Соединения на основе лизина, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, применение указанных соединений для лечения или профилактики вич инфекции

Соединения на основе лизина, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, применение указанных соединений для лечения или профилактики вич инфекции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к соединениям на основе лизина, которые демонстрируют хорошую растворимость и биологическую доступность. Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям на основе лизина, содержащим физиологически отщепляемое звено, посредством чего при отщеплении данного звена соединение способно высвобождать ингибитор протеазы ВИЧ. Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению особенно хорошо подходят для снижения лекарственной нагрузки и улучшения соблюдения больным режима и схемы лечения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ингибиторы вирусной протеазы ВИЧ были разработаны относительно недавно, и их использование началось только в 1996 году. В настоящее время они рассматриваются как наиболее эффективные лекарственные препараты против ВИЧ-инфекции. К сожалению, большинство имеющихся в настоящее время ингибиторов протеаз представляют собой относительно крупные гидрофобные молекулы, которые обладают довольно низкой биологической доступностью. Поэтому для достижения терапевтической дозы у пациента требуется высокая лекарственная нагрузка. Это является сдерживающим фактором, который слишком часто приводит к несоблюдению больным режима и схемы лечения и к недостаточным результатам лечения. Данная ситуация ведет к субоптимальной терапевтической концентрации лекарственного препарата, что в свою очередь ведет к развитию устойчивых штаммов ВИЧ.

Следовательно, существует неотложная потребность улучшения растворимости и биологической доступности ингибиторов протеазы.

Примеры улучшенных соединений были разработаны в форме пролекарств ингибиторов аспартил-протеазы, таких как соединения, описанные, например, в патенте США № 6436989 Hale et al., полное содержание которого включено в описание в виде ссылки. Данный патент показывает новый класс молекул, характеризующихся подходящей растворимостью в воде, высокой пероральной биологической доступностью и легким генерированием in vivo активного ингредиента. Однако хорошо известно, что ВИЧ обладает способностью развивать устойчивость к имеющимся в настоящее время лекарственным препаратам. Таким образом, существует необходимость в альтернативных ингибиторах ВИЧ-протеазы, активных по отношению к диким типам вирусных штаммов и устойчивым вирусным штаммам. Так, для борьбы с устойчивыми вирусными штаммами желательными являются молекулы, полученные из имеющихся в настоящее время ингибиторов ВИЧ-протеазы, показывающих улучшенную растворимость и биологическую доступность.

Уникальный класс ароматических производных, которые являются ингибиторами аспартил-протеаз, описан в патенте США № 6632816 Stranix et al., полное содержание которого включается здесь ссылкой. Более конкретно данный патент включает производные L-лизина, замещенные N,-синтетической аминокислотой, обладающие эффективными ингибирующими свойствами по отношению к аспартил-протеазе. Однако было бы выгодно улучшить данные производные, увеличивая растворимость в воде и биологическую доступность, чтобы снизить лекарственную нагрузку и поддерживать соблюдение больным режима и схемы лечения. Поскольку является многообещающим создание активных ингибиторов протеазы, в особенности к диким типам штаммов и устойчивым штаммам, то образование производных оригинальных ингибиторов ВИЧ-протеазы, таких как ингибиторы, описанные в патенте США № 6632816 Stranix et al., которые, как известно, являются активными по отношению к устойчивым штаммам, представляет собой жизнеспособный путь со значительными преимуществами. Более конкретно при разработке эффективного лекарственного препарата является желательным получение соединений с улучшенными растворимостью в воде, биологической доступностью, продолжительностью действия и свойствами рецептуры вместе с другими преимуществами.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает новые соединения на основе лизина, источником которых является класс производных, являющихся эффективными ингибиторами аспартил-протеазы, и их фармацевтически приемлемые производные. Данные соединения могут легко расщепляться in vivo, высвобождая активный ингредиент. Активный ингредиент имеет сродство к аспартил-протеазам, в частности к аспартил-протеазе ВИЧ-1 (патент США № 6632816). Активные ингредиенты также демонстрируют эффективную антивирусную активность при тестировании на немутантном вирусном штамме ВИЧ-1 (NL4.3 в качестве дикого типа вируса), а также нескольких мутантных штаммах. Поэтому соединения по настоящему изобретению могут быть применены в качестве средства для увеличения растворимости и улучшения биологической доступности активного ингредиента (ингибитора протеазы). Соединения по настоящему изобретению можно использовать в одиночку или в комбинации с другими терапевтическими или профилактическими средствами для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции. Соединения по настоящему изобретению обладают хорошей растворимостью и биологической доступностью и могут вводиться перорально в виде водного раствора.

Основная цель данного изобретения состоит в предложении улучшенного класса соединений на основе лизина, которые способны высвобождать ингибитор аспартил-протеазы и, особенно, ингибиторы ВИЧ аспартил-протеазы. Соединения на основе лизина по настоящему изобретению могут содержать отщепляемое звено, посредством чего при отщеплении данного звена соединение способно высвобождать ингибитор ВИЧ-протеазы. Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, включающие описанные здесь соединения на основе лизина.

Следовательно, настоящее изобретение в одном аспекте предлагает соединения на основе лизина, которые при in vivo физиологических условиях (например, метаболических, кишечных, желудочно-кишечных и т.д.) позволяют высвобождаться ингибитору протеазы (например, ингибитору аспартил-протеазы). Соединения по настоящему изобретению могут служить в качестве средства для улучшения растворимости и/или биологической доступности ингибиторов протеазы, и, поэтому, могут снижать лекарственную нагрузку, и могут благоприятствовать соблюдению больным режима и схемы лечения.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать, например, (например, физиологически) расщепляющуюся (например, гидролизующуюся) связь или звено, которые при отщеплении расщепляющейся связи или звена дают ингибитор протеазы (например, активный ингибитор протеазы).

Ингибитор протеазы может действовать на аспартил-протеазу ВИЧ-1, включая мутантные или немутантные вирусные штаммы ВИЧ-1 (например, NL4.3), или на протеазу ВИЧ-2 (мутантного или немутантного) или даже на протеазу родственных вирусов (SIV и т.д.). Соединения по настоящему изобретению можно использовать в одиночку или в комбинации с другими терапевтическими или профилактическими средствами для лечения или профилактики, например, ВИЧ-инфекции.

Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут высвобождать ингибитор протеазы (активный ингредиент) in vivo и, посредством этого, могут подавлять (например, in vivo) активность ВИЧ аспартил-протеазы, фермента, существенного для развития и инфективности вируса. Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут обладать более высокой биологической доступностью, а также могут подходить для снижения необходимых для подавления дозировок и, следовательно, могут улучшать лечение ВИЧ-инфицированных пациентов.

Настоящее изобретение согласно своему одному аспекту предлагает соединение (например, соединение, способное генерировать ингибитор ВИЧ-протеазы) формулы I:

и его фармацевтически приемлемые соли и производные (например, когда соединение по настоящему изобретению включает аминогруппу, фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соль аммония),

где n может быть равно, например, 3 или 4,

где X и Y, одинаковые или различные, могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из H, неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, F, Cl, Br, I, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, -NR₄R₅, -NHCOR₄, -OR₄, -SR₄, -COOR₄, -COR₄ и -CH₂OH, или X и Y вместе определяют алкилендиоксигруппу, выбранную из группы, состоящей из метилендиоксигруппы формулы -OCH₂O- и этилендиоксигруппы формулы -OCH₂CH₂O-, где R₆ может быть выбран, например, из группы, состоящей из неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкилалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода в своей циклоалкильной части и от 1 до 3 атомов углерода в своей алкильной части,

где R₃ может быть выбран, например, из группы, состоящей из H, неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, и группы формулы R_3A-CO-, где R_3A может быть выбран, например, из группы, состоящей из неразветвленной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, метильной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, изобутильной, трет-бутильной, трет-бутил-CH₂ и т.д.), циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода (например, циклопропильной, циклогексильной и т.д.), циклоалкилалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода в своей циклоалкильной части и от 1 до 3 атомов углерода в своей алкильной части (например, циклопропил-CH₂-, циклогексил-CH₂- и т.д.), алкилоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, CH₃O-, CH₃CH₂O-, изобутил-O-, трет-бутил-O- (Boc) и т.д.), тетрагидро-3-фуранилокси, -CH₂OH, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, пирролидинила, пиперидинила, 4-морфолинила, CH₃O₂C-, CH₃O₂CCH₂-, ацетил-OCH₂CH₂-, HO₂CCH₂-, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 4-CH₃OC₆H₄CH₂-, CH₃NH-, (CH₃)₂N-, (CH₃CH₂)₂N-, (CH₃CH₂CH₂)₂N-, HOCH₂CH₂NH-, CH₃OCH₂O-, CH₃OCH₂CH₂O-, C₆H₅CH₂O-, 2-пирролила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-пиразинила, 2-хинолила, 3-хинолила, 4-хинолила, 1-изохинолила, 3-изохинолила, 2-хиноксалинила, фенильной группы формулы

пиколильной группы, выбранной из группы, состоящей из

пиколилоксигруппы, выбранной из группы, состоящей из

замещенной пиридильной группы, выбранной из группы, состоящей из

и группы формулы

где X' и Y', одинаковые или различные, могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из H, неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, F, Cl, Br, I, -CF₃, -NO₂, -NR₄R₅, -NHCOR₄, -OR₄, -SR₄, -COOR₄, -COR₄ и -CH₂OH,

где R₄ и R₅, одинаковые или различные, могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из H, неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода,

где R₂ может быть выбран, например, из группы, состоящей из дифенилметильной группы, формулы IV

нафтил-1-CH₂-группы формулы V

нафтил-2-CH₂-группы формулы VI

бифенилметильной группы формулы VII

и антрил-9-CH₂-группы формулы VIII

и где R₁ может представлять собой отщепляемое звено (например, физиологически отщепляемое звено), посредством чего при отщеплении данного звена соединение высвобождает ингибитор протеазы (ингибитор протеазы ВИЧ), при условии, что R₁ не является H. Например, R₁ может представлять собой ферментно или метаболически отщепляемое звено или гидролизующуюся связь, которые могут быть отщеплены в условиях, существующих в кишечнике и/или желудочно-кишечном тракте (рН) или других физиологических условиях.

По настоящему изобретению R₁ можно выбрать, например, из группы, состоящей из (HO)₂P(O) и (MO)₂P(O), где M представляет собой щелочной металл (например, Na, K, Cs и т.д.) или щелочноземельный металл (Ca, Mg и т.д.).

Далее по настоящему изобретению R₁ может представлять собой группу формулы R_1A-CO-, где R_1A может быть выбран, например, из группы, состоящей из неразветвленной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, метильной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, изобутильной, трет-бутильной, трет-бутил-CH₂- и т.д.), циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода (например, циклопропильной, циклогексильной и т.д.), циклоалкилалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода в своей циклоалкильной части и от 1 до 3 атомов углерода в своей алкильной части (например, циклопропил-CH₂-, циклогексил-CH₂- и т.д.), алкилоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, CH₃O-, CH₃CH₂O-, изобутил-O-, трет-бутил-O- (Boc) и т.д.), -CH₂OH, CH₃O₂C-, CH₃O₂CCH₂-, ацетил-OCH₂CH₂-, HO₂CCH₂-, 2-гидроксифенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, (CH₃)₂NCH₂-, (CH₃)₂CHCH(NH₂)-, HOCH₂CH₂NH-, CH₃OCH₂O-, CH₃OCH₂CH₂O-, 2-пирролила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-метил-1,4-дигидро-3-пиридила, 2-пиразинила, 2-хинолила, 3-хинолила, 4-хинолила, 1-изохинолила, 3-изохинолила, 2-хиноксалинила, фенильной группы формулы

пиколильной группы, выбранной из группы, состоящей из

пиколилоксигруппы, выбранной из группы, состоящей из

замещенной пиридильной группы, выбранной из группы, состоящей из

и группы формулы

где X', Y', R₄ и R₅ являются такими, как определено в настоящем описании.

В другом аспекте настоящее изобретение далее предлагает соединение формулы II,

и его фармацевтически приемлемые соли и производные (например, когда соединение по настоящему изобретению включает аминогруппу, фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соль аммония),

где n может быть равно 3 или 4,

где X и Y, одинаковые или различные, могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из H, неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, F, Cl, Br, I, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, -NR₄R₅, -NHCOR₄, -OR₄, -SR₄, -COOR₄, -COR₄ и -CH₂OH, или X и Y вместе определяют алкилендиоксигруппу, выбранную из группы, состоящей из метилендиоксигруппы формулы -OCH₂O- и этилендиоксигруппы формулы -OCH₂CH₂O-,

где R₆ может быть выбран, например, из группы, состоящей из неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкилалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода в своей циклоалкильной части и от 1 до 3 атомов углерода в своей алкильной части,

где R₃ может быть выбран, например, из группы, состоящей из H, неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, и группы формулы R_3A-CO-, где R_3A может быть выбран, например, из группы, состоящей из неразветвленной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, метильной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, изобутильной, трет-бутильной, трет-бутил-CH₂- и т.д.), циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода (например, циклопропильной, циклогексильной и т.д.), циклоалкилалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода в своей циклоалкильной части и от 1 до 3 атомов углерода в своей алкильной части (например, циклопропил-CH₂-, циклогексил-CH₂- и т.д.), алкилоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, CH₃O-, CH₃CH₂O-, изобутил-O-, трет-бутил-O- (Boc) и т.д.), тетрагидро-3-фуранилокси, -CH₂OH, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, пирролидинила, пиперидинила, 4-морфолинила, CH₃O₂C-, CH₃O₂CCH₂-, ацетил-OCH₂CH₂-, HO₂CCH₂-, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 4-CH₃OC₆H₄CH₂-, CH₃NH-, (CH₃)₂N-, (CH₃CH₂)₂N-, (CH₃CH₂CH₂)₂N-, HOCH₂CH₂NH-, CH₃OCH₂O-, CH₃OCH₂CH₂O-, C₆H₅CH₂O-, 2-пирролила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-пиразинила, 2-хинолила, 3-хинолила, 4-хинолила, 1-изохинолила, 3-изохинолила, 2-хиноксалинила, фенильной группы формулы

пиколильной группы, выбранной из группы, состоящей из

пиколилоксигруппы, выбранной из группы, состоящей из

замещенной пиридильной группы, выбранной из группы, состоящей из

и группы формулы

где X' и Y', одинаковые или различные, могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из H, неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, F, Cl, Br, I, -CF₃, -NO₂, -NR₄R₅, -NHCOR₄, -OR₄, -SR₄, -COOR₄, -COR₄ и -CH₂OH,

где R₄ и R₅, одинаковые или различные, могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из H, неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, и циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода,

где R₂ может быть выбран, например, из группы, состоящей из дифенилметильной группы, формулы IV

нафтил-1-CH₂-группы формулы V

нафтил-2-CH₂-группы формулы VI

бифенилметильной группы формулы VII

и антрил-9-CH₂-группы формулы VIII

и где R₁ может представлять собой физиологически отщепляемое звено, посредством чего при отщеплении данного звена соединение может быть способно высвобождать ингибитор протеазы при условии, что R₁ не является H.

По настоящему изобретению R₁ можно выбрать, например, из группы, состоящей из (HO)₂P(O) и (MO)₂P(O), где M представляет собой щелочной металл (например, Na, K, Cs и т.д.) или щелочноземельный металл (Ca, Mg и т.д.).

Далее по настоящему изобретению R₁ может представлять собой группу формулы R_1A-CO-, где R_1A может быть выбран из группы, состоящей из неразветвленной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, метильной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, изобутильной, трет-бутильной, трет-бутил-CH₂- и т.д.), циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода (например, циклопропильной, циклогексильной и т.д.), циклоалкилалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода в своей циклоалкильной части и от 1 до 3 атомов углерода в своей алкильной части (например, циклопропил-CH₂-, циклогексил-CH₂- и т.д.), алкилоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, CH₃O-, CH₃CH₂O-, изобутил-O-, трет-бутил-O- (Boc) и т.д.), -CH₂OH, CH₃O₂C-, CH₃O₂CCH₂-, ацетил-OCH₂CH₂-, HO₂CCH₂-, 2-гидроксифенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, (CH₃)₂NCH₂-, (CH₃)₂CHCH(NH₂)-, HOCH₂CH₂NH-, CH₃OCH₂O-, CH₃OCH₂CH₂O-, 2-пирролила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-метил-1,4-дигидро-3-пиридила, 2-пиразинила, 2-хинолила, 3-хинолила, 4-хинолила, 1-изохинолила, 3-изохинолила, 2-хиноксалинила, фенильной группы формулы

пиколильной группы, выбранной из группы, состоящей из

пиколилоксигруппы, выбранной из группы, состоящей из

замещенной пиридильной группы, выбранной из группы, состоящей из

и группы формулы

где X', Y', R₄ и R₅ являются такими, как определено в настоящем описании.

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение предлагает соединение формулы IIa:

его фармацевтически приемлемые соли и производные (например, когда соединение по настоящему изобретению включает аминогруппу, фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соль аммония),

где X и Y, одинаковые или различные, могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из H, неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, F, Cl, Br, I, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, -NR₄R₅, -NHCOR₄, -OR₄, -SR₄, -COOR₄, -COR₄ и -CH₂OH, или X и Y вместе определяют алкилендиоксигруппу, выбранную из группы, состоящей из метилендиоксигруппы формулы -OCH₂O- и этилендиоксигруппы формулы -OCH₂CH₂O-,

где X' и Y', одинаковые или различные, могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из H, неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, F, Cl, Br, I, -CF₃, -NO₂, -NR₄R₅, -NHCOR₄, -OR₄, -SR₄, -COOR₄, -COR₄ и -CH₂OH,

и где n, R₁, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено в настоящем описании.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение формулы IIb:

его фармацевтически приемлемые соли и производные (например, когда соединение по настоящему изобретению включает аминогруппу, фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соль аммония),

где X и Y, одинаковые или различные, могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из H, неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, F, Cl, Br, I, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, -NR₄R₅, -NHCOR₄, -OR₄, -SR₄, -COOR₄, -COR₄ и -CH₂OH, или X и Y вместе определяют алкилендиоксигруппу, выбранную из группы, состоящей из метилендиоксигруппы формулы -OCH₂O- и этилендиоксигруппы формулы -OCH₂CH₂O-,

где X' и Y', одинаковые или различные, могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из H, неразветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, разветвленной алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, F, Cl, Br, I, -CF₃, -NO₂, -NR₄R₅, -NHCOR₄, -OR₄, -SR₄, -COOR₄, -COR₄ и -CH₂OH,

и где n, R₁, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено в настоящем описании.

В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение формулы IIc:

его фармацевтически приемлемые соли и производные (например, когда соединение по настоящему изобретению включает аминогруппу, фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соль аммония),

и где n, X, Y, X', Y', R₁, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено в настоящем описании.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы IIA

где Y, n, R₁, R₂, R₃, X' и Y' являются такими, как определено в настоящем описании.

По настоящему изобретению R₁ может представлять собой, например, (HO)₂P(O) или (NaO)₂P(O). Далее по настоящему изобретению n может быть равно 4. Y может, например, представлять собой H. R₃ может, например, представлять собой CH₃O-CO. R₂ может, например, представлять собой дифенилметильную группу формулы IV, где X' и Y' могут представлять собой, например, H,

Следовательно, соединения формулы IIA', а также их фармацевтически приемлемые соли и производные охватываются настоящим изобретением,

такие как, например, соединение формулы IIA', где R₁ представляет собой (HO)₂P(O), или соединение формулы IIA', где R₁ представляет собой (NaO)₂P(O).

В еще одном отличающемся аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, одно соединение формулы I, II, IIa, IIb, IIc, IIA, IIA' или комбинацию соединений формулы I, II, IIa, IIb, IIc, IIA и/или IIA'. Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может включать, например, фармацевтически эффективное количество такого одного или нескольких соединений или, в соответствующих случаях, их фармацевтически приемлемых солей аммония.

Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать одно или несколько из следующих ниже соединений:

- соединение формулы IIa, где n равно 4, R₁ представляет собой (HO)₂P(O), X представляет собой 4-NH₂, Y представляет собой H, X' представляет собой H, Y' представляет собой H, R₆ представляет собой изобутил и R₃ представляет собой CH₃O-CO,

- соединение формулы IIa, где n равно 4, R₁ представляет собой (NaO)₂P(O), X представляет собой 4-NH₂, Y представляет собой H, X' представляет собой H, Y' представляет собой H, R₆ представляет собой изобутил и R₃ представляет собой CH₃O-CO,

- соединение формулы IIa, где n равно 4, R₁ представляет собой (HO)₂P(O), X представляет собой 4-NH₂, Y представляет собой H, X' представляет собой H, Y' представляет собой H, R₆ представляет собой изобутил и R₃ представляет собой CH₃CO,

- соединение формулы IIa, где n равно 4, R₁ представляет собой (HO)₂P(O), X представляет собой 4-NH₂, Y представляет собой 3-F, X' представляет собой H, Y' представляет собой H, R₆ представляет собой изобутил и R₃ представляет собой CH₃O-CO,

- соединение формулы IIa, где n равно 4, R₁ представляет собой CH₃CO, X представляет собой 4-NH₂, Y представляет собой H, X' представляет собой H, Y' представляет собой H, R₆ представляет собой изобутил и R₃ представляет собой CH₃O-CO,

- соединение формулы IIa, где n равно 4, R₁ представляет собой 3-пиридил-CO, X представляет собой 4-NH₂, Y представляет собой H, X' представляет собой H, Y' представляет собой H, R₆ представляет собой изобутил и R₃ представляет собой CH₃O-CO,

- соединение формулы IIa, где n равно 4, R₁ представляет собой (CH₃)₂NCH₂CO, X представляет собой 4-NH₂, Y представляет собой H, X' представляет собой H, Y' представляет собой H, R₆ представляет собой изобутил и R₃ представляет собой CH₃O-CO,

- соединение формулы IIa, где n равно 4, R₁ представляет собой (CH₃)₂CHCH(NH₂)CO, X представляет собой 4-NH₂, Y представляет собой H, X' представляет собой H, Y' представляет собой H, R₆ представляет собой изобутил и R₃ представляет собой CH₃O-CO,

- соединение формулы IIb, где n равно 4, R₁ представляет собой (HO)₂P(O), X представляет собой 4-NH₂, Y представляет собой H, X' представляет собой H, Y' представляет собой H, R₆ представляет собой изобутил и R₃ представляет собой CH₃O-CO, и где нафтильная группа представляет собой нафтил-2-CH₂ группу,

- соединение формулы IIb, где n равно 4, R₁ представляет собой (HO)₂P(O), X представляет собой 4-NH₂, Y представляет собой H, X' представляет собой H, Y' представляет собой H, R₆ представляет собой изобутил и R₃ представляет собой 4-морфолин-CO, и где нафтильная группа представляет собой нафтил-1-CH₂ группу, или

- комбинацию любого из вышеуказанных соединений.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к использованию, по меньшей мере, одного соединения формулы I, II, IIa, IIb, IIc, IIA, IIA' или комбинации соединений формулы I, II, IIa, IIb, IIc, IIA и/или IIA' или его фармацевтически приемлемых солей или производных (а также их комбинаций) при изготовлении лекарственного препарата (или фармацевтической композиции) для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции.

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к использованию, по меньшей мере, одного соединения формулы I, II, IIa, IIb, IIc, IIA, IIA' или комбинации соединений формулы I, II, IIa, IIb, IIc, IIA и/или IIA' или его фармацевтически приемлемых солей или производных при лечении или профилактике ВИЧ-инфекции у млекопитающих, нуждающихся в этом, или для задержки возникновения СПИДа.

В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики ВИЧ-инфекции (или для задержки возникновения СПИДа), включающему введение, по меньшей мере, одного соединения формулы I, II, IIa, IIb, IIc, IIA, IIA' или комбинации соединений формулы I, II, IIa, IIb, IIc, IIA и/или IIA' или его фармацевтически приемлемых солей или производных млекопитающему, нуждающемуся в этом.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, II, IIa, IIb, IIc, IIA или IIA', его фармацевтически приемлемым солям или производным, для использования при лечении или профилактике ВИЧ-инфекции.

В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления соединения на основе лизина, использующему любое из соединений, описанных в патенте США № 6632816, выданном Stranix et al., или к способу изготовления соединения, способного образовывать любое из соединений, описанных в патенте США № 6632816, выданном Stranix et al., при отщеплении (in vivo) отщепляемого звена.

Соединения, перечисленные в настоящем описании, являются иллюстративными вариантами осуществления настоящего изобретения на практике и необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается только данными соединениями.

Термин ″фармацевтически эффективное количество″ относится к количеству, эффективному для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у пациента или для уменьшения или исключения симптомов СПИД. Также здесь необходимо понимать, что ″фармацевтически эффективное количество″ может быть истолковано как количество, дающее желаемый терапевтический эффект, принимаемое в виде однократной дозы либо многократных доз, или в любой дозировке или маршрутом, или принимаемое в одиночку или в комбинации с другими терапевтическими средствами. В случае настоящего изобретения ″фармацевтически эффективное количество″ можно понимать как количество, обладающее ингибирующим действием на инфекционный цикл ВИЧ (ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также родственных вирусов (например, HTLV-I и HTLV-II и обезьяньего вируса иммунодефицита (SIV))) (например, подавление размножения, реинфекции, созревания, репликации и т.д.) и на любой организм, жизненный цикл которого зависит от аспартил-протеаз. Ингибирующее действие в контексте настоящего описания необходимо понимать как снижение способности организма (например, ВИЧ) воспроизводить себя (реплицировать), реинфицировать окружающие клетки и т.д. или даже полное подавление (или уничтожение) организма.

Термины ″ВИЧ-протеаза″ и ″ВИЧ аспартил-протеаза″ используются взаимозаменяемо и включают аспартил-протеазу, кодированную вирусом иммунодефицита человека типа 1 или 2.

Термин ″профилактически эффективное количество″ относится к количеству, эффективному для профилактики ВИЧ-инфекции у пациента. Используемый здесь термин ″пациент″ относится к млекопитающему, включая человека.

Термины ″фармацевтически приемлемый носитель″, ″фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество″ и ″физиологически приемлемый растворитель″ относятся к нетоксичному носителю или вспомогательному веществу, которые можно вводить пациенту вместе с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению, и которые не разрушают их фармакологическую активность.

Настоящее изобретение предлагает фармацевтически приемлемые производные соединений формулы I (такие как соединения формулы II, IIa, IIb, IIc, IIA и IIA') и, где применимо, их фармацевтически приемлемые соли, такие как, например, соли аммония. ″Фармацевтически приемлемое производное″ обозначает фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир или соль такого сложного эфира, соединения по данному изобретению или любое другое соединение, которое, при введении реципиенту, способно предоставить (прямо или косвенно) соединение по данному изобретению или его антивирусно активный метаболит или остаток.

Необходимо понимать, что ″неразветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода″, включает, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил.

Необходимо понимать, что ″разветвленная алкильная группа, содержащая от 3 до 6 атомов углерода″, включает, например, без ограничения, изобутил, трет-бутил, 2-пентил, 3-пентил и т.д.

Необходимо понимать, что ″циклоалкильная группа, содержащая от 3 до 6 атомов углерода″, включает, например, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклоциклогексил (т.е. C₆H₁₁).

Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и N-(C_1-4алкил)₄ ⁺.

Соединения по данному изобретению содержат один или более асимметричных атомов углерода и, таким образом, могут находиться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельного энантиомера, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереоизомеров. Все такие изомерные формы данных соединений определенно включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный атом углерода может иметь R или S конфигурацию.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры таких солей кислот включают: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилгидросульфат, доде