Производные 2-фенокси и 2-фенилсульфонамида с ссr3 антагонистической активностью для лечения астмы и других воспалительных или иммунологических заболеваний

Производные 2-фенокси и 2-фенилсульфонамида с ссr3 антагонистической активностью для лечения астмы и других воспалительных или иммунологических заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к производному бензолсульфонамида, которое пригодно в качестве активного ингредиента фармацевтических препаратов. Производные бензолсульфонамида данного изобретения обладают антагонистической активностью по отношению к CCR3 (рецептору хемокина 3 СС типа) и могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CCR3, в частности для лечения астмы, атопического дерматита, аллергического ринита и других воспалительных/иммунологических заболеваний.

Предшествующий уровень техники

Хемокины представляют собой хемотактические цитокины, основной функцией которых является миграция клеток воспаления, которые экспрессируют релевантные рецепторы хемокина на своей поверхности, к местам воспаления, и активация клеток воспаления. Существует два класса хемокинов, С-Х-С (.альфа.) и С-С (i), в зависимости от того, разделены ли первые два цистеина одной аминокислотой (С-Х-С) или являются соседними (С-С).

Эотаксин, один из С-С семейства хемокинов, является 8,4 кДа (74 аминокислоты) полипептидом и связывается только с рецептором CCR3 с высокой аффинностью. In vitro и in vivo эотаксин вызывает хемотаксис клеток воспаления, экспрессирующих CCR3 [Elsner J., Hochstetter R., Kimming D. and Kapp A.: Human eotaxin represents a potent activator of the respiratory burst of human eosinophils. Eur. J. Immunol., 26: 1919-1925, 1996].

Рецептор хемокина CCR3 представляет собой сопряженный с G белком седьмой трансмембранный домен-рецептор (GPCR), который связывается с известными лигандами, в дополнение к эотаксину, включающему эотаксин-2 (CCL24), RANTES (CCL5), MCP-3 (CCL7) и MCP-4 (CCL13). CCR3 экспрессируется в клетках воспаления, релевантных к патологии хронической астмы. Такие клетки воспаления включают эозинофилы [Sabroe I., Conroy D.M., Gerard N.P., Li Y., Collins P.D., Post T.W., Jose P.J., Williams T.J., Gerard C.J., Ponath P.D. J. Immunol. 161: 6139-6147, 1998], базофилы [Uguccioni M., Mackay C.R., Ochensberger B., Loetscher P., Rhis S., LaRosa G.J., Rao P., Ponath P.D., Baggiolini M., Dahinden C.A. J. Clin. Invest. 100: 1137-1143, 1997], клетки Th2 [Sallusto F., Mackay C.R., Lanzavecchia A. Science. 277: 2005-2007, 1997], альвеолярные макрофаги [Park I.W., Koziel H., Hatch W., Li X., Du B., Groopman J.E. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 864-71, 1999] и мастоциты [Oliviera S.H. and Lukacs N.W. Inflamm. res. 50: 168-174, 2001]. Также было описано, что BEAS-2B, линия клеток эпителия, стимулированная TNF-α и IFN-γ, экспрессирует CCR3 [Stellato C., Brummet M.E., Plitt J.R., Shahabuddin S., Baroody F.M., Liu M., Ponath P.D. and Beck L.A. J. Immunol., 166: 1457-1461, 2001].

На животных моделях мыши c выбитым эотаксином показали пониженную эозинофилию после проверки иммунности к антигену [Rothenberg M.E., MacLean J.A., Pearlman E., Luster A.D. and Leder P. J. Exp. Med., 185: 785-790, 1997]. У мышей с дважды выбитым IL5/эотаксином не наблюдали эозинофилии или AHR в ответ на антигенную стимуляцию [Foster P.S., Mould A.W., Yang M., Mackenzie J., Mattes J., Hogan S.P., Mahalingam S., Mckenzie A.N.J., Rothenberg M.E., Young I.G., Mattahaei K.I. and Webb D.C. Immunol. Rev., 179: 173-181, 2001]. Клинически, экспрессия мРНК и белка эотоксина и CCR3 наблюдается в тканях легких при атопической астме, и она связана с AHR, пониженным FEV₁ и эозинофилией легких [Ying S., Robin D.S., Meng Q., Rottman J., Kennedy R., Ringler D.J., Mackay C.R., Daugherty B.L., Springer M.S., Durham S.R., Williams TJ. and Kay A.B.: Enhanced expression of eotaxin and CCR3 mRNA and protein in atopic asthma. Association with airway hyperresponsiveness and predominant colocalization of eotaxin mRNA to bronchial epithelial and endothelial cells. Eur. J. Immunol., 27, 3507-3516, 1997; Lamkhioued Renzi P.M., AbiYounes S., GarciaZepada E.A., Allakhverdi Z., Ghaffar O., Rothenberg M.D., Luster A.D. and Hamid Q.: Increased expressions of eotaxin in bronchoalveolar lavage and airways of asthmatics contributes to the chemotaxis of eosinophils to the site of inflammation. J. Immunol., 159: 4593-4601, 1997; Jahnz-Royk K., Plusa T. and Mierzejewska J.: Eotaxin in serum of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: relationship with eosinophil cationic protein and lung function. Mediators of Inflammation, 9: 175-179, 2000]. Кроме того, при аллергических ринитах, экспрессирующие CCR3 Th2 лимфоциты солокализуются с эозинофилами в носовых полипах в непосредственной близости к экспрессирующим эотаксин клеткам [Gerber B.O., Zanni M.P., Uguccioni M., Loetscher M., Mackay C.R., Pichler W.J., Yawalkar N., Baggiolini M. and Moser В.: Functional expression of the eotaxin receptor CCR3 in Т lymphocytes co-localizing with eosinophils. CURRENT BIOLOGY 7: 836-843, 1997]. Более того, вирусные инфекции (RSV, вирус гриппа), которые, как известно, являются факторами риска при астме, дают повышенную экспрессию эотаксина в тканях легких, которая коррелирует с эозинофилией тканей [Matsukura S., Kokubo F., Kubo H., Tomita Т., Tokunaga H., Kadokura M., Yamamoto Т., Kuroiwa Y., Ohno Т., Suzaki H. and Adachi M.: Expression of RANTES by normal airway epithelial cells after influenza virus A infection. Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 18: 255-264, 1998; Saito Т., Deskin R.W., Casola A., Haeberle H., Olszewska В., Ernest P.B., Alam R., Ogra P.L. and Garofalo R.: Selective regulation of chemokine production in human epithelial cells. J. Infec. Dis., 175: 497-504, 1997]. Таким образом, связывание CCR3 и родственных хемокинов, включая эотаксин, считается важным медиатором при воспалительных и иммунорегуляторных заболеваниях и расстройствах, включая астму, риниты и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит, болезнь Грейва и атеросклероз. Также считается, что связывания CCR3 и родственного хемокина является важным фактором при вирусных инфекциях, включая ВИЧ [(Marone G, de Paulis A, Florio G, Petraroli A, Rossi F, Triggiani M.: Int Arch Allergy Immunl 2001 Jun; 125(2)/89-95), (Li Y et al.,: Blood 2001 Lun 1; 97(11):3484-90) и (Marone G, Florio G, Pertaroli A, Triggiani M, de Paulis A: Trends Immunol 2001 May; 22(5):229-32)], гранулему легких (Ruth JH, Luakcs NW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick M, Kunkel SL, Strieter RM, Chensue SW: J Immunol 1998 Oct 15; 161 (8):4276-82) и болезнь Альцгеймера (Xia MQ, Qin SX, Wu LJ, Mackay CR, and Hyman BT: Am J Pathol 1998 Jul; 153 (1):31-37).

Поэтому CCR3 является важной мишенью, и антагонизм к CCR3 вероятно является эффективным при лечении таких воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний.

В заявках WO 2000/76514 и WO 2000/76513 описаны циклопентильные модуляторы рецепторов хемокина, включая активность CCR3, представленные общей формулой:

где

X”, x, y, R^1′, R^2′, R^3′, R^4′, R^5′, R^6′, R^7′ и R^8′, такие как определено в указанных заявках.

В других заявках также описаны модуляторы CCR3. Однако ни в одной из представленных ссылок и других ссылках не описаны простые производные бензолсульфонамида, обладающие антагонистической активностью в отношении к CCR3.

Желательна дальнейшая разработка соединений, обладающих эффективной антагонистической активностью в отношении к CCR3, которые могут применяться для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CCR3.

Краткое описание изобретения

В результате обширных исследований химической модификации производных бензолсульфонамида авторы данного изобретения обнаружили, что соединения, имеющие структуру, представленную в данном изобретении, обладают неожиданно превосходной антагонистической активностью в отношении к CCR3. Данное изобретение основано на этом открытии.

Таким образом, в изобретении представлены производные бензолсульфонамида, имеющие формулу (I), их таутомерные и стереоизомерные формы и их соли.

где

Х представляет О или S;

R¹ представляет водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, С_1-6алкоксикарбонил, амино, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, С_1-6алканоил, фенил, С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, или С_1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами;

R² представляет водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, С_1-6алкоксикарбонил, аминоС_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, С_1-6алканоил, фенил, С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, или С_1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами;

R³ представляет водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, амино, карбокси, тетразолил, С_1-6алкокси, С_1-6алкоксикарбонил, С_1-6алканоил, С_1-6алканоиламино, С_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами или гидрокси;

R⁴ представляет

или

где

R⁴⁰ представляет С_1-6алкил, замещенный пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами, 7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-илом, необязательно имеющим 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей амино, (С_1-6алкил)амино и ди(С_1-6алкил)амино, или 5-8-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N и О, и необязательно имеющим от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидрокси, амино, оксо и С_1-6алкил;

R⁴¹ представляет водород, С_1-6алкил, необязательно замещенный амино, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино или 2,5-диоксопирролидин-1-илом, или С_5-8циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси,

или

R⁴⁰ и R⁴¹ вместе с соседним атомом N могут образовывать 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно прерываемое О;

R⁴² представляет С_1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или карбокси, или С_5-8циклоалкил, замещенный, по крайней мере, одним гидрокси и, далее, необязательно 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, амино, оксо и С_1-6алкил,

или

R⁴¹ и R⁴² вместе с соседним атомом N могут образовывать 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно прерываемое NH или О, где указанное 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо замещено одной или двумя оксогруппами,

при условии, что когда R⁴¹ является водородом, С_1-6алкилом, необязательно замещенным амино, С_1-6алкиламино или ди(С_1-6алкил)амино, R⁴² является гидроксизамещенным С_1-6алкиленом или карбоксизамещенным С_1-6алкиленом;

R⁴³ представляет водород, С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или карбокси;

R⁴⁴ представляет водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или карбокси,

при условии, что когда R⁴¹ и R⁴² вместе с соседним атомом N образуют 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, R⁴⁴ является гидроксизамещенным С_1-6алкилом или карбоксизамещенным С_1-6алкилом;

R⁴⁵, R⁴⁷, R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо представляют водород или С_1-6алкил;

R⁴⁶ и R⁴⁸ независимо представляют С_1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или карбокси;

n равно целому числу от 1 до 3;

m равно целому числу от 0 до 3;

R⁵¹ представляет водород, С_1-6алкил или 3-8-членное насыщенное кольцо, необязательно прерываемое NH или О;

R⁵² представляет водород, С_1-6алкоксикарбонил или С_1-6алкил, замещенный карбокси, амино, (С_1-6алкил)амино, ди(С_1-6алкил)амино, N-(С_1-6алкилсульфонил)амино, N-(С_1-6алканоил)амино, С_1-6алкоксикарбонилом, тетразолилом, триазолилом, индолинилом, изоиндолинилом, индолилом, изоиндолилом, пирролидинилом, необязательно замещенным одной или двумя оксогруппами, или пиперидинилом, необязательно замещенным одной или двумя оксогруппами,

при условии, что когда R⁵¹ и R⁵² одновременно являются водородом, R³ является тетразолилом или С_1-6алканоилом, или когда R⁵¹ является водородом или С_1-6алкилом, R⁵² отличен от водорода;

R⁶¹ и R⁶² независимо представляют водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси, фенилом или одним, двумя или тремя галогенами;

R⁷¹ представляет водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный амино, гидрокси, карбокси, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;

R⁷² представляет водород, карбокси, С_1-6алканоил, амино, (С_1-6алкил)амино, ди(С_1-6алкил)амино, N-(С_1-6алкил)аминокарбонил, С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси или одним, двумя или тремя галогенами, С_1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;

Z¹ представляет -[CH₂]_p-, где р равно целому числу 1 или 2;

R⁸¹ представляет водород, С_1-6алкоксикарбонил или С_1-6алкил, замещенный пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;

R⁸² представляет водород, гидрокси, карбокси или С_1-6алкил, замещенный гидрокси, амино или карбокси,

R⁸³ представляет водород, гидрокси, карбокси или С_1-6алкил, замещенный гидрокси, амино или карбокси,

при условии, что когда R⁸¹ является водородом, R⁸² или R⁸³ отличны от водорода;

Z² представляет -[CH₂]_q-, где q равно целому числу от 0 до 3;

R⁹¹ представляет водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный фенилом;

R¹¹¹ представляет водород, карбокси, С_1-6алкоксикарбонил, С_1-6алканоил, N-(С_1-6алкил)аминокарбонил, С_1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, одним, двумя или тремя галогенами, амино, (С_1-6алкил)амино, ди(С_1-6алкил)амино, N-(С_1-6алкилсульфонил)амино, N-(С_1-6алканоил)амино, С_1-6алкоксикарбонилом, тетразолилом, триазолилом, индолинилом, изоиндолинилом, индолилом, изоиндолилом, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;

кольцо А представляет собой 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором атом азота N^A является единственным гетероатомом;

кольцо В представляет собой 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором атом азота N^В является единственным гетероатомом;

кольцо С и кольцо D вместе образуют 7-15-членное диазабициклическое кольцо; и

кольцо Е представляет собой 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором атом азота N^Е является единственным гетероатомом.

В данном изобретении также предоставлен способ лечения или профилактики связанных с CCR3 расстройств или заболеваний у человека или животного, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества производного бензолсульфонамида формулы (I), его таутомерной или стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли.

Также в данном изобретении предоставлено применение производного бензолсульфонамида формулы (I), его таутомерной или стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли при получении лекарственных средств для лечения или профилактики связанных с CCR3 расстройств или заболеваний.

Соединения данного изобретения неожиданно показывают превосходную антагонистическую активность в отношении CCR3. Поэтому они подходят для получения лекарственных средств или лечебных композиций, которые могут применяться для лечения связанных с CCR3 заболеваний. Более конкретно, так как соединения данного изобретения являются антагонистами CCR3, они пригодны для лечения и профилактики следующих заболеваний: астмы, ринита и аллергических заболеваний, и аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит, болезнь Грейва и атеросклероз. Поэтому CCR3 является важной мишенью, и антагонизм в отношении CCR3 может быть эффективным при лечении и профилактике таких воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний.

Соединения данного изобретения также полезны для лечения и профилактики таких заболеваний, как вирусные инфекции, включая ВИЧ, легочную гранулему и болезнь Альцгеймера, так как данные заболевания также связаны с CCR3.

В другом варианте соединениями формулы (I) являются такими, где

R⁴ представляет

где

R⁴⁰ представляет С_1-6алкил, имеющий заместитель, выбранный из группы, включающей 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопиперидин-3-ил, 4-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопиперидин-6-ил, 2,5-диоксопиперидин-1-ил, 2,6-диоксопиперидин-1-ил и 2,6-диоксопиперидин-3-ил, пиперидин-1-ил, -2-ил, -3-ил или -4-ил (где указанный пиперидин необязательно замещен одной или двумя оксогруппами), гексагидроазепин-1-ил, -2-ил, -3-ил или -4-ил (где указанный гексагидроазепин необязательно замещен одной или двумя оксогруппами) и 7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ил, необязательно замещенный амино;

R⁴¹ представляет водород, циклопентил или С_1-6алкил, необязательно замещенный амино, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино или 2,5-диоксопирролидин-1-илом;

R⁴² представляет С_1-4алкилен, замещенный карбокси, или циклогексил, замещенный одной или двумя гидрокси,

или

R⁴¹ и R⁴² вместе с соседним атомом N могут образовывать 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,

при условии, что когда R⁴¹ является водородом, С_1-6алкилом, необязательно замещенным амино, С_1-6алкиламино или ди(С_1-6алкил)амино, R⁴² является гидроксизамещенным С_1-6алкиленом или карбоксизамещенным С_1-6алкиленом;

R⁴³ представляет водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси;

R⁴⁴ представляет С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или карбокси,

при условии, что когда R⁴¹ и R⁴² вместе с соседним атомом N образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, R⁴⁴ является гидроксизамещенным С_1-6алкилом или карбоксизамещенным С_1-6алкилом;

R⁴⁵, R⁴⁷, R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо представляют водород, метил или этил;

R⁴⁶ и R⁴⁸ независимо представляют С_1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или карбокси;

R⁵¹ представляет водород, циклопентил, этил или метил;

R⁵² представляет метоксикарбонил или С_1-6алкил, замещенный карбокси, амино, метоксикарбонилом, метансульфониламино,

ацетамидо, индолилом, тетразолилом, 1,2,3-триазолилом,

1,2,4-триазолилом, 1,2,5-триазолилом, 1,3,4-триазолилом,

пирролидин-1-илом, 2-оксопирролидин-1-илом,

2,5-диоксопирролидин-1-илом, 2-оксопиперидин-1-илом,

2-оксопиперидин-3-илом, 4-оксопиперидин-1-илом,

2-оксопиперидин-6-илом, 2,5-диоксопиперидин-1-илом,

2,6-диоксопиперидин-1-илом или 2,6-диоксопиперидин-3-илом;

R⁶¹ и R⁶² независимо представляют бензил или фенетил;

R⁷² представляет водород, карбокси, С_1-6алканоил, амино, (С_1-6алкил)амино, ди(С_1-6алкил)амино, N-(С_1-6алкил)аминокарбонил, С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси или одним, двумя или тремя галогенами, С_1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;

R⁸¹ представляет водород, метоксикарбонил или С_1-6алкил, замещенный 2-оксопирролидин-1-илом, 2,5-диоксопирролидин-1-илом, 2-оксопиперидин-1-илом, 2-оксопиперидин-3-илом, 4-оксопиперидин-1-илом, 2-оксопиперидин-6-илом, 2,5-диоксопиперидин-1-илом, 2,6-диоксопиперидин-1-илом или 2,6-диоксопиперидин-3-илом;

R⁸² представляет водород, гидрокси или С_1-6алкил, замещенный гидрокси,

R⁸³ представляет водород, гидрокси или карбокси,

при условии, что когда R⁸² или R⁸³ одновременно являются водородом, R⁸¹ отличен от водорода, или когда R⁸¹ и R⁸³ одновременно являются водородом, R⁸² отличен от водорода;

R⁹¹ представляет бензил или фенетил.

Другие предпочтительные соединения формулы (I) представлены формулой (I-b)

где

R¹ представляет фтор, хлор, бром, йод или нитро;

R² представляет фтор, хлор, бром, йод или нитро;

R³ представляет ацетил, циано или тетразолил;

R⁴ представляет

или

где

R⁴⁰ представляет С_1-6алкил, замещенный пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами, 7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-илом, необязательно имеющим 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей амино, (С_1-6алкил)амино и ди(С_1-6алкил)амино, или 5-8-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N и О, и необязательно имеющим от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидрокси, амино, оксо и С_1-6алкил;

R⁴¹ представляет водород, С_1-6алкил, необязательно замещенный амино, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино или 2,5-диоксопирролидин-1-илом, или С_5-8циклоалкил, необязательно замещенны1 гидрокси,

или

R⁴⁰ и R⁴¹ вместе с соседним атомом N могут образовывать 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно прерываемое О;

R⁴² представляет С_1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или карбокси, или С_5-8циклоалкил, замещенный, по крайней мере, одним гидрокси и, далее, необязательно 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, амино, оксо и С_1-6алкил,

или

R⁴¹ и R⁴² вместе с соседним атомом N могут образовывать 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно прерываемое NH или О, где указанное 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо замещено одной или двумя оксогруппами,

при условии, что когда R⁴¹ является водородом, С_1-6алкилом, необязательно замещенным амино, С_1-6алкиламино или

ди(С_1-6алкил)амино, R⁴² является гидроксизамещенным С_1-6алкиленом или карбоксизамещенным С_1-6алкиленом;

R⁴³ представляет водород, С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или карбокси;

R⁴⁴ представляет водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или карбокси,

при условии, что когда R⁴¹ и R⁴² вместе с соседним атомом N образуют 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, замещенное одной или двумя оксогруппами, R⁴⁴ является гидроксизамещенным С_1-6алкилом или карбоксизамещенным С_1-6алкилом;

R⁴⁵, R⁴⁷, R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо представляют водород или С_1-6алкил;

R⁴⁶ и R⁴⁸ независимо представляют С_1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или карбокси;

n равно целому числу от 1 до 3;

m равно целому числу от 0 до 3;

R⁵¹ представляет водород, С_1-6алкил или 3-8-членное насыщенное кольцо, необязательно прерываемое NH или О;

R⁵² представляет водород, С_1-6алкоксикарбонил или С_1-6алкил, замещенный амино, (С_1-6алкил)амино, ди(С_1-6алкил)амино, N-(С_{1_6}алкилсульфонил)амино, N-(С_1-6алканоил)амино, С_{1_6}алкоксикарбонилом, тетразолилом, триазолилом, индолинилом, изоиндолинилом, индолилом, изоиндолилом, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанный пирролидинил и пиперидинил, необязательно замещены одной или двумя оксогруппами,

при условии, что когда R⁵¹ и R⁵² одновременно являются водородом, R³ является тетразолилом или С_1-6алканоилом, или когда R⁵¹ является водородом или С_1-6алкилом, R⁵² отличен от водорода;

R⁶¹ и R⁶² независимо представляют водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси, фенилом или одним, двумя или тремя галогенами;

R⁷¹ представляет водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный амино, гидрокси, карбокси, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;

R⁷² представляет водород, карбокси, С_1-6алканоил, амино, (С_1-6алкил)амино, ди(С_1-6алкил)амино, N-(С_1-6алкил)аминокарбонил, С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси или одним, двумя или тремя галогенами, С_1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;

Z¹ представляет -[CH₂]_p-, где р равно целому числу 1 или 2;

R⁸¹ представляет водород, С_1-6алкоксикарбонил или С_1-6алкил, необязательно замещенный пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;

R⁸² представляет водород, гидрокси, карбокси или С_1-6алкил, замещенный гидрокси, амино или карбокси,

R⁸³ представляет водород, гидрокси, карбокси или С_1-6алкил, замещенный гидрокси, амино или карбокси,

при условии, что когда R⁸¹ является водородом, R⁸² или R⁸³ отличны от водорода;

Z² представляет -[CH₂]_q-, где q равно целому числу от 0 до 3;

R⁹¹ представляет водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный фенилом;

R¹¹¹ представляет водород, карбокси, С_1-6алкоксикарбонил, С_1-6алканоил, N-(С_1-6алкил)аминокарбонил, С_1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, одним, двумя или тремя галогенами, амино, (С_1-6алкил)амино, ди(С_1-6алкил)амино, N-(С_1-6алкилсульфонил)амино, N-(С_1-6алканоил)амино, С_1-6алкоксикарбонилом, тетразолилом, триазолилом, индолинилом, изоиндолинилом, индолилом, изоиндолилом, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;

кольцо А представляет собой 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором атом азота N^A является единственным гетероатомом;

кольцо В представляет собой 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором атом азота N^В является единственным гетероатомом;

кольцо С и кольцо D вместе образуют 7-15-членное диазабициклическое кольцо; и

кольцо Е представляет собой 5-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором атом азота N^Е является единственным гетероатомом.

Другие предпочтительные соединения формулы (I-b) включают соединения, в которых:

R¹ представляет фтор, хлор или бром;

R² представляет фтор, хлор или бром;

R³ представляет циано;

R⁴ представляет

где

R⁴⁰ представляет С_1-6алкил, имеющий заместитель, выбранный из группы, включающей 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопиперидин-3-ил, 4-оксопиперидин-1-ил, 2-оксопиперидин-6-ил, 2,5-диоксопиперидин-1-ил, 2,6-диоксопиперидин-1-ил, 2,6-диоксопиперидин-3-ил, пиперидин-1-ил, -2-ил, -3-ил или -4-ил (где указанный пиперидин необязательно замещен одной или двумя оксогруппами), гексагидроазепин-1-ил, -2-ил, -3-ил или -4-ил (где указанный гексагидроазепин необязательно замещен одной или двумя оксогруппами) и 7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ил, необязательно замещенный амино;

R⁴¹ представляет водород, циклопентил или С_1-6алкил, необязательно замещенный амино, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино или 2,5-диоксопирролидин-1-илом;

R⁴² представляет С_1-4алкилен, замещенный карбокси, или циклогексил, замещенным одной или двумя гидрокси,

или

R⁴¹ и R⁴² вместе с соседним атомом N могут образовывать 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,

R⁴³ представляет водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси;

R⁴⁴ представляет С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или карбокси,

при условии, что когда R⁴¹ и R⁴² вместе с соседним атомом N образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, R⁴⁴ является гидроксизамещенным С_1-6алкилом или карбоксизамещенным С_1-6алкилом;

R⁴⁵, R⁴⁷, R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо представляют водород, метил или этил;

R⁴⁶ и R⁴⁸ независимо представляют С_1-6алкилен, необязательно замещенный гидрокси или карбокси;

R⁵¹ представляет водород, циклопентил, этил или метил;

R⁵² представляет метоксикарбонил или С_1-6алкил, замещенный карбокси, амино, метоксикарбонилом, метансульфониламино, ацетамидо, индолилом, тетразолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, 1,2,5-триазолилом, 1,3,4-триазолилом, пирролидин-1-илом, 2-оксопирролидин-1-илом, 2,5-диоксопирролидин-1-илом, 2-оксопиперидин-1-илом, 2-оксопиперидин-3-илом, 4-оксопиперидин-1-илом, 2-оксопиперидин-6-илом, 2,5-диоксопиперидин-1-илом, 2,6-диоксопиперидин-1-илом или 2,6-диоксопиперидин-3-илом;

R⁶¹ и R⁶² независимо представляют бензил или фенетил;

R⁷² представляет водород, карбокси, С_1-6алканоил, амино, (С_1-6алкил)амино, ди(С_1-6алкил)амино, N-(С_1-6алкил)аминокарбонил, С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси или одним, двумя или тремя галогенами, С_1-6алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, пирролидинилом или пиперидинилом, где указанные пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены одной или двумя оксогруппами;

R⁸¹ представляет водород, метоксикарбонил или С_1-6алкил, замещенный 2-оксопирролидин-1-илом, 2,5-диоксопирролидин-1-илом, 2-оксопиперидин-1-илом, 2-оксопиперидин-3-илом, 4-оксопиперидин-1-илом, 2-оксопиперидин-6-илом, 2,5-диоксопиперидин-1-илом, 2,6-диоксопиперидин-1-илом или 2,6-диоксопиперидин-3-илом;

R⁸² представляет водород, гидрокси или С_1-6алкил, замещенный гидрокси,

R⁸³ представляет водород, гидрокси или карбокси,

при условии, что когда R⁸² или R⁸³ одновременно являются водородом, R⁸¹ отличен от водорода, или когда R⁸¹ и R⁸³ одновременно являются водородом, R⁸² отличен от водорода;

R⁹¹ представляет бензил или фенетил.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются следующие:

3-(1-бензилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5-сульфонил)-4-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрил;

N-{4-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]пиперазин-2-илметил}метансульфонамид;

N-{4-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]пиперазин-2-илметил}ацетамид;

N-{1-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]пиперазин-2-илметил}метансульфонамид;

N-{1-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]пиперазин-2-илметил}ацетамид;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[(3R)-(2-гидроксиэтиламино)пирролидин-1-сульфонил]бензонитрил;

дигидрохлорид 3-(2-аминометилпиперазин-1-сульфонил)-4-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрила;

метиловый эфир 1-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]-[1,4]диазепан-2-карбоновой кислоты;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[(3S)-(1Н-индол-3-илметил)пиперазин-1-сульфонил]бензонитрил;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[(2S)-(1Н-индол-3-илметил)пиперазин-1-сульфонил]бензонитрил;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-илметил)пиперазин-1-сульфонил]бензонитрил;

N-{1-[5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонил]-[1,4]диазепан-2-илметил}метансульфонамид;

1-[4-(3,5-дихлорфенокси)-3-(пиперазин-1-сульфонил)фенил]этанон;

(R)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонамид;

(S)-N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)бензолсульфонамид;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3-{4-[(2S)-(1-гидрокси-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}бензонитрил;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3-(3-тетразол-2-илметилпиперазин-1-сульфонил)бензонитрил;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3-(3-[1,2,4]триазол-2-илметилпиперазин-1-сульфонил)бензонитрил;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3-(2-[1,2,4]триазол-1-илметилпиперазин-1-сульфонил)бензонитрил;

5-циано-2-(3,5-дихлорфенокси)-N-(2-диметиламиноэтил)-N-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этил]бензолсульфонамид;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-илметил)пиперазин-1-сульфонил]бензонитрил;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3-[3-(2,5-диоксопирролидин-1-илметил)-4-пирролидин-1-илпиперидин-1-сульфонил]бензонитрил;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3-{4-[(2S)-гидроксиметилпирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}бензонитрил;

4-(3,5-дихлорфенокси)-3-{(2S)-[(2S)-гидроксиметилпирролидин-1-ил]пиперидин-1-сульфонил}бензонитрил и

4-(3,5-дихлорфенокси)-3-(пиперидин-4-сульфонил)бензонитрил,

и их таутомерные и стереоизомерные формы и их физиологически приемлемые соли.

Алкил сам по себе и «алк», и «алкил» в алкилене, алкениле, алкиниле, алкокси, алканоиле, алкиламино, алкиламинокарбониле, алкиламиносульфониле, алкилсульфониламино, алкоксикарбониле, алкоксикарбониламино и алканоиламино представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий обычно 1-6, предпочтительно, 1-4, и особенно предпочтительно, 1-3 атомов углерода, где иллюстративные и предпочтительные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Алкокси иллюстративно и предпочтительно является метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси, н-пентокси и н-гексокси.

Алкиламино иллюстративно и предпочтительно является алкиламинорадикалом, имеющим один или два (независимо выбранных) алкильных заместителя, иллюстративно и предпочтительно включающим метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, н-гексиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-н-пропиламино, N-изопропил-N-н-пропиламино, N-трет-бутил-N-метиламино, N-этил-N-н-пентиламино и N-н-гексил-N-метиламино.

Циклоалкил сам по себе и в циклоалкиламино, и в циклоалкилкарбониле является циклоалкильной группой, содержащей обычно 3-8, предпочтительно 5-7 атомов углерода, иллюстративно и предпочтительно включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Гетероциклил сам по себе и в гетероциклах является моно- или полициклическим, предпочтительно, моно- или бициклическим, неароматическим гетероциклическим радикалом, имеющим обычно 4-10, предпочтительно, 5-8 атомов в кольце, и вплоть до 3, предпочтительно, вплоть до 2 гетероатомов и/или гетерогрупп, выбранных из группы, включающей N, O, S, SO и SO₂. Гетероциклильные радикалы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными. Предпочтение отдается 5-8-членным моноциклическим насыщенным гетероциклильным радикалам, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из группы, включающей O, N и S.

Воплощение данного изобретения

Соединение формулы (I) данного изобретения может быть получено, но не ограничено этим, сочетанием различных известных способов. В некоторых вариантах, один или более заместителей, таких как аминогруппа, карбоксильная группа и гидроксильная группа соединений, используемых в качестве исходных или промежуточных соединений, соответствующим образом защищают защитной группой, известной специалистам в данной области техники. Примеры защитных групп описаны в “Protective Groups in Organic Synthesis (3^rd Edition)” by Green and Wuts.

Соединения, представленные общей формулой (I-i), (I-ii) и (I-iii), данного изобретения могут быть получены, но не ограничены этим, с применением способов [A], [B] и [C], представленных ниже, соответственно.

Способ [A]

В способе [A] соединение формулы (I-i) (X, R¹ и R² такие, как определено выше, R^3' аналогичен R³, определенному выше, или защищенному R³, и R^4' аналогичен R⁴, определенному выше, или защищенному R⁴) может быть получено по следующим методикам в три или четыре стадии.

На стадии А-1 соединение формулы (2) (где Х, R¹, R² и R^3' такие, как определено выше) может быть получено взаимодействием соединения формулы (1) (где L является уходящей группой, например, галогеном (фтором, хлором, бромом или йодом), сульфонатами (например, мезилатом, тозилатом или трифлатом); и подобными) с соединением формулы (4) (где Х, R¹ и R² такие, как определено выше), в растворителе.

Примеры растворителя включают, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ) и 1,2-диметоксиэтан; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и другие. Не