Быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента

Быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в основном относится к быстро растворяющимся пленкам. Более конкретно, настоящее изобретение относится к пленкам, используемым в качестве систем доставки активного агента, в рамках которых активный агент вводится местно, чрескожно или чресслизистым путем.

Предпосылки создания изобретения

Имеется множество систем, которые были разработаны для целей доставки активных агентов во влажную среду, какой является ротовая полость. Такие системы особенно желательны в сравнении с таблетками, капсулами и другими лекарственными формами, которые подлежат проглатыванию при приеме, особенно это важно в случае таких групп пациентов, как дети, пожилые люди, а также пациенты, у которых затруднен процесс глотания.

Как описано в патенте США No. 6 750 921 (Kim et al.), пленкообразующие агенты используют с целью получения композиций, входящих в систему доставки лекарственных средств для подкожного или чрескожного введения, но такие системы обязательно требуют введения в их состав адгезивной композиции для удержания агента in situ достаточно долго, с тем чтобы достигнуть длительного высвобождения активного ингредиента.

В патенте США No. 6 264 891 (Zhang et al.) описываются системы, которые могут быть изготовлены в виде пероральных чресслизистых кусочков пластыря, пастилок или лепешек, леденцов или жевательных резинок. Однако такие системы иногда должны в течение длительного времени оставаться во рту, что не всегда желательно или удобно.

Биологически разлагаемые пленки были описаны Тапольским с соавт. (Tapolsky et al.) в патенте США No. 5 800 832. Указанные пленки имеют липкий слой и нелипкий поддерживающий слой и разработаны таким образом, чтобы они прилипали к поверхности слизистой оболочки. Бигайский с соавт. (Biegajsky et al.) в патенте США No. 5 700 478 описывает водорастворимые пленки, чувствительные к надавливанию, с липкими свойствами для слизистой, подходящие для использования их в полости, выстланной слизистой оболочкой.

Недавно были разработаны быстро растворяющиеся пленки. Они включают быстро смачиваемую пленку, прилипающую к слизистой оболочке, которая подходит для адгезии к слизистой ротовой полости, описанную в патентах США №№ 5 948 430 и 6 709 671 (Zerbe et al.). В патенте США 6 596 298 (Leung et al.) описываются быстро растворяющиеся вводимые через рот пленки, которые выполнены из пленкообразующего полимера, предпочтительно поллулана, и которые используются для доставки антимикробных веществ и других активных агентов. Такие пленки при высыхании не приклеиваются к ткани слизистой при их использовании. Однако липкость для слизистой не всегда желательна, поскольку трудности, связанные с соответствующим способом введения такой пленки, снижают удобство для пациента.

С другой стороны, в патентной публикации США No. 2002/0131990 А1 описана не содержащая поллулан пищевая пленка, где отмечается, что поллулан является дорогостоящим и труднодоступным.

Недавно был разработан способ оценки адгезивных свойств полимерных композиций, используемых по множеству направлений, включая фармацевтические и косметические продукты. Описанный способ основан на новом понимании молекулярных механизмов, определяющих адгезивные свойства. См, например, Feldstein et al., (1999) Polym. Mater. Sci. Eng., 81:465-466; Feldstein et al. General approach tо the molecular design of hydrophilic pressure-sensitive adhesives, Proceed. 25^th Annual Meeting Adhesion Soc. and 2^nd World Congress on Adhesion and Relative Phenomena, February 2002, Orlando, FL, vol. 1 (Oral Presentations), p. 292-294; and Chalykh et al., (2002) J. Adhesion 78(8): 667-694. Как отмечалось в указанных ранее работах, чувствительная к надавливанию адгезия является результатом сочетания двух совершенно несовместимых типов молекулярных структур и имеется тонкий баланс между большой энергией когезионного взаимодействия и повышением «свободного объема».

При этом повышенный свободный объем в молекулярной структуре при ЧНА ((PSA) чувствительная к надавливанию адгезия) полимерной композиции коррелирует с высокой клейкостью, проявляемой на макроскопическом уровне, и текучестью по типу жидкости ЧНA материала, который в свою очередь позволяет быстро создать адгезионную связь. Термины «энергия когезионного взаимодействия» или «энергия когезии» определяют прочность сцепления ЧНA композиции и обозначают рассеяние энергии отрыва при отсутствии клейкого сцепления. С использованием указанных результатов был разработан основной метод получения новых гидрофильных адгезионных материалов, описанный в патенте США No. 6 576 712 (Feldstein et al.). В одном варианте этот способ включает физическое смешивание неадгезивного гидрофильного высокомолекулярного полимера с относительно низкомолекулярным пластификатором, способным сшивать полимер через водородные связи.

Несмотря на прогресс в данной области исследований, сохраняется потребность в быстро растворяющихся пленках, которые бы обладали существенной способностью удерживать лекарственное вещество, обеспечивали легкость работы с ними, быстро растворялись во рту или других влажных участках тела, быстро высвобождали лекарственное средство и могли обеспечивать пролонгированное и контролируемое высвобождение множества активных агентов.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение отвечает на указанную выше потребность в данной области техники за счет разработки быстро растворяющейся пленки, которая удовлетворяет перечисленным выше желательным критериям. В одном варианте изобретение относится к пленке для введения активного агента на поверхность тела, где указанная пленка включает:

(a) пленкообразующее связующее вещество, включающее гидрофильный полимер;

(b) быстро растворяющийся полимерный материал;

(с ) эффективное количество активного агента,

где указанное пленкообразующее связующее вещество и быстро растворяющийся материал эффективно облегчают растворение пленки в течение примерно 10 минут после нанесения пленки на влажную поверхность тела.

Пленка предпочтительно остается нелипкой при хранении и перед применением и может быть легко взята из любой упаковки для нанесения ее в область доставки активного агента, например под язык. Соотношение компонентов обычно подбирается таким образом, чтобы пленка не обладала адгезивностью к слизистой, то есть чтобы пленка не прилипала к слизистым поверхностям. Способность к быстрому растворению также может вносить определенный вклад в предупреждение прилипания к поверхности тела, на которую пленка наносится.

Пленка быстро растворяется во влажной среде и таким образом облегчает быстрое высвобождение активного агента после нанесения пленки на поверхность тела. Термин «быстро растворяющийся» означает, что пленка в типичном случае растворяется менее чем за 10 минут после нанесения, в основном это происходит по меньшей мере в течение 5 секунд, предпочтительно по меньшей мере в течение 30 секунд. За счет тесного объединения активного агента с пленкой в предпочтительном варианте активный агент доставляется также быстро.

Подробное описание изобретения

Перед подробным описанием настоящего изобретения следует отметить, что если не указано иное, настоящее изобретение не ограничивается конкретными материалами или способами производства, поскольку они могут варьировать. Следует также понимать, что используемая терминология служит лишь целям описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не имеет ограничительного значения. Следует также иметь в виду, что в контексте описания и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают формы множественного числа, если из контекста не следует явно иное. Так, например, ссылка на «гидрофильный полимер» включает не только один гидрофильный полимер, но и сочетание или смесь двух или нескольких разных гидрофильных полимеров, ссылка на «быстро растворяющийся материал» охватывает сочетание или смесь двух или нескольких быстро растворяющихся материалов, равно как и один быстро растворяющийся материал, и т.п.

В тексте описания и формулы настоящего изобретения использованная терминология имеет значение, соответствующее приведенным ниже определениям.

Определения «гидрофобный» и «гидрофильный» полимеры базируются на количестве водяных паров, поглощенных полимерами при 100% относительной влажности. В соответствии с данной классификацией, гидрофобные полимеры поглощают лишь до 1 мас.% воды при 100% относительной влажности (о.в.), умеренно гидрофильные полимеры поглощают 1-10 мас.% воды, тогда как гидрофильные полимеры способны поглощать более 10 мас.% воды, и гигроскопичные поглощают свыше 20 мас.% воды. Термин «набухающий в воде» полимер относится к такому полимеру, который при погружении в водную среду поглощает воду в количестве более чем по меньшей мере 25 мас.% от своего собственного веса и предпочтительно по меньшей мере 50 мас.% от своего собственного веса.

Термин «нековалентная» связь включает водородную связь, электростатическую (ионную) связь или любое другое слабое взаимодействие, такое как взаимодействия Ван-Дер-Ваальса и гидрофобное взаимодействие.

Термин «полимер» или «полимерный материал» обозначает линейные и разветвленные полимерные структуры, а также охватывает сшитые полимеры, равно как и сополимеры (которые могут быть сшиты, но могут быть и не сшитыми), включая таким образом блок-сополимеры, чередующиеся сополимеры, статистические сополимеры и т.п. Соединения, называемые в контексте настоящего описания «олигомеры», представляют собой полимеры с молекулярной массой ниже примерно 1000 Да, предпочтительно ниже примерно 800 Да.

Термины «активный агент», «фармакологически активный агент» и «лекарственное средство» используются в контексте настоящего описания взаимозаменяемо и обозначают химический материал или соединение, которые вызывают желательный фармакологический, физиологический эффект, и включают агенты, которые являются терапевтически эффективными, профилактически эффективными или косметически эффективными. Эти термины также охватывают фармацевтически приемлемые, фармакологически активные производные и аналоги указанных активных агентов, включая, без ограничения, их соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, активные метаболиты, комплексы, содержащие вставки, аналоги и т.п. В том случае когда используются термины «активный агент», «фармакологически активный агент» и «лекарственное средство», следует понимать, что рассматриваются и активный агент per se, и его фармакологически приемлемые активные соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, активные метаболиты, комплексы, содержащие вставки, аналоги и т.п.

Термин «эффективное количество» активного агента обозначает нетоксичное, но достаточное количество активного агента, обеспечивающее желательный эффект. Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» лекарственного средства или фармакологически активного агента относится к нетоксичному, но к достаточному количеству лекарственного средства или агента, обеспечивающего желательный терапевтический эффект. Количество, которое является «эффективным», может варьировать от пациента к пациенту в зависимости от возраста и общего состояния здоровья индивидуума, конкретного применяемого активного агента или нескольких агентов и т.п. Таким образом, не всегда возможно точно определить термин «эффективное количество». Однако соответствующее «эффективное количество» для каждого отдельного случая может быть определено специалистом в данной области с использованием рутинных процедур. Более того, точное «эффективное количество» активного ингредиента, включаемого в композиции по настоящему изобретению, не является решающим показателем, главное, чтобы концентрация находилась в диапазоне, достаточном для того, чтобы композицию можно было легко наносить для доставки того количества активного агента, которое находится в интервале его терапевтической эффективности.

Термины «лечение» и «терапия» в контексте настоящего изобретения относятся к снижению тяжести и частоты симптомов, к устранению симптомов и/или вызывающих их причин, предупреждению проявления симптомов и/или вызывающих их причин и к улучшению или излечиванию состояния, вызванного поражением.

Термин «поверхность» как в случае «слизистой» поверхности, так и в случае «поверхности тела» в контексте настоящего описания включает поверхности тела, такие как кожа, ногти и слизистая ткань (например, сублингвальная, трансбуккальная, вагинальная, ректальная, уретральная), поверхности внутри и вокруг ротовой полости (например, зубы, губы, десны, слизистые оболочки), а также поверхность различных кожных ран.

Термин «чресслизистый» в контексте доставки лекарственного средства обозначает нанесение лекарственного средства на слизистую поверхность (например, сублингвальную, трансбуккальную и другую ткань ротовой полости; вагинальную, ректальную, глазную, желудочно-кишечную и уретральную ткань) индивидуума, так что лекарственное средство проходит через слизистую ткань и попадает в кровоток индивидуума, обеспечивая системный эффект. Термин «чресслизистый» охватывает также локальные эффекты и в этой связи включает местную доставку агента на слизистую, например, в случае лечения различных нарушений слизистой оболочки с достижением локального эффекта.

Термины «липкий» и «клейкий» являются качественными. Однако термины «по существу неклейкий», «слабо клейкий» и «клейкий» в контексте настоящего изобретения могут иметь количественную характеристику и определяться значениями показателей, получаемых по методу определения клейкости PKI или TRBT, как будет описано ниже. Понятие «по существу неклейкий» означает, что композиция имеет показатель клейкости менее чем примерно 25 г-см/сек, термин «слабо клейкий» обозначает композицию, которая имеет показатель клейкости в диапазоне от примерно 25 г-см/сек до примерно 100 г-см/сек, и термин «клейкий» означает, что композиция имеет показатель клейкости, равный по меньшей мере 100 г-см/сек.

Термин «пластификатор» используется в обычном смысле для обозначения относительно низкомолекулярного соединения, которое смешивается с полимером или полимерной смесью и снижает температуру перехода в стеклообразное состояние и модуль упругости.

Термин «локально» относится к эффекту, проявляемому в области места нанесения, более конкретно в области, контактирующей с той тканью, которая имеется в месте нанесения. Композиции согласно настоящему изобретению, наносимые локально, остаются на некотором расстоянии от места нанесения, определяемом рассеивающей способностью композиции.

Термин «системно» относится к эффекту, проявляемому в области, удаленной от места нанесения, и включает полностью тело, по которому его может разносить система кровообращения.

Композиция быстро растворяющейся пленки согласно настоящему изобретению предназначена для использования в любой среде организма, где может быть обеспечена достаточная влажность для растворения пленки, и может найти применение в виде фармацевтических композиций для лечения различных расстройств, заболеваний и других неблагоприятных физиологических состояний. Пленка обеспечивает быстрое растворение и начало действия содержащихся в ней активных агентов. Подходящие влажные среды организма включают в качестве иллюстрирующего примера, но без ограничения, среды, содержащие слизистую ткань, такие как ротовая полость, влагалище, уретра, глаза, желудочно-кишечный тракт и прямая кишка. Кожа и наружные покровы тела, если они очень увлажнены, также приемлемы. Поскольку пленка быстро растворяется в водной среде, доставка лекарственного средства может быть достигнута путем чресслизистой доставки через поверхность тела. Хотя типичной является локальная доставка, настоящее изобретение включает также и системную доставку, которая может иметь место в том случае, когда быстро растворяющаяся пленка при ее помещении в рот растворяется, высвобождая лекарственное средство, некоторое количество которого может быть проглочено.

Пленка включает пленкообразующее связующее вещество, эффективное количество активного агента и быстро растворяющийся полимерный материал. Пленкообразующее связующее вещество включает гидрофильный полимер и может быть, но может и не быть нековалентно связанным с активным агентом. Пленкообразующее связующее вещество может представлять собой смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к связыванию с гидрофильным полимером через водородные связи.

Пленка является предпочтительно нелипкой во время нанесения и в этой смеси легко вынимается из материала упаковки и наносится на нужную область, например под язык. В одном варианте соотношение компонентов выбирается таким образом, что пленка не является адгезивной к поверхности, то есть не прилипает к слизистой поверхности. Кроме того, способность к быстрому растворению может также вносить определенный вклад в предупреждение приклеивания к месту нанесения.

Пленкообразующее связующее вещество и быстро растворяющийся материал обеспечивают эффективное действие при их использовании в сочетании, так что пленка растворяется, облегчая высвобождение активного агента в течение примерно 10 минут после нанесения пленки на влажную поверхность тела. Пленка быстро растворяется во влажной среде, что полезно для доставки многих активных агентов в тех случаях, когда желательно практически немедленное начало фармакологического действия. Термин «быстро» в контексте настоящего описания означает, что пленка растворяется менее чем примерно через 10 минут после нанесения, предпочтительно в течение примерно от 5 секунд до 10 минут после нанесения и оптимально в течение от примерно 30 секунд до примерно 10 минут после нанесения. Пленка разработана таким образом, чтобы высвобождать активный агент в течение времени, нужного для растворения пленки. В одном варианте пленка начинает высвобождать лекарственное средство в течение от примерно 30 секунд до примерно 10 минут после помещения ее во влажную среду, такую как ротовая полость. В других вариантах пленка высвобождает лекарственное средство в течение менее чем 30 секунд после нанесения.

Пленкообразующее связующее вещество состоит из гидрофильного полимера или из смеси гидрофильного полимера и пластификатора, например комплементарного олигомера, способного к нековалентному связыванию с гидрофильным полимером и необязательно также способного к ионному или ковалентному связыванию с гидрофильным полимером. Гидрофильный полимер в основном является относительно высокомолекулярным полимером, а пластификатор представляет собой в основном олигомер со значительно меньшим молекулярным весом. Хотя использование комплементарного олигомера необязательно, его включение может облегчать более точную реализацию свойств пленки. В случае наличия комплементарного олигомера весовое соотношение гидрофильного полимера к комплементарному олигомеру находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, предпочтительно в диапазоне примерно от 1,5:1 до примерно 3:1 и оптимально составляет примерно 2:1.

Подходящие гидрофильные полимеры включают повторяющиеся единицы, полученные из одного или нескольких мономеров, выбранных из N-виниллактамного мономера, карбоксивинильного мономера, мономера, представляющего сложный виниловый эфир, мономера, представляющего сложный карбоксивиниловый эфир, виниламидного мономера и гидроксивинильного мономера. Такие полимеры включают, например, поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-винилакриламиды), поли(N-алкилакриламиды), поли(N-винилацетамиды), замещенные и незамещенные полимеры акриловой и метакриловой кислоты (например, полиакриловые кислоты и полиметакриловые кислоты), поливиниловый спирт (ПВА), поливиниламин, его сополимеры и сополимеры с другими типами гидрофильных мономеров (например, винилацетатом), а также их сочетания.

Поли(N-виниллактамы), используемые при осуществлении настоящего изобретения, являются предпочтительно несшитыми гомополимерами или сополимерами N-виниллактамных мономерных единиц с N-виниллактамными мономерными единицами, составляющими большую часть всех мономерных единиц поли(N-виниллактамного) сополимера. Предпочтительные поли(N-виниллактамы) для использования в настоящем изобретении получают полимеризацией одного или нескольких поли(N-виниллактамных) мономеров, таких как N-винил-2-пирролидон, N-винил-2-валеролактам и N-винил-2-капролактам. Неограничивающие примеры сомономеров, отличных от N-виниллактамных мономеров, используемых с N-виниллактамными мономерными единицами, включают N,N-диметилакриламид, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, гидроксиэтилметакрилат, акриламид, 2-акриламидо-2-метил-1-пропансульфоновую кислоту или ее соль и винилацетат. Поли(N-алкилакриламиды) включают, например, поли(метакриламид) и поли(N-изопропилакриламид) (PNIPAM).

Полимеры карбоксивинильных мономеров в типичном случае получают из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, кротоновой кислоты, изокротоновой кислоты, итаконовой кислоты и итаконового ангидрида, 1,2-дикарбоновой кислоты, такой как малеиновая кислота или фумаровая кислота, малеинового ангидрида или их смесей, при этом предпочтительные гидрофильные мономеры в данном классе соединений включают полиакриловую кислоту и полиметакриловую кислоту, а наиболее предпочтительной является полиакриловая кислота.

Предпочтительные в контексте настоящего изобретения гидрофильные полимеры включают следующие: поли(N-виниллактамы), в частности поливинилпирролидон (ПВП) и поливинилкапролактам (PVCap); поли(N-винилацетамиды), в частности полиацетамиды per se; полимеры карбоксивинильных мономеров, в частности полиакриловой кислоты и полиметакриловой кислоты; и их сополимеры и смеси. Особенно предпочтительными являются ПВП и PVCap.

Молекулярная масса гидрофильного полимера не является решающим показателем; однако значение среднего молекулярного веса гидрофильного полимера в основном находится в диапазоне примерно от 100000 до 2000000, более типично в диапазоне примерно от 500000 до 1500000.

Гидрофильный полимер может быть объединен с соединением, эффективным в качестве пластификатора для полимера. Подходящие пластификаторы включают, например, без ограничения: акил- и арилфосфаты, такие как трубутилфосфат, триоктилфосфат, трикрезилфосфат и трифенилфосфат; алкилцитраты и сложные цитратные эфиры, такие как триметилцитрат, триэтилцитрат и ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат и ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат и тригексилцитрат; алкилглицероляты; алкилгликоляты, диалкиладипаты, такие как диоктиладипат (DOA; также обозначаемый, как бис(2-этилгексил)адипат), диэтиладипат, ди(2-метилэтил)адипат и дигексиладипат; диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты и смешанные арилалкилфталаты, включая сложные эфиры фталевой кислоты, примером которых является диметилфталат, диэтилфталат, дипропилфталат, дибутилфталат, ди(2-этилгексил)фталат, диизопропилфталат, диамилфталат и дикаприлфталат; диалкилсебацаты, такие как диэтилсебацат, дипропилсебацат, дибутилсебацат и динонилсебацат; диалкилсуксинаты, такие как диэтилсукцинат и дибутилсукцинат; диалкилтартраты, такие как диэтилтартрат и дибутилтартрат; сложные гликолевые эфиры и сложные глицероловые эфиры, такие как глицеролдиацетат, глицеролтриацетат (триацетин), глицеролмонолактаттриацетат, метилфталилэтилгликолят, бутилфталилбутилгликолят, этиленгликольдиацетат, этиленгликольдибутират, триэтиленгликольдиацетат, триэтиленгликольдибутират и триэтиленгликольдипропионат; гидрофильные поверхностно-активные вещества, предпочтительно гидрофильные неионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, неполные сложные эфиры жирной кислоты и сахаров, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирной кислоты, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирного спирта и сложные эфиры полиэтиленгликольсоритана и жирной кислоты, а также неионные поверхностно-активные вещества, такие как этилцеллозольв; низшие спирты от этилового до октилового; сорбит; сложные эфиры винной кислоты, такие как дибутилтартрат; и их смеси.

Предпочтительный пластификатор для использования по настоящему изобретению представляет собой бифункциональный олигомер, который является «комплементарным» к пленкообразующему связующему веществу, как описано в цитированном ранее патенте США No. 6 576 712 (Feldstein et al.). Предпочтительно указанный комплементарный олигомер содержит концевые гидроксильные группы, аминогруппы или карбоксильные группы. Олигомер в типичном случае имеет температуру перехода в стеклообразное состояние T_g в диапазоне от примерно -100°С до примерно -30°С и температуру плавления T_m ниже чем примерно 20°С. Олигомер может также быть аморфным. Разница между значением T_g пленкообразующего связующего вещества и этого же показателя для комплементарного олигомера предпочтительно больше чем примерно 50°С, более предпочтительно больше чем примерно 100°С и наиболее предпочтительно находится в диапазоне от примерно 150°С до примерно 300°С. В основном олигомер имеет молекулярный вес в диапазоне от примерно 45 до примерно 800, предпочтительно в диапазоне от примерно 45 до примерно 600. Примеры подходящих олигомеров включают, без ограничения, низкомолекулярные многоатомные спирты (например, глицерин), олигоалкиленгликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль, эфирные спирты (например, гликолевые эфиры), алкандиолы от бутандиола до октандиола, включая производные полиалкиленгликолей, несущие концевые карбоксильную группу и аминогруппу. Полиалкиленгликоли необязательно с концевой карбоксильной группой являются предпочтительными в контексте настоящего изобретения, и полиэтиленгликоль с молекулярной массой в диапазоне от примерно 300 до 600 представляет собой оптимальный комплементарный олигомер.

Пленки согласно настоящему изобретению могут включать два или более пластификаторов в сочетании, например, триэтилцитрат и трибутилцитрат, триэтилцитрат и полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 400 и диоктилфталат и т.п.

Пленка также включает по меньшей мере один быстро растворяющийся полимерный материал. Примеры таких материалов включают быстро растворимые сахара, полусинтетические полимеры и коммерчески доступные средства, способствующие разложению.

Подходящие быстро растворяющиеся сахара включают фармацевтически приемлемые моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахарные спирты. Примеры моносахаридов включают арабинозу, эритрозу, фруктозу, галактозу, глюкозу и моногидрат глюкозы, D-маннозу, рибозу, рибулозу, сорбозу, треозу и ксилозу. Примеры дисахаридов включают лактитол, лактозу, мальтитол, мальтозу, мальтулозу, сахарозу и трегалозу. Примеры полисахаридов включают амилопектин, амилозу, хитин, декстран, глюкуронан, леван, маннан, мальтодекстрин и пектин. Примеры сахарных спиртов включают эритритол, гидрогенизированную изомальтозу, лактитол, мальтитол, маннит, сорбит и ксилит.

Мальтодекстрины вызывают особый интерес, представляя собой смесь сахаридов, в типичном случае содержащую моно-, ди-, три- или более длинные полисахариды (50% и более удлиненных полисахаридов). Длина цепи полисахарида влияет как на водорастворимость (то есть молекулы с большей длиной цепи менее растворимы), так и на способность к пленкообразованию (более длинная цепь более эффективно образует пленки). Таким образом, мальтодекстрины могут быть подобраны с таким соотношением полисахаридов, которое позволяет оптимизировать их использование в качестве быстро растворяющихся материалов для целей настоящего изобретения.

Коммерчески доступные полимеры, подходящие в качестве быстро растворяющихся материалов для осуществления настоящего изобретения, включают производные целлюлозы, имеющие молекулярную массу примерно от 1000 до 300000. Промеры производных целлюлозы включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.

Другие быстро растворяющиеся полимеры включают привитые сополимеры поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, такие как Kollicoat-IR®, коммерчески доступный от компании БАСФ (BASF AG (Germany)), и Eudragit RD100®, коммерчески доступный от компании Ром Фарма (Rohm Pharma (Germany)), а также чувствительные к pH быстро растворяющиеся полимеры из семейства Eudragit®, включающие акрилатные и метакрилатные сополимеры и терполимеры.

Одна пленка согласно настоящему изобретению может нести лекарственное средство, внесенное в количестве примерно 300 мг/см² активного агента, и в типичном случае может содержать примерно от 100 мкг/см² до 200 мг/см² активного агента. В предпочтительном варианте пленка может нести лекарственную нагрузку в диапазоне примерно от 10 мг/см² до 200 мг/см². Оптимальная лекарственная нагрузка составляет от примерно 1 мг/см² до примерно 100 мг/см².

В одном варианте активный агент легко растворяется в быстро растворяющейся пленке. Однако в случае менее растворимых лекарственных веществ может быть добавлено поверхностно-активное вещество для улучшения показателей растворимости лекарственного вещества. В других вариантах, включающих, например, нерастворимые или высокомолекулярные агенты, агент может содержаться в отдельных частицах, например в частицах с контролируемым высвобождением, и может быть диспергирован по пленке.

Подходящие активные агенты, которые могут быть включены в пленки согласно настоящему изобретению и доставляться системно (например, чрескожно, перорально или в другой лекарственной форме, подходящей для системного введения лекарственного вещества), включают без ограничения: аналептики; анальгетические средства; анестетики; антиаритмические средства; респираторные средства, включая антиастматические средства; противораковые средства, включая антинеопластические средства; антихолинергические средства; противосудорожные препараты; антидепрессанты; антидиабетические препараты; средства против диареи; антигельминтные средства; антигистаминные препараты; антигиперлипидемические агенты; гипотензивные средства; противоинфекционные агенты, такие как антибиотики и противовирусные средства; противовоспалительные средства; препараты против мигрени; препараты против тошноты; антипаркинсонические препараты; противозудные средства; антипсихотические средства; антипиретики; спазмолитические средства; противотуберкулезные препараты; противоязвенные препараты; противовирусные средства; анксиолитики; средства, снижающие аппетит; средства, применяемые при синдроме дефицита внимания (ADD (СДВ)) и синдроме дефицита внимания и гиперактивности (ADHD (СДВГ)); сердечно-сосудистые средства, включающие блокаторы кальциевых каналов; антиангинальные средства, средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС), бета-блокаторы и антиаритмические средства; стимуляторы центральной нервной системы; противокашлевые препараты и препараты, применяемые при простуде, включая препараты, устраняющие застойные явления или отеки, диуретики; генетические материалы; растительные лекарственные средства; гормонолитические препараты; снотворные средства; гипогликемические препараты; иммуносупрессоры; ингибиторы лейкотриена; ингибиторы митоза; средства мышечной релаксации; антагонисты наркотических анальгетиков; никотин; питательные агенты, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты; глазные препараты, такие как препараты, применяемые при глаукоме; парасимпатолитические вещества; пептидные препараты; психостимуляторы; седативные средства; стероиды, включая прогестероны, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболические вещества; средства, способствующие прекращению курения; симпатомиметические вещества; транквилизаторы и вазодилататоры, включая вазодилататоры, влияющие на коронарные, периферические и церебральные сосуды. Конкретные активные агенты, которые могут вводиться в состав адгезивных композиций по настоящему изобретению, включают без ограничения анабазин, капсаицин, динитрат изосорбида, аминостигмин, нитроглицерин, верапамил, пропронолол, силаболин, форидон, клонидин, цитизин, феназепам, нифедипин, флуацизин и сальбутамол.

В случае местного введения лекарственных средств подходящий агент включает, например, следующие.

Бактериостатические и бактерицидные средства. Подходящие бактериостатические и бактерицидные агенты включают, например, галоген-содержащие соединения, такие как йод, комплексы йодоповидона (например, комплексы ПВП и йода, также называемые «повидон» и доступные под торговым наименованием Betadine® от компании Purdue Frederick), йодидные соли, хлорамин, хлоргексин и гипохлорит натрия; серебро и серебро-содержащие соединения, такие как сульфадиазин, ацетилтаннат протаргола, нитрат серебра, ацетат серебра, лактат серебра, сульфат серебра и хлорид серебра; олово-содержащие органические соединения, такие как бензоат три-н-бутилолова, цинк и соли цинка; окислители, такие как пероксид водорода и перманганат калия; арилртутные соединения, такие как фенилртутьборат или мербромин; алкилртутные соединения, такие как тиомерсал; фенолы, такие как тимол, о-фенилфенол, 2-бензил-4-хлорфенол, гексахлорофен и гексилрезорцинол; и органические азотистые соединения, такие как 8-гидроксихинолин, хлорхиналдол, клиохинол, этакридин, гексетидин, хлоргексетидин и амбазон.

Антибиотики. Подходящие антибиотики включают без ограничения антибиотики линкомицинового семейства (относящиеся к классу антибиотиков, первоначально полученных из Streptomyces lincolnensis), антибиотики тетрациклинового семейства (относящиеся к классу антибиотиков, первоначально полученных из Streptomyces aureofaciens) и серусодержащие антибиотики, например сульфонамиды. Примеры антибиотиков линкомицинового семейства включают сам линкомицин (6,8-дидезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амино]-1-тио-L-трео-α-D-галактооктопиранозид), клиндамицин, 7-дезокси,7-хлор-производные линкомицина (то есть 7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амино]-1-тио-L-трео-α-D-галактооктопиранозид), соединения, близкие к описанным, например, в патентах США NoNo. 3 475 407, 3 509 127, 3 544 551 и 3 513 155, и их фармакологически приемлемые соли и сложные эфиры. Примеры антибиотиков тетрациклинового семейства включают сам тетрациклин, 4-(диметиламино)-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-октагидро-3,6,12,12α-пентагидрокси-6-метил-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид), хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин, демеклоциклин, ролитетрациклин, метациклин и доксициклин и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в частности аддитивные соли кислоты, такие как хлористоводородная соль. Примеры серусодержащих антибиотиков включают без ограничения сульфонамиды сульфацетамид, сульфабензамид, сульфадиазин, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфаметазин, сульфаметизол, сульфметоксазол и их фармакологически приемлемые соли и сложные эфиры, например сульфацетамид натрия.

Болеутоляющие средства. Подходящие болеутоляющие средства представляют собой локальные анестетики, которые включают без ограничения ацетамидоэвгенол, альфодолона ацетат, альфаксалон, амукаин, амоланон, амилокаин, беноксинат, бетоксикаин, бифенамин, бупивакаин, буретамин, бутакаин, бутабен, бутаниликаин, буталитал, бутоксикаин, картикаин, 2-хлорпрокаин, цинкокаин, кокаэтилен, кокаин, циклометикаин, дибукаин, диметизокин, диметокаин, диперадон, диклонин, экгонидин, экгонин, этиламинобензоат, этилхлорид, этидокаин, этоксадрол, β-эукаин, эупроцин, феналкомин, фомокаин, гексобарбитал, гексилкаин, гидроксидион, гидроксипрокаин, гедрокситетракаин, изобутил-п-аминобензоат, кентамин, лейцинокаина мезилат, левоксадрол, лидокаин, мепивакаин, меприлкаин, метабутоксикаин, метогекситал, метилхлорид, мидазолам, миртекаин, наепаин, октакаин, ортокаин, оксетазаин, паретоксикаин, фенакаин, фенциклидин, фенол, пиперокаин, пиридокаин, полидоканол, прамоксин, прилокаин, прокаин, пропанидид, пропанокаин, пропаракаин, пропипокаин, пропофол, пропоксикаин, псевдококаин, пиррокаин, ризокаин, салициловый спирт, тетракаин, тиалбарбитал, тимилал, тиобутабарбитал, тиопентал, толикаин, тримекаин, золамин и их сочетания. Тетрака