дихлорфторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 2-хлорэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, гептафторпропокси, гептафторизопропокси, 3-хлорпропокси, 2-хлорпропокси, 3-бромпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, 4,4,4,3,3-пентафторбутокси, 4-хлорбутокси, 4-бромбутокси, 2-хлорбутокси, 5,5,5-трифторпентокси, 5-хлорпентокси, 6,6,6-трифторгексилокси, 6-хлоргексилокси и так далее.

C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксильные группы являются C_1-6 алкоксильными группами, замещенными от 1 до 7 C_1-6 алкоксильными группами, определенными выше. Примеры включают метоксиметокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 4-ме6токсибутокси, 5-метоксипентокси, 6-метоксигексилокси, этоксиметокси, 1-этоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-этоксипропокси, 2-изопропоксиэтокси, третбутоксиметокси, 2-(третбутокси)этокси, 3-(третбутокси)пропокси, 6-(третбутокси)гексилокси, 4-(третбутокси)бутокси и так далее.

Амино-C_1-6 алкоксильные группы, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, являются аминоалкоксильными группами, в которых алкоксильным фрагментом является C_1-6линейная или разветвленная алкоксильная группа и в которой от 1 до 2 C_1-6 алкильных групп могут быть замещены на атоме азота. Примеры таких аминоалкоксигрупп включают аминометокси, 2-аминоэтокси, 1-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 4-аминобутокси, 5-аминопентилокси, 6-аминогексилокси, 1,1-диметил-2-аминоэтокси, 2-метил-3-аминопропокси, метиламинометокси, 1-этиламиноэтокси, 2-пропиламиноэтокси, 3-изопропиламинопропокси, 4-изопропиламинобутокси, 4-бутиламинобутокси, 4-третбутиламинобутокси, 5-пентиламинопентилокси, 6-гексиламиногексилокси, диметиламинометокси, 2-диэтиламиноэтокси, 2-диметиламиноэтокси, (N-этил-N-пропиламино)метокси, 2-(N-метил-N-гексиламино)этокси и так далее.

C_1-6 алкоксикарбонильные группы включают, например, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, бутоксикарбонильную, третбутоксикарбонильную, пентилоксикарбонильную, гексилоксикарбонильную и другие C_1-6 линейные- или разветвленные алкоксикарбонильные группы.

C_1-6 алканоилоксигруппы включают, например, формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пентаноилокси, третбутилкарбонилокси, гексаноилокси, и другие C_1-6 линейные или разветвленные алканоилоксигруппы.

C_1-6 алканоильные группы включают, например, формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пентаноильную, третбутилкарбонильную, гексаноильную и другие C_1-6 линейные или разветвленные алканоильные группы.

C_1-6 алкилкарбамоильные группы включают, например, метилкарбамоильную, этилкарбамоильную, пропилкарбамоильную, изопропилкарбамоильную, бутилкарбамоильную, третбутилкарбамоильную, пентилкарбамоильную, гексилкарбамоильную и другие C_1-6 линейные или разветвленные алкилкарбамоильные группы.

Аминогруппы, которые могут быть замещены C_1-6 алкильной группой или группами, включают, например, амино, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, третбутиламино, пентиламино, гексиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, дипентиламино, дигексиламино, N-метил-N-этиламино, N-этил-N-пропиламино, N-метил-N-бутиламино, N-метил-N-гексиламино и другие аминогруппы, которые могут иметь 1 или 2 C_1-6 линейные или ра

Соединение тиазола и его применение

Патент 2379298