Фармацевтические препараты для орального употребления, содержащие заполненные биологически активными веществами ионообменные смолы, а также структурно-вязкие агенты гелеобразования в качестве загустителей

Фармацевтические препараты для орального употребления, содержащие заполненные биологически активными веществами ионообменные смолы, а также структурно-вязкие агенты гелеобразования в качестве загустителей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается фармацевтических препаратов для орального употребления, содержащих одно или несколько связанных с ионообменной смолой биологически активных веществ. Для улучшения физической стабильности и приема, в частности животными, препараты в качестве структурно-вязкого агента гелеобразования содержат загуститель.

Давно известно, что в целях улучшения пригодности биологически активных веществ, например, обладающих собственным запахом, для употребления фармацевтические биологически активные вещества необходимо связывать с ионообменными смолами (патент Швейцарии СН 383552). Известно также о связывании фармацевтических биологически активных веществ с ионообменными смолами с целью оказания воздействия на равномерность высвобождения биологически активного вещества в течение длительного времени (немецкий патент DE 3028082). Кроме того, известно о связывании противоглистных биологически активных веществ с ионообменными смолами с целью оказания воздействия на вкусовые качества биологически активных веществ (немецкий патент DE 3028082). Наряду с этим благодаря связыванию с ионообменными смолами можно замаскировать горький вкус, присущий антибиотикам на основе хинолона, что позволяет применять их для животных (европейская заявка на патент EP-A-295495).

В указанной европейской заявке описываются препараты на основе обладающих горьким вкусом производных хинолонкарбоновых кислот, связанных с ионообменными смолами, а также получение таких препаратов. Речь идет о слабокислых ионообменных смолах катионного типа, которые могут обладать гелеподобной или макропористой матрицей. В качестве базовых мономеров для ионитов рассматриваются полимеризационно-способные мономеры, которые могут быть функционализованы соответствующими боковыми цепями с образованием катионообменных смол. Иониты известны под торговыми наименованиями Lewatit^®, Amberlite^®, Purolite^® или Dowex^®. Соответствующие препараты описаны в ветеринарной медицине в качестве лечебных компонентов, включаемых в состав предназначенных для свиней комбикормов.

Находящиеся в состоянии жидких суспензий иониты часто обладают неблагоприятной поверхностной структурой, что нередко является причиной сильного спекания отстоя, образующегося при седиментации частиц.

В нашей заявке на международный патент WO 03/007995 описана стабилизация подобных ионитов путем размалывания, благодаря которому, по меньшей мере, 90% частиц обладает размером менее 50 мкм. Образующийся отстой путем взбалтывания можно легко вновь перевести во взвешенное состояние предположительно благодаря тому, что нерегулярная поверхность частиц становится округлой. Однако процесс размалывания является чрезвычайно дорогостоящим, что существенно удорожает получение соответствующих препаратов.

Кроме того, известно, что благодаря использованию агентов гелеобразования (например, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиметилпропилцеллюлозы) можно обеспечить столь высокое упрочнение фармацевтических препаратов, что их седиментация становится невозможной. Однако такие полутвердые препараты утрачивают обусловленную собственной силой тяжести текучесть. Жидкие лекарственные формы этим путем могут быть получены лишь с большим трудом.

Кроме того, известно, что жидкие водные суспензии ионообменных смол могут быть стабилизированы посредством структурно-вязких агентов гелеобразования (например, полиакриловой кислоты, ксантана, траганта, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, бентонита). В частности, в патентах США US 6146622 и US 2002035154 описаны суспензии катионита в воде, стабилизированные полиакриловой кислотой (Carbopol 974 Р) или ксантаном. В патенте США US 5612026 описан коктейль, содержащий анионит и ксантан. Балкус с сотрудниками (Langmuir, 12, 6277-6281 (1996)) сообщает о стабилизации ксантаном суспензии гекторита, содержащей гадолиний. Другие описания водных суспензий ионитов, стабилизированных относительно седиментации посредством структурно-вязких полимеров, содержатся в японских патентах JP 05279245 и JP 05279246, статье Sprockel et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 15, 1275-1287 (1989), европейском патенте ЕР 139881, японских патентах JP 01071823, JP 01071822 и JP 63230636. Суспензии указанного типа в состоянии покоя обладают высокой вязкостью, препятствующей седиментации суспендированных частиц ионита. Под действием силы соответствующая система становится жидкой, и ее без труда можно перекачивать насосом или распылять.

Неожиданно было обнаружено, что суспензии ионита, наполненные биологически активным веществом и загущенные структурно-вязким полимером, обладают особенно благоприятными вкусовыми качествами, а также прекрасным приемом и способностью усваиваться при оральном употреблении. Кроме того, такие суспензии стабильны относительно седиментации твердых составных частей и обладают предпочтительными реологическими свойствами, желательными для препаратов, предназначенных для орального употребления. После их поступления в желудок фармацевтическое биологически активное вещество быстро освобождается от связи с ионитом. Следовательно, комплекс фармакокинетических свойств по сравнению с несвязанным биологически активным веществом изменяется весьма незначительно.

Таким образом, изобретение касается:

- фармацевтического препарата, содержащего одно или несколько связанных с ионитом биологически активных веществ, отличающегося тем, что наполненный ионит диспергирован в среде-носителе, содержащей, по меньшей мере, один структурно-вязкий агент гелеобразования;

- применения фармацевтических препаратов, содержащих наполненный биологически активными веществами ионит, а также, по меньшей мере, один структурно-вязкий агент гелеобразования, в частности в ветеринарной медицине.

В качестве структурно-вязкого агента гелеобразования может использоваться, например, микрокристаллическая целлюлоза, простой эфир целлюлозы (метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза), ксантан, трагант, гуаровая мука, гуммиарабик, крахмал и производные крахмала, в частности натрий-карбоксилметилкрахмал, желатина, высокодисперсный диоксид кремния (например, аэросил), полиакриловая кислота, стеарат алюминия или бентонит. Кроме того, возможно комбинирование указанных агентов гелеобразования друг с другом.

Высокодисперсный диоксид кремния предпочтительно используют для загущения неводных жидкостей-носителей. Для загущения водных жидкостей-носителей предпочтительно используют микрокристаллическую целлюлозу, простые эфиры целлюлозы, ксантан, полиакриловую кислоту и бентонит или смеси указанных агентов гелеобразования. При этом особенно предпочтительным является использование микрокристаллической целлюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, ксантана, полиакриловой кислоты и бентонита.

Ионообменные смолы могут обладать, например, гелеподобной или макропористой матрицей. В качестве базовых мономеров для ионитов рассматривают полимеризационно-способные мономеры, которые путем соответствующей функционализации могут быть преобразованы в ионообменные смолы. В качестве пригодных мономеров следует упомянуть, например, сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, (мет)акрилонитрил, а также производные стирола. В качестве дополнительных сомономеров для получения базовых полимеров используют поливиниловые соединения, например дивинилбензол, диметакрилат этиленгликоля, или метиленбисакриламид. Пригодны также превращаемые в иониты конденсационные смолы, например фенол-формальдегидные смолы с соответствующими функциональными группами.

Пригодные для использования иониты известны. Подробная информация, касающаяся ионитов разного типа и их получения, содержится, например, в Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (Release 2001, 6th Edition). Предпочтительные макропористые смолы могут обладать варьируемым объемом пор. Плотность полимерной сетки пригодных ионообменных смол предпочтительно должна достигать 20%, особенно предпочтительно 12%. Размер зерен синтетических смол обычно составляет от 1 до 300 мкм, предпочтительно от 10 до 200 мкм. Коммерческими ионообменными смолами являются, например, Lewatit^®, Amberlite^®, Dowex^® и Purolite^®.

Для связывания основных или катионных биологически активных веществ могут использоваться кислые иониты.

В качестве сильно кислых ионитов предпочтительно используют продукты на основе поли-(стирол, дивинилбензол)сульфокислоты. Примерами являются следующие продукты:

- Amberlite IRP 69: натриевая форма поли-(стирол, дивинилбензол)сульфокислоты; обычный размер частиц: 10-25% более 75 мкм, не более 1% более 150 мкм; обменная К-емкость 110-135 мг/г (2,75-3,38 эквивалент/кг, соответственно).

- Purolite С 100 Н MR: кислая форма поли-(стирол, дивинилбензол)сульфокислоты; обычный размер частиц: не более 1% более 150 мкм; обменная емкость, по меньшей мере, 3,2 эквивалент/кг.

- Purolite С 100 MR: натриевая форма поли-(стирол, дивинилбензол)сульфокислоты; соответствует иониту Amberlite IRP 69.

- Lewatit Catalyst К 1481: кислая форма поли-(стирол, дивинилбензол)сульфокислоты; обычный размер частиц: не менее 97% менее 30 мкм; обменная емкость 5,0 эквивалент/кг.

- Lewasorb SW 12: натриевая форма поли-(стирол, дивинилбензол)сульфокислоты; по остальным показателям соответствует иониту Lewatit К 1481.

В качестве слабо кислых катионитов используют, в частности, продукты на основе сополимера метакриловой кислоты и дивинилбензола. Примерами являются следующие продукты:

- Amberlite IRP 64: кислая форма сополимера метакриловой кислоты и дивинилбензола; обычный размер частиц: 15-30% более 75 мкм, не более 1% более 150 мкм; обменная емкость не менее 10 эквивалент/кг.

- Purolite С 115 К MR: калиевая форма сополимера метакриловой кислоты и дивинилбензола; обычный размер частиц: не более 1% более 150 мкм.

- Purolite С 115 Н MR: кислая форма сополимера метакриловой кислоты и дивинилбензола; по остальным показателям соответствует иониту Purolite С 115 К MR.

- Lewatit CNP 105: кислая форма макропористый сополимер метакриловой кислоты и дивинилбензола, обменная емкость не менее 1,4 эквивалент/л.

Для связывания кислых и анионных биологически активных веществ могут использоваться аниониты.

В качестве анионитов предпочтительно используют полистирольные смолы с аминными или аммониевыми боковыми группами. Примерами являются следующие продукты:

- Purolite A 430 MR: хлорид поли(стиролдивинилбензол)триметиламмония; обменная емкость 3,7-4,8 эквивалент/кг.

- Lewatit MP 500: хлорид поли(стиролдивинилбензол)триметиламмония;

обменная емкость не менее 1,1 эквивалент/л.

- Lewatit MP 62 WS: поли(стиролдивинилбензол)диметиламин; обменная емкость не менее 1,7 эквивалент/л.

- Duolite AP143/1093: хлорид поли(стиролдивинилбензол)триметиламмония; обменная емкость 3,7-4,8 эквивалент/кг.

Могут использоваться фармацевтические биологически активные вещества с основной функцией, способные образовывать связь с катионитами. Подобное связывание, прежде всего, целесообразно использовать для лекарственных веществ, обладающих неприятным запахом или вызывающих неприятные вкусовые ощущения при оральном употреблении. Примерами таких биологически активных веществ могут служить хинолон или родственные ему антибиотики, о которых сообщается, в частности, в патентах США US 4670444 (Bayer AG), US 4472405 (Riker Labs), US 4730000 (Abbott), US 4861779 (Pfizer), US 4382892 (Daiichi), US 4704459 (Toyama). Конкретными примерами таких биологически активных веществ являются бенофлоксацин, бинфлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, эноксацин, энрофлоксацин, флероксацин, ибафлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, марбофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, орбифлоксацин, пефлоксацин, пипемидовая кислота, темафлоксацин, тосульфоксацин, сарафлоксацин, спарфлоксацин.

Предпочтительными являются фторхинолоны формулы (I) или (II):

в которой

X означает водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино,

Y означает остаток структуры

,

в котором

R⁴ означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, циклопропил, ацил с 1-3 атомами углерода, при необходимости замещенный гидрокси или метокси,

R⁵ означает водород, метил, фенил, тиенил или пиридил,

R⁶ означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода,

R⁷ означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода,

R⁸ означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода,

а также

R¹ означает алкильный остаток с 1-3 атомами углерода, циклопропил, 2-фторэтил, метокси, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил или метиламино,

R² означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, при необходимости замещенный метокси или 2-метоксиэтокси, а также циклогексил, бензил, 2-оксопропил, фенацил, этоксикарбонилметил, пивалилоксиметил,

R³ означает водород, метил или этил, и

А означает азот, =СН-, =С(галоген)-, =С(ОСН₃)-, =С(СН₃)- или =C(CN),

В означает кислород, =NH или =СН₂, при необходимости замещенный метилом или фенилом,

Z означает =СН- или =N-,

и соответствующие фармацевтически приемлемые соли и гидраты.

Соединения формул (I) и (II) могут находиться в форме соответствующих рацематов или в энантиомерных формах.

Предпочтительными являются соединения формулы (I),

в которой

А означает =СН- или =С-СМ,

R¹ означает, при необходимости, замещенный галогеном алкил с 1-3 атомами углерода или циклопропил,

R² означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода,

Y означает остаток структуры

,

в котором

R⁴ означает, при необходимости, замещенный гидрокси, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, оксалкил с 1-4 атомами углерода,

R⁵ означает водород, метил или фенил,

R⁶, R⁷, R⁸ независимо друг от друга означают водород или метил, и соответствующие фармацевтически приемлемые гидраты и соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I),

в которой

А означает =СН- или =C-CN,

R¹ означает циклопропил,

R² означает водород, метил или этил,

Y означает остаток структуры

в котором

R⁴ означает метил, при необходимости, замещенный гидрокси этил,

R⁵ означает водород или метил,

R⁶, R⁷, R⁸ независимо друг от друга означают водород или метил, и соответствующие фармацевтически приемлемые соли и гидраты.

Под солями подразумеваются фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и основные соли.

Под фармацевтически приемлемыми солями следует подразумевать, например, соли соляной, серной, уксусной, гликолевой, молочной, янтарной, лимонной или винной кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой, глюконовой, эмбоновой, глутаминовой или аспаргиновой кислоты. Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть связаны с кислыми или основными ионитами. Фармацевтически приемлемыми основными солями являются соли щелочных металлов, например натрия или калия соли щелочноземельных металлов, например магния или калия; соли цинка, серебра или гуанидина.

Под гидратами подразумеваются гидраты как самих фторхинолонов, так и соответствующих солей.

Особенно предпочтительными фторхинолонами являются соединения, описанные в международной заявке WO 97/31001, в частности, 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (прадофлоксацин) формулы

Кроме того, особенно предпочтительно используют энрофлоксацин:

1-циклопропил-7-(4-этил-1-пиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту формулы

Кроме указанных речь идет и о других биологически активных веществах с пригодной основной функцией, которые, наряду с прочими соединениями, упоминаются в патентах США US 3536713, US 3714159, US 3682930, US 3177252. Конкретными примерами таких биологически активных веществ могут служить ампицилин, амоксициллин, цефазолин, цефотиам, цефтизоксим, цефотаксим, цефодизим, цефтриаксон, цефтазидим, цефсулодин, цефалексин, цефаклор, цефадроксил, цефподоксимпроксетил, цефетаметпивоксил, цефиксим, цефтибутен, лоракарбеф, имипенем, азтреонам, стрептомицин, неомицин, канамицин, спектиномицин, тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин, миноциклин, эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин, сульфадиазин, сульфаметоксазол, сульфален, сульфадоксин, триметоприм, тетроксоприм, метронидазол, ниморазол, тинидазол, линкомицин, клиндамицин, ванкомицин, тейкопланин, изониазид, пиразинамид, этамбутол, рифампицин, клотримазол, эконазол, изоконазол, оксиконазол, бифоназол, тиоконазол, фентиконазол, моконазол, кетоконазол, итраконазол, флуконазол, тербинафин, нафтифин, аморолфин, флуцитозин, амфотерицин В, нистатин, хлороквин, мефлоквин, хинин, примаквин, халофантрин, прогуанил, пириметамин, меларсопрол, нифуртимокс, пентамидин, амантадин, тромантадин, ацикловир, ганцикловир, видарабин, диданозин, цалцитабин, пирантел, мебендазол, албендазол, тиабендазол, диэтилкарбамазин, пирвиниум, оксамниквин, амброксол, лоперамид, кетотифен, метоклопрамид, флупиртин.

Кроме того, с анионитами могут связываться кислые и анионные биологически активные вещества. Конкретными примерами таких биологически активных веществ могут служить:

акампрозат, ацеклофенак, ацеметацин, ацетилцистеин, ацетилсалициловая кислота, ацитретин, адапален, алендроновая кислота, алпростадил, амидотризойная кислота, 4-аминосалициловая кислота, амоксициллин, ампициллин, аскорбиновая кислота, аторвастатин, азтреонам, баклофен, беназеприл, бензилпенициллин, безафибрат, биотин, буметанид, кандесартан, канреноат кальция, каптоприл, карбидопа, карбоцистеин, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, цефамандол, цефазолин, цефетамет, цефиксим, цефотаксим, цефотиам, цефокситин, цефпродоксим, цефтибутен, цефтриаксон, цефуроксим, церивастатин, цетиризин, хенодезоксихолевая кислота, хлорамбуцил, цидофовир, циластатин, цилазаприл, клавулановая кислота, клодроновая кислота, дальтепарин-натрий, диклофенак, диклоксациллин, двухкалиевый клоразепат, динопрост, эналаприл, эпрозартан, этакриновая кислота, этидроковая кислота, фелбинак, фексофенадин, флуклоксациллин, флуфенаминовая кислота, флурбипрофен, флувастатин, фолевая кислота, фосфестрол, фосфомицин, фумаровая кислота, фуросемид, габапентин, гемфиброзил, гепарин, гиалуроновая кислота, гидросуццинат гидрокортизона, ибандроновая кислота, ибупрофен, илопрост, имидаприл, имипенем, индометацин, иоталаминовая кислота, иотроксиновая кислота, иоксаглиновая кислота, кетопрофен, левокабастин, леводопа, левотироксин-натрий, липоновая кислота, лизиноприл, лодоксамид, лоназолак, лоракарбеф, мефенаминовая кислота, меропенем, мезалазин, месна, метамизол, метотрексат, мезлоциллин, моэксиприл, монтелукаст, моксифлоксацин, напроксен, натамицин, натеглинид, натрий-дибунат, натрий-иоподат, натрий-пикосульфат, никотиновая кислота, олсалазин, оротовая кислота, оксациллин, памидроновая кислота, пангамовая кислота, пеницилламин, периндоприл, фенобарбитал, феноксиметил-пенициллин, пиперациллин, пиретанид, правастатин, пробенесид, проглумид, пропициллин, квинаприл, репаглинид, ревипарин-натрий, ризедроновая кислота, салициловая кислота, спираприл, сульфазалацин, тазобактам, телмисартан, тиагабин, тиапрофеновая кислота, тилудроновая кислота, тинзапарин-натрий, трандолаприл, транэксамовая кислота, третиноин, триптофан, урсодезоксихолевая кислота, валпройновая кислота, вигабатрин, занамивир и золедроновая кислота. Кроме того, к таким веществам следует отнести указанные выше хинолонкарбоновые кислоты, а также антибиотики, обладающие родственной им структурой.

Указанное выше анальгетическое средство флупиртин обладает структурной формулой

Флупиртин может использоваться также в форме соответствующих фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно солей с кислотами, например гидрохлорида или малеата.

Наполнение ионообменных смол биологически активными веществами осуществляют в воде или полярных органических растворителях, например спиртах, в частности пропиленгликоле или этаноле, глицерине; кетонах, в частности ацетоне, или в смесях указанных растворителей. Особенно предпочтительной является вода, а также водно-спиртовые смеси. Ионит и биологически активное вещество перемешивают в указанной среде при комнатной или более высокой температуре до тех пор, пока не произойдет полного связывания биологически активного вещества. Наполнение ионита биологически активным веществом и приготовление лекарственной формы могут быть также осуществлены в виде единой технологической операции.

Поскольку ионит, заполненный биологически активным веществом, подлежит диспергированию в липофильной среде-носителе, не смешивающейся с водой или полярным растворителем, сначала его следует отделить от использованной для наполнения водной среды и высушить. После этого наполненный ионит можно вводить в среду-носитель. В качестве липофильной среды-носителя можно использовать, например, жирные масла, а также парафиновые или силиконовые масла. Предпочтительными являются жирные масла, например, обладающие средней длиной цепи триглицериды, кунжутное, арахисовое или соевое масло. Фармацевтические препараты согласно изобретению в общем случае пригодны для употребления как людьми, так и животными. Предпочтительными сферами их использования являются содержание и разведение пользовательного скота, племенных животных, животных, содержащихся в зоопарках, лабораторных, подопытных и любительских животных.

К пользовательному скоту и племенным животным относятся: млекопитающие, например крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, индийские водяные буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени; пушные звери, например европейская норка, шиншилла, енот, а также домашняя птица, например, куры, гуси, индюшки, утки, голуби, и те виды птиц, которые предназначены для содержания в домах и зоопарках.

К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, золотистые хомяки, собаки и кошки.

К любительским животным относятся кролики, хомяки, морские свинки, мыши, лошади, пресмыкающиеся, некоторые виды птиц, собаки и кошки.

Кроме того, следует упомянуть рыб, а именно промысловых, маточных, аквариумных и декоративных рыб любого возраста, обитающих в пресной или соленой воде, например, карпа, речного угря, форель, сига, лосося, леща, плотву, красноперку, головля, морского языка, морскую камбалу, палтуса, японского желтохвоста (Seriola quinqueradiata), японского угря (Anguilla japonica), красного морского карася (Pagurus major), сибас (Dicentrarchus labrax), кефаль (Mugilus cephalus), рыба-ворон, дорада (Sparus auratus), тилапии, виды горбылевые, в частности плагиосцион, канальный сомик. Средства согласно изобретению пригодны для лечения мальков, например, карпов длиной от 2 до 4 см, а также для использования в местах откорма угрей.

Препараты согласно изобретению предпочтительно используют для употребления любительскими животными, например, хомяками, кроликами, морскими свинками, кошками и собаками. В частности, они пригодны для употребления кошками.

Употреблять их можно как в профилактических, так и в терапевтических целях.

Препараты согласно изобретению предпочтительно употребляют орально.

Пригодными для употребления животными являются, в частности, такие лекарственные препараты, для которых существенную роль играет улучшение вкуса при приеме, или после применения которых должно происходить замедленное высвобождение биологически активного вещества.

Для получения суспензий ионообменные смолы, наполненные биологически активным веществом, возможно более гомогенно распределяют в жидкой среде-носителе, при необходимости, используя другие вспомогательные средства, в частности смачивающие агенты. Суспензии подвергают загущению с помощью структурно-вязких агентов гелеобразования. Суспензии могут содержать дополнительные вспомогательные средства, например, смачивающие агенты, антиоксиданты, консерванты, красящие вещества, а также вкусовые добавки или ароматизаторы.

Содержание заряженного биологически активным веществом ионита в препаратах согласно изобретению обычно составляет от 1 до 50% масс., предпочтительно от 5 до 30% масс., особенно предпочтительно от 5 до 25% масс. в расчете на общую массу препарата.

В качестве жидкостей-носителей используют воду, смеси, состоящие из воды и смешивающихся с водой органических растворителей (например, спиртов, в частности этанола, изопропанола, пропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликоля), а также липофильные жидкости-носители (например, жирные масла, парафиновые или силиконовые масла). Препараты согласно изобретению содержат жидкость-носитель в достаточном для обеспечения желательной консистенции количестве, обычно составляющем от 10 до 98% масс., предпочтительно от 20 до 90% масс. в расчете на общую массу препарата.

В качестве смачивающих агентов (диспергаторов) используют:

- анионоактивные поверхностно-активные вещества, включая эмульгаторы, например лаурилсульфат натрия, сульфоэфиры спиртов жирного ряда, соль сложного эфира моно/диалкилполигликоля и ортофосфорной кислоты - моноэтаноламина, лигнинсульфонаты или диоктилсульфосуцинат;

- катионоактивные поверхностно-активные вещества, включая эмульгаторы, например хлорид цетилтриметиламмония;

- амфотерные поверхностно-активные вещества, включая эмульгаторы, например динатрий-N-лаурил-β-иминодипропионат или лецитин;

- неионогенные поверхностно-активные вещества, включая эмульгаторы, например полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированные сложные эфиры на основе сорбитана и кислот жирного ряда, сложные эфиры на основе сорбитана и кислот жирного ряда, моно- и диглицериды глицерина, сложные эфиры на основе полиэтиленоксида и кислот жирного ряда, простые эфиры на основе полиэтиленоксида и спиртов жирного ряда, акилфенолполигликоли, этиленпропиленовые блоксополимеры.

Содержание смачивающего агента в препаратах согласно изобретению обычно составляет от 0,01 до 10% масс., предпочтительно от 0,1 до 2% масс. в расчете на общую массу препарата.

Другими вспомогательными средствами являются, например, следующие вещества.

- Консерванты, в частности, сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты, сорбиновая, бензойная, пропионовая или муравьиная кислота или соответствующие соли. Содержание консерванта в препаратах согласно изобретению обычно составляет от 0,05 до 2% масс., предпочтительно от 0,1 до 1% масс. в расчете на общую массу препарата.

- Красящие вещества, то есть любые допустимые для применения людьми или животными красители и пигменты, которые могут быть растворены или суспендированы. Содержание красящего вещества в препаратах согласно изобретению обычно составляет от 0,001 до 5% масс., предпочтительно от 0,01 до 2% масс. в расчете на общую массу препарата.

- Антиоксиданты, в частности сульфиты или метабисульфиты, например метабисульфит калия, аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, токоферолы. Содержание антиоксиданта в препаратах согласно изобретению обычно составляет от 0,001 до 5% масс., предпочтительно от 0,01 до 2% масс. в расчете на общую массу препарата.

- В состав лекарственных средств обычно вводят вкусовые добавки или ароматизаторы, например, ванилин. Содержание вкусовых добавок или ароматизаторов в препаратах согласно изобретению обычно составляет от 0,001 до 5% масс., предпочтительно

от 0,01 до 2% масс. в расчете на общую массу препарата.

Препараты согласно изобретению могут представлять собой полутвердые (например, пасты) или жидкие суспензии. Пределу текучести, определенному с помощью ротационного вискозиметра (например, реометра Haake RS 100) соответствует интервал от 0 до 2000 Па. Вязкость при скорости сдвига 300 с^-1 находится в интервале от 10 до 5000 мПа·с.

Под препаратами согласно изобретению предпочтительно подразумеваются жидкие суспензии. Пределу их текучести соответствует интервал от 0 до 100 Па, предпочтительно от 5 до 50 Па. Вязкость при скорости сдвига 300 с^-1 находится в интервале от 10 до 1000 мПа·с, предпочтительно от 50 до 500 мПа·с.

Препарат согласно изобретению можно назначать для отдельного употребления или приема с кормом.

К кормам относятся индивидуальные кормовые средства растительного происхождения, например сено, свекла, зерно, равноценные зерну продукты, индивидуальные кормовые средства животного происхождения, например мясо, жиры, молочные продукты, костная мука, рыбопродукты, а также другие индивидуальные кормовые средства, например, витамины, протеины, аминокислоты, в частности DL-метионин, соли, например известь и поваренная соль. Кроме того, к кормам относятся кормовые добавки, а также сухие и приготовленные непосредственно в хозяйстве комбикорма. Индивидуальные кормовые средства содержат кормовые добавки и комбикорма в количествах, обеспечивающих сбалансированное питание с точки зрения обеспечения организма энергией и протеинами, а также витаминами, минеральными солями и микроэлементами.

Примеры получения

Пример 1

0,18 кг метил-п-гидроксибензоата и 0,02 кг пропил-п-гидроксибензоата растворяют в 75,0 кг горячей воды. К полученному раствору при энергичном перемешивании добавляют 0,3 кг ксантана (Xantural 180, СР Kelco) и 0,3 кг бентонита (Veegum, Vanderbildt) и продолжают перемешивание в течение часа при 70°С. После охлаждения образовавшегося золя диспергируют 6,0 кг прадофлоксацина, 18,0 кг слабо кислого ионита (Amberlite IRP 64) и 1,0 кг ванилина. В заключение общую смесь подвергают гомогенизации в устройстве ротор - статор. Образуется вязкотекучая суспензия.

Пример 2

Пример аналогичен примеру 1, однако вместо 1,0 кг ванилина в качестве ароматизатора используют 0,2 кг сливочного жженого сахара.

Пример 3

0,2 кг сорбиновой кислоты и 0,02 кг аскорбиновой кислоты растворяют в 74,98 кг горячей воды. К полученному раствору при энергичном перемешивании добавляют 0,3 кг ксантана (Xantural 180, СР Kelco) и 0,3 кг бентонита (Veegum, Vanderbildt) и продолжают перемешивание в течение 1 часа при 70°С. После охлаждения образовавшегося золя диспергируют 6,0 кг прадофлоксацина, 18,0 кг слабо кислого ионита (Amberlite IRP 64) и 0,2 кг сливочного жженого сахара. В заключение общую смесь подвергают гомогенизации в устройстве ротор - статор. Образуется вязкотекучая суспензия.

Пример 4

Пример аналогичен примеру 1, однако вместо 1,0 кг ванилина в качестве ароматизатора используют 0,1 кг ванили.

Пример 5

0,2 кг сорбиновой кислоты растворяют в 30,0 кг пропиленгликоля. К полученному раствору при энергичном перемешивании добавляют 0,7 кг ксантана (Xantural 180, СР Kelco). В другом сосуде осуществляют растворение 2,5 кг прадофлоксацина, 0,02 кг аскорбиновой кислоты и 0,2 кг ванильного ароматизатора в 61,58 кг воды. В полученном растворе диспергируют 10,0 кг слабо кислого катионита (Amberlite IRP 64). В образовавшуюся суспензию при осуществляемом высокоскоростной мешалкой перемешивании вводят дисперсию ксантан/пропиленгликоль. В заключение общую смесь подвергают гомогенизации в устройстве ротор - статор. Образуется вязкотекучая суспензия.

Пример 6

0,2 кг сорбиновой кислоты растворяют в 30,0 кг глицерина. К полученному раствору при энергичном перемешивании добавляют 0,5 кг ксантана (Xantural 180, СР Kelco). В другом сосуде осуществляют растворение 6,0 кг прадофлоксацина в 48,3 кг воды. В полученном растворе диспергируют 10,0 кг слабо кислого катионита (Amberlite IRP 64), а также 5,0 кг придающего мясной запах ароматизатора. В образовавшуюся суспензию при осуществляемом высокоскоростной мешалкой перемешивании добавляют дисперсию ксантан/глицерин. В заключение общую смесь подвергают гомогенизации в устройстве ротор - статор. Образуется вязкотекучая суспензия.

Пример 7

5,00 кг энрофлоксацина и 20,00 кг ионита Purolite С 100 Н MR суспендируют в 80,00 кг очищенной воды, полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре, по меньшей мере, в течение 8 часов. Сливают образовавшуюся в результате седиментации жидкую фазу. Осадок подвергают сушке в фильтрующей сушилке при 75°С. Одновременно растворяют 0,384 кг сорбиновой кислоты в 146,496 кг горячей воды. В другом сосуде диспергируют 0,96 кг полиакриловой кислоты (Carbopol 974P, BFGoodrich) в 19,20 кг глицерина. В полученной дисперсии суспендируют 24,00 кг высушенного заряженного ионита.

Пример 8

5,00 кг прадофлоксацина и 20,00 кг ионита Purolite С 115 HMR суспендируют в 75,00 кг очищенной воды. Затем при энергичном перемешивании добавляют 0,25 кг бензойной кислоты и 0,5 кг бентонита (Veegum, Vanderbildt), смесь нагревают в течение 1 часа при 70°С до образования жидкой суспензии.

Пример 9

0,2 кг сорбиновой кислоты растворяют в 30,0 кг пропиленгликоля. К полученному раствору при энергичном перемешивании добавляют 2,25 кг смеси, состоящей из микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы (Avicel CL 611, FMC). В другом сосуде осуществляют растворение 6,0 кг прадофлоксацина, 0,02 кг аскорбиновой кислоты и 0,2 кг ванильного ароматизатора в 54,35 кг воды. В полученном растворе диспергируют 18,0 кг слабо кислого катионита (Amberiite IRP 64). В полученную суспензию при осуществляемом высокоскоростной мешалкой перемешивании вводят дисперсию агента гелеобразования в пропиленгликоле. В заключение общую смесь подвергают гомогенизации в устройстве ротор - статор. Образуется вязкотекучая суспензия.

Пример 10

6,0 кг прадофлоксацина и 18,0 кг ионита Amberiite IRP 64 в течение 16 часов перемешивают в 72 кг воды. Жидкую фазу, образовавшуюся в результате седиментации суспендированных частиц, сливают, осадок заряженного биологически активным веществом ионита сушат при 70°С. Осадок диспергируют в смеси с 1,0 кг ванилина в 72,0 кг триглицеридов со средней длиной цепи (Miglyol 812). После добавления 3,0 кг высокодисперсного диоксида кремния (аэросила 200) смесь подвергают гомогенизации в устройстве ротор - статор. Образуется вязкотекучая суспензия.

Пример 11

2,50 кг флупиртина и 7,50 кг ионита Amberlite IRP 69 суспендируют в 40,00 кг этанола концентрацией 50 об.% и перемешивают в течение, по меньшей мере, 12 часов при 40°С. Суспензию переводят в фильтрующую сушилку, фильтруют и сушат при 60°С. Затем заряженный ионит и 0,80 кг натрий-карбоксиметилцеллюлозы (Blanose 7M 31CF, Hercules) при энергичном перемешивании диспергируют в 29,20 кг очищенной воды. Образуется жидкая суспензия.

Пример 12

3,0 кг малеата флупиртина и 12,0 кг ионита Purolite C115 KMR в течение 16 часов перемешивают в 60,0 кг воды. Остаток после фильтрования сушат при 70°С. В другом сосуде осуществляют растворение 0,5 кг сорбиновой кислоты в 82,24 кг триглицеридов со средней длиной цепи (Miglyol 812). Затем 0,25 кг жженого сахара в качестве ароматизатора, 0,01 кг красного железооксидного пигмента и заряженный биологически активным веществом ионит подвергают гомогенному диспергированию в устройстве ротор - статор. При энергичном перемешивании добавляют 2,0 кг высокодисперсного диоксида кремния (аэросила 200) и осуществляют диспергирование в устройстве ротор - статор. Образуется жидкая суспензия.

Пример 13

3,0 кг малеата флупиртина, 12,0 кг ионита Purolite С115 KMR, 0,25 кг жженого сахара в качестве ароматизатора и 0,01 кг красного железооксидного пигмента гомогенно диспергируют в 62,14 кг воды в устройстве ротор - статор. Затем дисперсию перемешивают в течение 16 часов. В другом сосуде осуществляют растворение 0,1 кг сорбиновой кислоты в 20,0 кг пропиленгликоля, в образовавшемся растворе диспергируют 2,5 кг смеси, состоящей из микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы (Avicel CL 611). Полученную суспензию при энергичном перемешивании добавляют к суспензии, содержащей биологически активное вещество, и смесь гомогенизируют в устройстве ротор - статор. Образуется вязкотекучая суспензия.

Пример биологического испытания

Определение вкусовых качеств

Благодаря хорошим вкусовым качествам, обусловленным, наряду с прочими факторами, специфической