Средство наружного применения для кожи

Средство наружного применения для кожи

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к средству наружного применения для кожи, обладающему превосходными эффектами улучшения внешнего вида кожи, такими как предотвращение/уменьшение огрубелости кожи, сухости кожи, морщин, дряблости кожи и пигментных пятен на коже и улучшение обновления поверхностного слоя эпидермиса, а также к средству наружного применения для кожи, обладающему превосходным эффектом улучшения состояния при кожных заболеваниях, например атопическом дерматите, а именно к средству наружного применения для кожи, в котором используется сочетание 5-аминолевулиновой кислоты или ее производных с соединениями железа.

Уровень техники

[0002] Известны средства наружного применения для кожи, направленные на предотвращение и уменьшение огрубелости кожи. Примерами таких средств наружного применения для кожи являются средства наружного применения для уменьшения огрубелости кожи, которые содержат квасцы, соли кальция и магния (см. японскую выложенную патентную заявку №2004-284962), и агент для предотвращения/уменьшения огрубелости кожи, состоящий из N-α-бензоил-L-аргинина-этил-эфира (см. японскую выложенную патентную заявку №2000-281556).

[0003] Также известно использование 5-аминолевулиновой кислоты или ее производных как гербицидов (например, см. японскую выложенную патентную заявку №08-081322), регуляторов роста растений (например, см. японскую выложенную патентную заявку №07-53487), средств наружного применения по уходу за головой (например, см. японскую выложенную патентную заявку №11-116446) и т.д.

[0004] Однако неизвестны средство наружного применения для ухода за кожей, содержащее 5-аминолевулиновую кислоту или ее производные, а также влияние 5-аминолевулиновой кислоты или ее производных на огрубелость кожи.

[0005] Патентный документ 1: японская выложенная патентная заявка №2004-284962.

Патентный документ 2: японская выложенная патентная заявка №2000-281556.

Патентный документ 3: японская выложенная патентная заявка №08-081322.

Патентный документ 4: японская выложенная патентная заявка №07-53487.

Патентный документ 5: японская выложенная патентная заявка №11-116446.

Раскрытие изобретения

Цель, достигаемая изобретением

[0006] Несмотря на известность использования 5-аминолевулиновой кислоты или ее производных как гербицидов, регуляторов роста растений, средств наружного применения по уходу за головой, неизвестно средство наружного применения по уходу за кожей, содержащее 5-аминолевулиновую кислоту или ее производные, а также влияние 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных на огрубелость кожи. Целью настоящего изобретения является обеспечение средства наружного применения для кожи, содержащего 5-аминолевулиновую кислоту или ее производные в качестве активных компонентов и обладающего превосходным действием по предотвращению/уменьшению огрубелости кожи, сухости кожи, морщин, дряблости кожи и пигментных пятен на коже и по улучшению обновления поверхностного слоя эпидермиса; и эффектом улучшения состояния при кожных заболеваниях, например атопическом дерматите.

Средства достижения цели

[0007] Известные ранее средства наружного применения для ухода за головой (восстановители волос), содержащие в качестве активного компонента 5-аминолевулиновую кислоту или ее производные, не могут применяться постоянно по следующим причинам: они вызывают повреждения волос, если не используются в соответствии с назначенными дозой и приемом, что приводит к таким проблемам, как расщепление концов и уменьшение количества волос, кроме того, обязательным требованием была защита от света во время применения. Автор настоящего изобретения обнаружил, что этих проблем можно избежать, используя 5-аминолевулиновую кислоту или ее производные совместно с соединениями железа.

[0008] Автор настоящего изобретения провел тщательные исследования и обнаружил, что смесь 5-аминолевулиновой кислоты или ее производных с соединениями железа обладает действием по улучшению внешнего вида кожи, таким как предотвращение/уменьшение огрубелости кожи, сухости кожи, морщин, дряблости кожи и пигментных пятен на коже и улучшение обновления поверхностного слоя эпидермиса, а также эффектом улучшения состояния при кожных заболеваниях, например атопическом дерматите

[0009] Другими словами, настоящее изобретение относится к: (1) средству наружного применения для кожи, которое в качестве активных компонентов содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и соединения железа; (2) средству наружного применения для кожи по вышеупомянутому пункту (1), которое дополнительно содержит мочевину в качестве активного компонента; (3) средству наружного применения для кожи по вышеупомянутым пунктам (1) или (2), в котором соединение железа представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из цитрата железа (II), цитрата натрия-железа, цитрата аммония-железа, ацетата железа, оксалата железа, сукцината железа (II), сукцината и цитрата натрия-железа, пирофосфата железа (II), пирофосфата железа (III), гемового железа, декстрана железа, лактата железа, глюконата железа (II), диэтилентриаминпентаацетата натрия-железа, диэтилентриаминпентаацетата аммония-железа, этилендиаминтетраацетата натрия-железа, этилендиаминпентаацетата аммония-железа, триэтилентетраамина железа, дикарбоксиметилглутамата натрия-железа и дикарбоксиметилглутамата аммония.

[0010] Настоящее изобретение также относится к: (4) лекарственному препарату для предотвращения/уменьшения огрубелости кожи, который в качестве активных компонентов содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и соединения железа; и (5) лекарственному препарату для предотвращения/уменьшения огрубелости кожи согласно вышеупомянутому пункту (4), в котором в качестве соединения железа используется одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из цитрата железа (II), цитрата натрия-железа, цитрата аммония-железа, ацетата железа, оксалата железа, сукцината железа (II), сукцината и цитрата натрия-железа, пирофосфата железа (II), пирофосфата железа (III), гемового железа, декстрана железа, лактата железа, глюконата железа (II), диэтилентриаминпентаацетата натрия-железа, диэтилентриаминпентаацетата аммония-железа, этилендиаминтетраацетата натрия-железа, этилендиаминпентаацетата аммония-железа, триэтилентетраамина железа, дикарбоксиметилглутамата натрия-железа и дикарбоксиметилглутамата аммония.

[0011] Кроме того, настоящее изобретение относится к: (6) лекарственному препарату для предотвращения/уменьшения сухости кожи, который в качестве активных компонентов содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и соединения железа; и (7) лекарственному препарату для предотвращения/уменьшения сухости кожи согласно вышеупомянутому пункту (6), в котором в качестве соединения железа используется одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из цитрата железа (II), цитрата натрия-железа, цитрата аммония-железа, ацетата железа, оксалата железа, сукцината железа (II), сукцината и цитрата натрия-железа, пирофосфата железа (II), пирофосфата железа (III), гемового железа, декстрана железа, лактата железа, глюконата железа (II), диэтилентриаминпентаацетата натрия-железа, диэтилентриаминпентаацетата аммония-железа, этилендиаминтетраацетата натрия-железа, этилендиаминпентаацетата аммония-железа, триэтилентетраамина железа, дикарбоксиметилглутамата натрия-железа и дикарбоксиметилглутамата аммония.

[0012] Также настоящее изобретение относится к: (8) лекарственному препарату для предотвращения/уменьшения морщин и пигментных пятен, который в качестве активных компонентов содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и соединения железа; и (9) лекарственному препарату для предотвращения/уменьшения морщин/пигментных пятен согласно вышеупомянутому пункту (8), в котором в качестве соединения железа используется одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из цитрата железа (II), цитрата натрия-железа, цитрата аммония-железа, ацетата железа, оксалата железа, сукцината железа (II), сукцината и цитрата натрия-железа, пирофосфата железа (II), пирофосфата железа (III), гемового железа, декстрана железа, лактата железа, глюконата железа (II), диэтилентриаминпентаацетата натрия-железа, диэтилентриаминпентаацетата аммония-железа, этилендиаминтетраацетата натрия-железа, этилендиаминпентаацетата аммония-железа, триэтилентетраамина железа, дикарбоксиметилглутамата натрия-железа и дикарбоксиметилглутамата аммония.

[0013] Настоящее изобретение далее относится к: (10) способу предотвращения/уменьшения огрубелости кожи, содержащему чрескожное введение средства наружного применения для кожи, которое в качестве активных компонентов содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и соединения железа.

[0014] Настоящее изобретение также относится к: (11) способу предотвращения/уменьшения сухости кожи, содержащему чрескожное введение средства наружного применения для кожи, которое в качестве активных компонентов содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и соединения железа.

[0015] Настоящее изобретение далее относится к: (12) способу предотвращения/уменьшения морщин/пигментных пятен, содержащему чрескожное введение средства наружного применения для кожи, которое в качестве активных компонентов содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и соединения железа.

[0016] Настоящее изобретение также относится к: (13) средству улучшения состояния при атопическом дерматите, которое в качестве активных компонентов содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и соединения железа; и (14) средству улучшения состояния при атопическом дерматите согласно вышеописанному в пункте (13), в котором в качестве соединения железа используется одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из цитрата железа (II), цитрата натрия-железа, цитрата аммония-железа, ацетата железа, оксалата железа, сукцината железа (II), сукцината и цитрата натрия-железа, пирофосфата железа (II), пирофосфата железа (III), гемового железа, декстрана железа, лактата железа, глюконата железа (II), диэтилентриаминпентаацетата натрия-железа, диэтилентриаминпентаацетата аммония-железа, этилендиаминтетраацетата натрия-железа, этилендиаминпентаацетата аммония-железа, триэтилентетраамина железа, дикарбоксиметилглутамата натрия-железа и дикарбоксиметилглутамата аммония.

[0017] Настоящее изобретение далее относится к: (15) способу улучшения состояния при атопическом дерматите, содержащему чрескожное введение средства наружного применения для кожи, которое в качестве активных компонентов содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и соединения железа.

[0018] Настоящее изобретение также относится к: (16) комплексу средств наружного применения для кожи, состоящему из первого агента, который содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и второго агента, который содержит соединение железа; (17) комплексу средств наружного применения для кожи по вышеупомянутому пункту (16), в котором первый и/или второй агент дополнительно содержит мочевину; и (18) комплексу средств наружного применения для кожи по вышеупомянутым пунктам (16) или (17), в котором соединение железа представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из цитрата железа (II), цитрата натрия-железа, цитрата аммония-железа, ацетата железа, оксалата железа, сукцината железа (II), сукцината и цитрата натрия-железа, пирофосфата железа (II), пирофосфата железа (III), гемового железа, декстрана железа, лактата железа, глюконата железа (II), диэтилентриаминпентаацетата натрия-железа, диэтилентриаминпентаацетата аммония-железа, этилендиаминтетраацетата натрия-железа, этилендиаминпентаацетата аммония-железа, триэтилентетраамина железа, дикарбоксиметилглутамата натрия-железа и дикарбоксиметилглутамата аммония.

[0019] Настоящее изобретение далее относится к: (19) способу предотвращения/уменьшения огрубелости кожи, содержащему чрескожное введение первого агента, который содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и второго агента, который содержит соединение железа; (20) способу предотвращения/уменьшения сухости кожи, содержащему чрескожное введение первого агента, который содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и второго агента, который содержит соединение железа; (21) способу предотвращения/уменьшения морщин/пигментных пятен, содержащему чрескожное введение первого агента, который содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и второго агента, который содержит соединение железа; и (22) способу улучшения состояния при атопическом дерматите, содержащему чрескожное введение первого агента, который содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производного, и второго агента, который содержит соединение железа.

Краткое описание графических материалов

[0020] [Фиг.1] Фиг.1 представляет собой фотографию, показывающую пример клинического испытания средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению. Фотография была сделана пять дней спустя после начала применения образца состава 1. На обработанной щеке (щека на левой стороне Фиг.1) кожа приобрела упругость и сухость уменьшилась по сравнению со щекой без обработки (щека на правой стороне Фиг.1). Кроме того, обработанная щека (щека на левой стороне Фиг.1) подтянулась по сравнению со щекой без обработки (щека на правой стороне Фиг.1).

[Фиг.2] Фиг.2 представляет собой комплект фотографий, показывающий пример клинического испытания средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению. Левая фотография представляет собой фотографию лица до начала применения образца состава 1, а правая фотография - лица 14 дней спустя после начала применения образца состава 1. После применения краснота и пигментация области обработки уменьшились по сравнению с состоянием до применения.

[Фиг.3] Фиг.3 представляет собой фотографии, показывающие пример клинического испытания средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению. Левая фотография является фотографией внутренней стороны локтя до начала применения образца состава 1, а правая фотография - фотографией внутренней стороны локтя 7 дней спустя после начала применения образца состава 1. После применения краснота и пигментация области обработки уменьшились по сравнению с состоянием до применения, при этом внешний вид кожи почти нормален.

[Фиг.4] Фиг.4 представляет собой комплект фотографий, показывающий пример клинического испытания средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению. Левая фотография представляет собой фотографию подмышки до начала применения образца состава 1, а правая фотография - фотографию подмышки 7 дней спустя после начала применения образца состава 1. После применения краснота и пигментация области обработки уменьшились по сравнению с состоянием до применения, при этом внешний вид кожи почти нормален. Кроме того, на фотографии не видно царапин, так как прекратился зуд.

Лучшие примеры осуществления изобретения

[0021] Средство наружного применения для кожи по настоящему изобретению особо не ограничивается тем, что оно в качестве активных компонентов содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производных, и соединения железа. Упомянутая выше аминолевулиновая кислота также называется дельта-аминолевулиновая кислота и представляет собой одну из аминокислот формулы HOOC-(CH₂)₂-(CO)-CH₂-NH₂ (далее также называемой 5-ALA). Эта 5-аминолевулиновая кислота широко распространена в разных живых организмах, обычно ее получают биосинтезом с помощью синтетазы 5-аминолевулиновой кислоты из сукцинила СоА и глицина. Эта 5-аминолевулиновая кислота также известна как промежуточный продукт биосинтеза порфирина. Примеры солей 5-аминолевулиновой кислоты по настоящему изобретению включают соли с таким кислотным остатком, как гидрохлорид, фосфат, нитрат, сульфат, ацетат, пропионат, бутилат, валерат, цитрат, фумарат, малеат и малаты; а также соли на основе металлов, такие как соль натрия, соль калия и соль кальция. Предпочтительно эти вещества используются в виде водных растворов, суспензий или порошков на месте применения и создают тот же эффект, что и 5-аминолевулиновая кислота.

[0022] Примерами производных 5-аминолевулиновой кислоты, используемых как активные компоненты в средстве наружного применения для кожи и в комплексе средств наружного применения для кожи по настоящему изобретению, являются сложный эфир 5-аминолевулиновой кислоты, N-ацил-5-аминолевулиновая кислота. Примерами сложного эфира 5-аминолевулиновой кислоты являются: замещенный по выбору линейный, разветвленный или циклический алкиловый сложный эфир, имеющий 1-24 атомов углерода, предпочтительно, например, сложный эфир 5-аминолевулиновой кислоты, у которого радикал сложного эфира представляет собой метальную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-гексильную группу, циклогексильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу, н-нонильную группу, н-додецильную группу, н- гексадецильную группу, бензильную группу, фенетильную группу, 3- фенилпропильную группу, гидроксиэтильную группу или этоксиэтильную группу. Кроме того, примерами заместителя в этих алкильных группах являются: гидроксильная группа, алкоксильная группа, фенильная группа, бензильная группа или гидроксиметильная группа. Далее примером N-ацил-5-аминолевулиновой кислоты является соединение, в котором аминогруппа 5-аминолевулиновой кислоты ацилирована, например, алканоильной группой, ароматической ацильной группой, бензилоксикарбонильной группой и т.п., каждая из которых имеет 1-24 атома углерода. Еще дальше предпочтительными примерами N -ацильной группы особенно являются ацетильная группа, н-пентаноильная группа, н-гексаноильная группа, н-нонаноильная группа, бензоильная группа и бензилоксикарбонильная группа.

[0023] Сложный эфир 5-аминолевулиновой кислоты и N-ацил-5-аминолевулиновой кислоты можно получить общеизвестными способами синтеза, например, способами, описанными в японской выложенной заявке №4-9360. Помимо химического синтеза их можно получать промышленными способами с помощью микроорганизмов либо энзимов. Кроме того, грубоочищенный продукт, содержащий целевой продукт, полученный в процессе производства, также можно использовать без разделения и очистки, если грубоочищенный продукт не содержит токсичных веществ. И 5-аминолевулиновую кислоту, и ее соль, и их производные можно использовать как по отдельности, так и смешивая два или более из них. Общее содержание 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли или их производного, входящих в состав средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению, обычно равно 0,01-40 масс.%, предпочтительно 0,1-10 масс.% от всего средства наружного применения для кожи.

[0024] Соединение железа в настоящем изобретении особо не ограничивается, если это соединение, имеющее железо в своей молекуле. Примеры соединения железа включают цитрат железа (II), цитрат натрия-железа, цитрат аммония-железа, ацетат железа, оксалат железа, сукцинат железа (II), сукцинат и цитрат натрия-железа, пирофосфат железа (II), пирофосфат железа (III), гемовое железо, декстран железа, лактат железа, глюконат железа (II), диэтилентриаминпентаацетат натрия-железа, диэтиленаминпентаацетат аммония-железа, этилендиаминтетрааацетат натрия-железа, этилендиаминтетраацетат аммония-железа, триэтилентетраамин железа, дикарбоксиметилглутамат натрия-железа, дикарбоксиметилглутамат аммония, цитрат холинового железа, формиат железа (II), формиат железа (III), оксалат калия-аммония-железа (III), сульфат железа (II), сульфат железа (III), сульфат аммония-железа, карбонат железа (III), хлорид железа (II), хлорид железа (III), пирофосфат железа (III) и оксид железа. Среди них предпочтительны диэтилентриаминпентаацетат натрия-железа и диэтилентриаминпентаацетат аммония-железа. Каждое из этих соединений железа можно использовать как по отдельности, так и смешивая два или более из них. Общее содержание соединения железа, входящего в состав средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению, обычно равно 0,01-80 масс.%, предпочтительно 0,5-50 масс.% от всего средства наружного применения для кожи.

[0025] Средство наружного применения для кожи по настоящему изобретению воздействует на сальные железы кожи, стимулирует выделение кожного сала. Кроме того, средство наружного применения для кожи по настоящему изобретению воздействует на клетки эпидермиса и на хитиновые клетки, активизируя их работу. Предполагается, что результатом этого являются такие эффекты улучшения состояния кожи как предотвращение/уменьшение огрубелости, сухости кожи, морщин, дряблости кожи и пигментных пятен на коже и улучшение обновления поверхностного слоя эпидермиса. Следовательно, средство наружного применения для кожи по настоящему изобретению можно использовать как лекарственный препарат для предотвращения/уменьшения огрубелости кожи, лекарственный препарат для предотвращения/уменьшения сухости кожи и лекарственный препарат для предотвращения/уменьшения морщин/пигментных пятен. Термин «лекарственный препарат для предотвращения/уменьшения» во фразах «лекарственный препарат для предотвращения/уменьшения огрубелости кожи, лекарственный препарат для предотвращения/уменьшения сухости кожи и лекарственный препарат для предотвращения/уменьшения морщин/пятен» в настоящем изобретении означает «лекарственный препарат для предотвращения и/или уменьшения». Также термин «морщины/пигментные пятна» означает «морщины и/или пигментные пятна».

[0026] Кроме того, средство наружного применения для кожи по настоящему изобретению обладает эффектом улучшения состояния при кожных заболеваниях, например атопическом дерматите, экземе и дискератозе. Конкретно это проявляется в эффекте уменьшения сухости кожи, пигментации кожи, кожного зуда и т.д., вызываемых кожными заболеваниями, например атопическим дерматитом, экземой и дискератозом. Следовательно, средство наружного применения для кожи по настоящему изобретению можно использовать как улучшающий состояние лекарственный препарат для кожных заболеваний, например атопическом дерматите, экземе и дискератозе.

[0027] Для средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению необязательно, чтобы оно содержало мочевину, однако дополнительное включение мочевины как активного компонента предпочтительно. Мочевина существует в виде бесцветных или белых кристаллов или кристаллического порошка, легко растворяется в воде, растворяется в этаноле и как средство наружного применения может выпускаться во многих видах лекарственных форм, например лосьонах и кремах. Кроме того, мочевина имеет высокое сродство к коже и поэтому она имеет подходящее свойство как компонент средств наружного применения для кож. Хотя это зависит от сырья и других компонентов, вместе с которыми она используется, мочевину возможно примешивать к средству наружного применения для кожи по настоящему изобретению в соотношении 0,01-40 масс.%, предпочтительно 0,1-10%. Непосредственно для применения может использоваться мочевина, находящаяся в продаже.

[0028] Комплекс средств наружного применения для кожи по настоящему изобретению состоит из первого агента, который содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли и их производных; и второго агента, который содержит соединение железа. За счет разделения первого агента, содержащего 5-аминолевулиновую кислоту и т.д., и второго агента, содержащего соединение железа, активность 5-аминолевулиновой кислоты и т.д. будет длиться дольше. Несмотря на то, что количество 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли или их производного и их дериватов, содержащихся в первом агенте, особенно не ограничено, общее количество обычно составляет 0,01-40 масс.%, предпочтительно 0,1-10 масс.% от всего первого агента. Несмотря на то, что количество соединения железа во втором агенте особенно не ограничено, обычно общее количество составляет 0,01-80 масс.%, предпочтительно 0,5-50 масс.% от всего второго агента.

[0029] Далее, когда первый агент и второй агент комплекса средств наружного применения для кожи по настоящему изобретению используются в сочетании, достигается тот же эффект, что и при использовании средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению. Следовательно, комплекс средств наружного применения для кожи по настоящему изобретению можно использовать как комплекс лекарственных препаратов, предотвращающий/ уменьшающий огрубелость кожи, комплекс лекарственных препаратов, предотвращающий/уменьшающий сухость кожи, комплекс лекарственных препаратов, предотвращающий/уменьшающий морщины/пигментные пятна, и комплекс лекарственных препаратов, улучшающий состояние при кожных заболеваниях, например атопическом дерматите, экземе и дискератозе.

[0030] Для первого агента и/или второго агента комплекса средств наружного применения для кожи по настоящему изобретению необязательно, чтобы оно содержало мочевину, однако дополнительное включение мочевины предпочтительно. Количество мочевины, содержащейся в первом агенте и втором агенте особенно не ограничено, и возможно примешивать мочевину в соотношении 0,01-40 масс.%, предпочтительно 0,1-10 масс.%.

[0031] К средству наружного применения для кожи по настоящему изобретению, а также к первому агенту и второму агенту комплекса средств наружного применения для кожи по настоящему изобретению помимо упомянутых выше 5-аминолевулиновой кислоты, ее соли или их производного, соединения железа и мочевины можно добавить один или более различных компонентов, обычно употребляемых в лекарственных препаратах и лечебной косметике, в количестве, при котором они не влияют на эффект настоящего изобретения. Это могут быть водные компоненты, масляные компоненты, порошкообразные компоненты, химические агенты, например поверхностно-активные вещества, увлажняющие агенты, загустители, красители, парфюмерные отдушки, регуляторы рН, антиоксиданты, антисептики или же средства защиты от ультрафиолетового излучения, и противовоспалительные агенты.

[0032] Примерами водных компонентов являются вода, низший спирт (метанол, этанол, денатурированный этанол, пропанол, изопропиловый спирт) и др.

Примерами масляных компонентов являются высшие жирные кислоты (стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота, лауриновая кислота и их сложные эфиры), высшие спирты (цетанол, ланолиновый спирт, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт и др.), и воска (твердый парафин, микрокристаллический воск, церезиновый воск, полиэтиленовый воск, пчелиный воск, растительный воск, карнаубский воск, воск канделиллы и др.), натуральные или синтетические масляные вещества (сквален, жидкий парафин, ланолин или его производные, оливковое масло, масло из плодов камелии, хлопковое масло, олеоиловый спирт, касторовое масло, вазелин, сложный эфир адипата диэтоксиэтила, силиконовое масло, фторовое масло и т.д.).

[0033] Примерами порошкообразных компонентов являются алюминиевый порошок, порошки оксидов титана, порошки оксидов цинка, порошки оксидов железа, акриловые порошки, микросферы из кремнезема, тальк, серицит и др.

Примерами поверхностно-активных компонентов являются сложный сорбитановый эфир жирной кислоты, сложный глицериновый эфир жирной кислоты, сложный полиглицериновый эфир жирной кислоты, сложный пропиленгликолевый эфир жирной кислоты, сложный полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты, сложный полиоксиэтиленсорбитовый эфир жирной кислоты, сложный полиоксиэтиленглицериновый эфир жирной кислоты, сложный полиэтиленгликолевый эфир жирной кислоты, сложный полиоксиэтиленалкильный эфир, сложный полиоксиэтилен-полиоксипропиленалкильный эфир, сложный полиоксиэтиленалкилфенильный эфир, гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтиленпроизводные пчелиного воска, полиоксиэтиленпроизводные ланолина, полиоксиэтиленалкиламид, полиоксиэтиленалкиламин, производные лецитина, полимерные эмульгаторы и др.

[0034] Примерами увлажняющих компонентов являются многоатомные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, дипропиленгликоль, этиленгликоль, 1,4-бутиленгликоль, диглицерин, триглицерин, сорбит или его производные, полиэтиленгликоль; а также глюкоза, мальтоза, мальтитол, сахароза, фруктоза, треитол, эритритол, сорбит, сахар, полученный расщеплением крахмала, гиалуроновая кислота, сульфат хондроитина, гидролизованный коллаген, гидролизованный эластин, карбоксиметилхитин, казеиновая сода, муцин, гликосфинголипид и т.д.

[0035] Примерами загустителей являются карбоксивинилполимер, СП гель (CP jelly), карбоксиметилцеллюлоза, карагинан, альгинат натрия, бентонит, вигум, синтетический гекторит и т.д.

[0036] Примерами антиоксидантов являются бутилгидрокситолуол (ВНТ), бутилгидроксианизол (ВНА), пиросульфит натрия, бисульфат натрия, токоферол, эдетат натрия, аскорбиновая кислота, изопропилгаллат и т.д.

[0037] Примерами регуляторов рН являются лимонная кислота, молочная кислота, винная кислоту, фосфорная кислота и т.д.

Примерами антигистаминных препаратов являются гидрохлорид дифенгидрамина, гидрохлорид изотипендила и т.д.

[0038] Примерами антисептиков являются метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфиры n-гидроксибензойной кислоты, феноксиэтанол, о-фенилфенол, дегидрацетовая кислота или ее соли, n-крезол, м-крезол, о-хлор-м-ксиленол и т.д.

[0039] Примерами средств защиты от ультрафиолетового излучения являются аскорбиновая кислота или ее производные, изоферуловая кислота или ее соли, оксибензол или его производные, n-аминобензойная кислота или ее производные, уроканиновая кислота или ее производные, койевая кислота, дибензоилметан или его производные, n-метоксикоричная кислота или ее производные, гранулированный оксид титана, гранулированный оксид цинка, гранулированный оксид железа.

[0040] Примерами противовоспалительных агентов являются глицирретиновая кислота или ее производные, глицирризиновая кислота или ее производные, гвайазулен или его производные, бисаболол, гераниин, экстракты конского каштана, экстракты алоэ и т.д.

[0041] Каждый из вышеупомянутых компонентов или агентов можно использовать в отдельности или смешивать два и более из них.

[0042] Что касается лекарственной формы средство наружного применения для кожи по настоящему изобретению или первого агента и второго агента комплекса средств наружного применения для кожи по настоящему изобретению, то она может быть любой - в виде порошков, жидкостей и мазей. Лекарственные формы, такие как лосьоны, эмульсии, кремы (мази), гели и аэрозоли, можно изготовить обычно используемыми способами (например, способами, предписанными в Фармакопее Японии, 12 издание). Также средство наружного применения для кожи по настоящему изобретению можно включать в липосомы. Способы включения в липосомы особенно не ограничены и описаны, например, в японской выложенной заявке №11-199488 и т.д. При изготовлении в виде водных растворов, например лосьонов или кремов (мазей), для предотвращения разложения 5-аминолевулиновой кислоты, или ее соли, или их производного предпочтительно изготавливать средство наружного применения для кожи, обращая внимание на то, чтобы не допустить подщелачивания. В случае подщелачивания разложение можно предотвратить путем удаления кислорода. Если следить за этим, то 5-аминолевулиновую кислоту, или ее соли, или их производное можно использовать в сочетании с обычно используемыми компонентами жидкостей или мазей.

[0043] Несмотря на то, что способ применения средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению не имеет особого ограничения, предпочтительно, чтобы средство наружного применения для кожи по настоящему изобретению вводилось чрескожно по отношению к коже такими способами, как распыление, аппликация или припарка. Также предпочтительно чрескожное введение с использованием системы доставки лекарств, например ионофореза, поскольку это стимулирует скорость абсорбции лекарственного препарата кожными тканями и повышает коэффициент абсорбции лекарственного препарата.

[0044] Для способа применения комплекса средств наружного применения для кожи по настоящему изобретению нет особого ограничения и могут быть адаптированы следующие способы: способ, содержащий смешивание первого агента и второго агента и нанесение смеси на кожу; способ, содержащий одновременное нанесение на кожу первого агента и второго агента; способ, содержащий нанесение на кожу первого агента и затем нанесение второго агента на тот же участок; и способ, содержащий нанесение на кожу второго агента и затем нанесение второго агента на тот же участок. Кроме того, несмотря на то, что способ, содержащий введение первого агента и второго агента, особенного не ограничивается, такие способы как распыление, аппликация или припарка на кожу или способы с использованием системы доставки лекарств, например ионофорез, предпочтительны.

[0045] Что касается дозировки средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению и первого агента, и второго агента комплекса средств наружного применения для кожи по настоящему изобретению, то не существует особого ограничения, пока она соответствует уровню, при котором обеспечивается влияние на огрубелость кожи. Однако в случае аппликации на кожу предпочтительно вводить средство наружного применения для кожи так, что 5-аминолевулиновая кислота или ее соль и их производное вводится в количестве 10 мкг-10 мг, желательно 100 мкг-5 мг, еще желательнее 1-5 мг на 10 см² кожи в эквиваленте, представляющем собой гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты. Дозировка соединений железа, сочетаемых с 5-аминолевулиновой кислотой и т.д., составляет 50 мкг-50 мг, желательно 500 мкг-25 мг, еще желательнее 5-25 мг в железном эквиваленте при тех же условиях.

Что касается порядка введения средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению и первого агента, и второго агента комплекса средств наружного применения для кожи по настоящему изобретению, то следующий способ является предпочтительным, но не ограничивающим примером: способ, содержащий чрескожное введение средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению или первого агента и второго агента комплекса средств наружного применения для кожи по настоящему изобретению вечером или на ночь, например, посредством аппликации, и смывание в тот же вечер.

[0046] Особенность средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению и комплекса средств наружного применения для кожи по настоящему изобретению заключается в том, что при обработке ими нет необходимости строго соблюдать темноту, как при введении только 5-аминолевулиновой кислоты (посредством аппликации и пр.). Однако предпочтительно избегать воздействия источников сильного света, например палящего солнца. При использовании средства наружного применения для кожи по настоящему изобретению и к