Способ получения микроэмульсий и субмикронных эмульсий и композиции на их основе

Способ получения микроэмульсий и субмикронных эмульсий и композиции на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу получения микроэмульсий и субмикронных эмульсий, подходящих для косметического и медицинского применения в области дерматологии. В частности, изобретение относится к способам получения стабильных микроэмульсий и субмикронных эмульсий, содержащих компоненты, которые, как известно, разрушают агрегатное состояние лекарственной формы. Изобретение также относится к косметическим и медицинским композициям на основе микроэмульсий и субмикронных эмульсий, получаемых данными способами. Настоящее изобретение охватывает способы косметического и терапевтического лечения с использованием микроэмульсий и субмикронных эмульсий, а также применение композиций, приготовленных заявленным способом, в соответствующих способах лечения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Размер частицы является критическим параметром, определяющим способность частицы преодолевать кожный барьер и, следовательно, способность доставлять фармацевтически активный ингредиент при лечении локальных или системных медицинских заболеваний у пациента с имеющимися показаниями. С уменьшением размера частиц (особенно, менее 100 нм) увеличивается процент доступной площади поверхности частиц в соотношении к общему объему частицы по сравнению с грубодисперсным материалом, и, таким образом, возрастает потенциальная эффективность частиц.

Характеристики субмикронных частиц при их применении для доставки фармацевтически активных ингредиентов через кожный барьер могут быть обобщены в виде следующей таблицы 1,

Таблица 1

Размер частиц	Описание	Характеристики
300-1000 нм	Эмульсия	Бело-голубая, похожая на молоко жидкость, удовлетворительная физическая стабильность. Частицы размещаются на поверхности кожи → трансдермальная доставка.
100-300 нм	Субмикронная эмульсия	Голубоватая полупрозрачная жидкость. Повышенная физическая стабильность. Частицы размещаются на поверхности кожи → усиленная трансдермальная доставка.
10-100 нм	Микроэмульсия	Полупрозрачная - прозрачная жидкость. Высокая физическая стабильность. Частицы размещаются на поверхности кожи → усиленная трансдермальная доставка.
<5 нм	Наночастицы/ Нанодисперсии/ Мицеллы	Полупрозрачная - прозрачная жидкость. Высокая физическая стабильность. Частицы размещаются на поверхности кожи, в роговом слое эпидермиса и в волосяных фолликулах → оптимальная трансдермальная доставка.

Поскольку так называемые микроэмульсии и субмикронные эмульсии имеют предпочтительные характеристики, предпринимались попытки усовершенствовать способы их приготовления. По существу, характеристикой, которая отличает микроэмульсию от макроэмульсии, является более высокое соотношение эмульгатора к дисперсной фазе. Задачей усовершенствований является стабилизация масляных фаз в водных фазах или наоборот. При этом несомненно важна природа применяемого эмульгатора (или поверхностно-активного вещества, ПАВ). Микроэмульсии «масло в воде» особенно трудно получить, и, говоря в общем, простое адаптирование способа или средств гомогенизации или увеличение количества присутствующего эмульгатора не будет гарантией того, что получаемый продукт будет являться микроэмульсией. Согласно литературе выбор эмульгатора является критическим для успешного приготовления лекарственной формы (ВК: MicroEmulsions Theory and Practice, Prince, Leon (ed) рр.33-50, Academic Press, NY, USA, 1977).

Системы «вода в масле» получают путем смешения масла и эмульгатора при незначительном нагреве и при необходимости, с последующим добавлением воды. Количество воды, которое может быть добавлено к конкретной системе эмульгатора и масла, может быть в иных случаях не достаточным для получения желаемого результата. В таком случае необходимо пробовать другие эмульгаторы. Когда будет подобран эмульгатор, который позволяет обеспечить желаемое содержание воды, с технологической точки зрения может быть удобно добавлять смесь эмульгатора и масла к воде. Как уже упоминалось ранее, нагревание системы может ускорить процесс смешения. В системах, состоящих из масла, воды и эмульгатора, которые способны к образованию микроэмульсий, порядок смешения не влияет на конечный результат.

Самый простой способ получения микроэмульсии «масло в воде» заключается в смешении масла и эмульгатора и последующем выливании этой жидкой смеси в воду при осторожном перемешивании. Другой способ заключается в том, что готовят грубую макроэмульсию масла и одного из эмульгаторов, например мыла. При добавлении малых объемов воды образуется гель. Этот гель затем переводят в прозрачный раствор путем титрования вторым поверхностно-активным веществом, таким как спирт. Описанная система затем может быть трансформирована в опалесцирующую микроэмульсию «масло в воде» с требуемой концентрацией путем дальнейшего добавления воды. Однако в большинстве случаев самым простым способом получения микроэмульсии «масло в воде», особенно на экспериментальной стадии исследования, является так называемый способ обращения фаз.

На практике масла, которые способны к микроэмульгированию, т.е. «эмульгируемые масла», в противоположность маслам, которые могут быть диспергированы в растворе в виде мицелл, при медленном добавлении воды переходят из состояния жидкой дисперсии «вода в масле» через стадию вязкоэластичного геля в жидкую микроэмульсию «масло в воде». Эмульгатор можно применять в количестве 100% от массы масла. После аккуратного перемешивания, при необходимости с подогревом, к смеси в емкость добавляют воду. Эту стадию проводят последовательно, малыми аликвотами. Если химизм процесса отработан правильно, то сначала образуется чистая, прозрачная дисперсия «вода в масле», которая представляет собой жидкость. По мере добавления большего количества воды, при достижении состояния, когда объемы воды и смеси масло/эмульгатор примерно одинаковы, система начинает становиться более вязкой. В дальнейшем, по мере добавления воды система становится очень вязкой, в конце концов, приобретая состояние плотного геля. В этот момент зачастую прибегают к нагреванию, чтобы сделать гель более жидким и ускорить прохождение через данную стадию. При добавлении большего количества воды гель окончательно растворяется с переходом в жидкую микроэмульсию «масло в воде», которую можно легко идентифицировать по ее прозрачности или опалесценции.

Гели с высокой вязкостью, образующиеся на промежуточных стадиях, не являются микроэмульсиями, но иногда их так называют, как в случае гелей для укладки волос, используемых в качестве помады для волос. Описанные системы являются фактически жидкокристаллическими фазами и образуются благодаря особой последовательности смешения, применяемой при получении микроэмульсии.

Учитывая важность эмульгатора для успешного приготовления микроэмульсии, были разработаны системы, помогающие в выборе эмульгатора. В основе одной из таких систем (Shiroda К., J. Colloid Interface Sci, 24, 4 (1967)) лежит температура, при которой эмульгатор вызывает обращение эмульсии «масло в воде» в эмульсию «вода в масле». Описанная система известна как Система Температуры Обращения Фаз (PIT). Она предоставляет информацию о различных маслах, соотношениях объем/фаза и концентрации требуемого эмульгатора. Система основана на предположении о том, что гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) неионогенного поверхностно-активного вещества изменяется в зависимости от температуры и что инверсия типа эмульсии происходит лишь тогда, когда гидрофильные и липофильные свойства эмульгатора уравновешивают друг друга. При данной температуре не происходит образования эмульсии. Эмульсии, стабилизированные при помощи неионогенных агентов, представляет собой эмульсии типа «масло в воде» при низких температурах и обращаются в эмульсии типа «вода в масле» при повышенных температурах. Принято считать, что использование более чем одного эмульгатора в композиции может положительно влиять на образование микроэмульсии. Методики PIT требуют значительных затрат энергии для получения субмикронной эмульсии. Процесс требует высокой температуры для того, чтобы придать этоксилированному поверхностно-активному веществу гидрофобные свойства, вследствие чего эмульсия «масло в воде» превращается в эмульсию «вода в масле», и после этого превращение дисперсии «вода в масле» в дисперсию «масло в воде» происходит при последующем охлаждении состава. По крайней мере, вследствие того, что некоторые активные ингредиенты разрушаются под влиянием повышенной температуры, было бы желательно снизить необходимые количества подводимой энергии для проведения таких процессов, поскольку это, вероятно, сократило бы риск кристаллизации плохо растворимых активных ингредиентов, протекающей во время хранения продуктов при обычной температуре.

Технология микроэмульгирования являлась объектом относительно интенсивных исследований с конца 1950-х годов, когда были впервые разработаны гели для волос с использованием данной технологии.

Один из патентов США 6333362 (L'OREAL) описывает ультратонкую пенообразующую эмульсию «масло в воде», в которой размер частиц масла, составляющих масляную фазу, находится в пределах 50-1000 нм. Для приготовления состава используют методику PIT. Пример 1 описывает состав следующим образом (см. табл.2)

Таблица 2

Фаза 1	%
Дикаприловый эфир	7.7
Изоцетилстеарат	3.0
Цетеарил изононаноат	4.0
Бегенет-9	4.5
Фаза 2	%
Дистиллированная вода	14.7
Консервант	Достаточное количество
Фаза 3	%
Дистиллированная вода	Достаточное количество до получения 100%
Этерифицированный лаурилсульфат натрия	5.0

где этерифицированный лаурилсульфат натрия в фазе 3 действует в качестве пенообразующего агента при дозировании продукта из баллончика под давлением. Для приготовления состава фазы 1 и 2 нагревали отдельно до температуры 60°С и гомогенизировали. Медленно выливали фазу 2, при перемешивании, в фазу 1 и нагревали смесь до достижения температуры обращения фаз, т.е. приблизительно до 85°С. Нагревание прекращали, приливали к смеси не подогретую фазу 3 и давали смеси охладиться при медленном перемешивании.

Наноэмульсии, которые содержат амфифильную жировую фазу, состоящую из фосфолипидов, воды и масла, известны в данной области техники. Указанные эмульсии обладают недостатком, который проявляется в нестабильности во время хранения при обычных температурах, а именно между 0 и 45°С. Эти эмульсии приводят к образованию желтых композиций и выделяют прогорклые запахи, которые появляются через несколько дней при хранении. Один из примеров такой эмульсии описан в международной публикации WO 03/08222 (BEIERDORF AG).

На практике при приготовлении микроэмульсий возникают трудности. Необходимо тщательно следить за моментом, известным под названием «критическая точка», при которой композиция превращается из состава «масло в воде» или «вода в масле» соответственно в состав «вода в масле» или «масло в воде». Если критическая точка не достигнута перед выливанием продукта, то обращения фаз не происходит, и микроэмульсия не будет образовываться. Особенно трудно достигнуть и поддерживать высокие значения критических точек. Можно использовать добавки для снижения значения критической точки, но данные вещества могут также оказывать на микроэмульсию дестабилизирующее действие, приводящее к нежелательному изменению вязкости микроэмульсии, образованию хлопьев, а также могут вызвать целиком потерю способности к обращению фаз. Более того, хотя высокие концентрации эмульгатора могут быть положительным моментом, с другой стороны, высокое содержание эмульгатора может приводить к раздражению кожи и глаз у потребителя.

Пропиленгликоль, который охотно включают в дерматологические композиции благодаря его способности усиливать кожную проницаемость, является добавкой, которая указывается в литературе как нежелательная для применения в технологии микроэмульгирования, вследствие того, он имеет тенденцию к разрушению или дестабилизации состава. Международная публикация WO 94/08603 (SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION) предписывает избегать применения пропиленгликоля и других поверхностно-активных веществ из числа многоатомных спиртов вследствие возникновения в связи с их использованием проблем в технологическом процессе и получении стабильных систем.

Другой ингредиент, который желательно включать в дерматологические препараты, представляет собой петролатум, используемый благодаря его окклюзионным и смягчающим свойствам. Однако из-за его вязкости считается слишком трудным включать его в микроэмульсионные составы.

Другой проблемой применения микроэмульсий в области дерматологии является солюбилизация фармацевтически активных ингредиентов в составах. Одни фармацевтически активные ингредиенты легко растворимы в воде или, альтернативно, легко растворимы в маслах, другие же малорастворимы. Фармацевтически активный ингредиент в растворе обладает лучшей чрескожной проницаемостью, чем в суспензии, однако при этом оба названных варианта имеют лучшую кожную проницаемость, чем лекарственное средство в твердом состоянии. В случае, если фармацевтически активный ингредиент не удается легко растворить, становится очевидной необходимость в добавке, такой, как пропиленгликоль, которая улучшает проникновение через кожу, но при этом усложняет приготовление микроэмульсии.

В свете представленного описания, задачей настоящего изобретения является выявление способов получения таких микроэмульсий и субмикронных эмульсий, которые можно было бы использовать в качестве средства доставки фармацевтически активного ингредиента через кожный барьер в косметических или терапевтических целях. Другой задачей изобретения является разработка способа введения одного или более веществ, разрушающих микроэмульсию, таких как пропиленгликоль и/или петролатум, в такую микроэмульсию или субмикронную эмульсию, при сохранении вязкости, внешнего вида, стабильности и эффективности препарата.

Любое обсуждение документов, аппаратов, процессов или сведений в данном описании включено для объяснения контекста изобретения. Не следует воспринимать любую информацию, представленную в данном описании, как часть предшествующего уровня техники или обычного общедоступного знания в соответствующей области на дату приоритета или до даты приоритета предмета настоящего изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения микроэмульсионной или субмикронной эмульсионной композиции «масло в воде» (м/в) для чрескожной доставки по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента, причем указанный способ включает следующие стадии:

а) смешивание первой части, содержащей по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты, и одно или более липофильное ПАВ; и

второй части, содержащей воду и по меньшей мере одно гидрофильное ПАВ, до достижения гомогенности,

б) нагревание смеси, полученной на стадии (а), до температуры слияния фаз в диапазоне 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, более предпочтительно 65-85°C с постоянным перемешиванием до получения микроэмульсии или субмикронной эмульсии «масло в воде»,

в) охлаждение указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии; и

г) добавление третьей части к указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии при температуре в диапазоне между 2°С и указанной температурой слияния фаз, при этом указанная третья часть при необходимости предварительно смешана и нагрета до растворения компонентов и содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, ПАВ и воду, при условии, что, если третья часть содержит воду, она также содержит и поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, и/или ПАВы.

Температура слияния фаз может быть определена визуально при достижении полупрозрачности композиции или таким путем, как измерение электропроводности, которая достигает пика и затем поддерживается в виде стабильного плато во время слияния фаз.

Было обнаружено, что, если поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа такое, как многоатомный спирт, добавляют вместе со второй частью, как это традиционно делают, микроэмульсия или субмикронная эмульсия не образуется. Однако при добавлении так называемой третьей части слияние фаз наступает при более низкой, чем ожидалось, температуре, и, более того, указанная фаза, по-видимому, помогает в поддержании свойств микроэмульсии или субмикронной эмульсии данного состава во время хранения при нормальной температуре.

Водную фазу микроэмульсии или субмикронной эмульсии желательно добавлять двумя аликвотами, причем более предпочтительно аликвотами в количестве примерно 70% и 30% от общей массы водной фазы. Еще более предпочтительно добавлять вторую аликвоту после того, как сформировалась микроэмульсия или субмикронная эмульсия, при температуре значительно более низкой, чем температура при добавлении первой аликвоты, и следует добавлять ее быстро, чтобы понизить общую температуру композиции предпочтительно до отметки ниже, чем примерно 60°С, посредством чего стабилизируют структуру микроэмульсии или субмикронной эмульсии.

Фармацевтически активный ингредиент можно включить в любую одну или более из трех фаз состава во время их приготовления. Выбор наиболее подходящей фазы для введения фармацевтически активного ингредиента будет зависеть от свойств его растворимости и предпочтительного профиля высвобождения из полученного препарата. Предпочтительно, если фармацевтически активный ингредиент нерастворим или трудно растворим в воде. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент представляет собой одно или более соединение, нерастворимое в воде, выбираемое из группы, включающей кортикостероиды, дезонид, клобетазол, бетаметазон, аналоги витамина D и аналоги витамина А.

Окклюзионный агент, который придает смягчающие свойства препарату, также желательно включать в микроэмульсии или субмикронные эмульсии путем его добавления при получении масляной фазы композиции. Предпочтительно окклюзионный агент представляет собой петролатум.

Микроэмульсию или субмикронную эмульсию, получаемую в результате применения данного способа, желательно газировать, с использованием подходящего пропеллента, чтобы продукт можно было употреблять в виде пены или мусса.

Предпочтительный вариант реализации указанного способа для получения микроэмульсионной или субмикронной эмульсионной композиции для чрескожной доставки по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента включает следующие стадии:

а) нагревание первой части, содержащей по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты; и одно или более липофильное ПАВ до температуры 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, и более предпочтительно 65-85°С, и смешивание до достижения гомогенности,

б) нагревание второй части, содержащей воду и по меньшей мере одно гидрофильное ПАВ, до температуры 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, и более предпочтительно 65-85°С, и смешивание до достижения гомогенности,

в) добавление указанной второй части к указанной первой части при температуре 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, и более предпочтительно 65-85°С при постоянном перемешивании, в результате чего микроэмульсию или субмикронную эмульсию получают при температуре слияния фаз,

г) охлаждение указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии; и

д) добавление третьей части к указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии при температуре в диапазоне между комнатной температурой и указанной температурой слияния фаз, причем указанная третья часть была предварительно перемешана и, при необходимости, нагрета до полного растворения компонентов и содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, ПАВ и воду, при условии, что, если третья часть содержит воду, она также содержит и поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, и/или ПАВ.

Настоящее изобретение также предлагает микроэмульсионную или субмикронную эмульсионную композицию «масло в воде» для чрескожной доставки по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента, включающую масляную фазу, диспергированную в водной фазе, причем указанная масляная фаза содержит по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты, и по меньшей мере одно липофильное ПАВ; при этом указанная водная фаза содержит по меньшей мере одно гидрофильное ПАВ, воду и, возможно, амфифильное поверхностно-неактивное соединение, при этом массовое соотношение по меньшей мере одного гидрофильного ПАВ и по меньшей мере одного липофильного ПАВ составляет приблизительно от 9.0:1.0 до 2.0:3.0. Предпочтительно, композиция включает ПАВы, имеющие суммарное значение ГЛБ между 8.0 и 15.0, более предпочтительно - между 10 и 12, и еще более предпочтительно - между 9.7 и 11.8. Более предпочтительно, липофильное ПАВ имеет значение ГЛБ меньше, чем 10, а гидрофильное ПАВ имеет значение ГЛБ больше, чем 10.

Фармацевтически активный ингредиент может быть включен в какую-либо из фаз или в обе указанные масляную и/или водную фазы. Наиболее подходящая фаза для включения фармацевтически активного ингредиента будет определяться в зависимости от свойств его растворимости и предпочтительного профиля высвобождения из препарата. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент нерастворим или лишь мало растворим в воде. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент представляет собой одно или более соединение, нерастворимое в воде, выбираемое из группы, включающей кортикостероиды, дезонид, клобетазол, бетаметазон, аналоги витамина D и аналоги витамина А.

Окклюзионный агент также желательно вводить в микроэмульсии или субмикронные эмульсии в составе масляной фазы композиции. Предпочтительно, окклюзионный агент представляет собой петролатум.

Предпочтительно, микроэмульсию или субмикронную эмульсию приготавливают в виде пены или мусса при использовании подходящего пропеллента.

Настоящее изобретение также предлагает микроэмульсию или субмикронную эмульсионную композицию «масло в воде», причем указанная композиция получена с помощью способа, включающего следующие стадии:

а) смешение первой части, содержащей по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты, и одно или более липофильное ПАВ, и

второй части, содержащей воду и по меньшей мере одно гидрофильное ПАВ, до достижения гомогенности,

б) нагревание смеси стадии а) до температуры слияния фаз в диапазоне 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, более предпочтительно 65-85°C с постоянным перемешиванием до получения микроэмульсии или субмикронной эмульсии «масло в воде»,

в) охлаждение указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии; и

г) добавление третьей части к указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии при температуре в диапазоне между 2°С и температурой слияния фаз, при этом указанная третья часть при необходимости предварительно смешана и нагрета до растворения компонентов и содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, ПАВ и воду, при условии, что, если третья часть содержит воду, она также содержит и поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, и/или ПАВ.

Водную фазу микроэмульсии или субмикронной эмульсии желательно добавлять двумя аликвотами, причем более предпочтительно аликвотами в количестве примерно 70% и 30% от общей массы водной фазы. Еще более предпочтительно добавлять вторую аликвоту после того, как сформировалась микроэмульсия или субмикронная эмульсия, при температуре значительно более низкой, чем температура при добавлении первой аликвоты, и следует добавлять ее быстро, чтобы понизить общую температуру композиции предпочтительно до отметки ниже, чем примерно 60°С, в результате чего стабилизируют структуру микроэмульсии или субмикронной эмульсии.

Фармацевтически активный ингредиент можно включить в любую одну или более из трех фаз состава во время их приготовления. Выбор наиболее подходящей фазы для включения фармацевтически активного ингредиента будет определяться в зависимости от свойств его растворимости и предпочтительного профиля высвобождения из полученного препарата. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент нерастворим или мало растворим в воде. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент представляет собой одно или более соединение, нерастворимое в воде, выбираемое из группы, включающей кортикостероиды, дезонид, клобетазол, бетаметазон, аналоги витамина D и аналоги витамина А.

Окклюзионный агент также желательно вводить в микроэмульсии или субмикронные эмульсии путем добавления его при получении масляной фазы композиции. Предпочтительно, окклюзионный агент представляет собой петролатум.

Микроэмульсию или субмикронную эмульсию, получаемую в ходе процесса, желательно газировать с использованием подходящего пропеллента, чтобы продукт можно было наносить в виде пены или мусса.

В предпочтительном варианте реализации изобретения предлагается микроэмульсия или субмикронная эмульсионная композиция «масло в воде», причем указанная композиция получена с применением способа, включающего следующие стадии:

а) нагревание первой части, содержащей по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты и одно или более липофильное ПАВ до температуры 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, и более предпочтительно 65-85°С, и смешивание до достижения гомогенности,

б) нагревание второй части, содержащей воду и по меньшей мере одно гидрофильное ПАВ до температуры 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, и более предпочтительно 65-85°С, и смешивание до достижения гомогенности,

в) добавление указанной второй части к указанной первой части при температуре 40-99°С, предпочтительно 45-95°С, и более предпочтительно 65-85°С при постоянном перемешивании, в результате чего микроэмульсию или субмикронную эмульсию получают при температуре слияния фаз,

г) охлаждение указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии, и

д) добавление третьей части к указанной микроэмульсии или субмикронной эмульсии при температуре в диапазоне между комнатной температурой и указанной температурой слияния фаз, причем указанная третья часть предварительно перемешана и, при необходимости, нагрета до полного растворения компонентов и содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, ПАВ и воду, при условии, что, если третья часть содержит воду, она также содержит и поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, и/или ПАВ.

Изобретение также предлагает способ медицинского или косметического лечения кожного заболевания, включающий нанесение на кожу пациента, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества микроэмульсии или субмикронной эмульсионной композиции «масло в воде», содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, включая масляную фазу, диспергированную в водной фазе, а указанная масляная фаза содержит по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты, и по меньшей мере одно липофильное ПАВ, а указанная водная фаза содержит, по меньшей мере, одно гидрофильное ПАВ, воду и, возможно, поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, причем массовое соотношение по меньшей мере одного гидрофильного ПАВ и по меньшей мере одного липофильного ПАВ составляет приблизительно от 9.0:1.0 до 2.0:3.0.

Фармацевтически активный ингредиент может быть введен в одну или более фаз композиции. Наиболее подходящая фаза для включения фармацевтически активного ингредиента будет определяться в зависимости от свойств его растворимости и предпочтительного профиля высвобождения из полученного препарата. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент нерастворим или незначительно растворим в воде. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент представляет собой одно или более соединение, нерастворимое в воде, выбираемое из группы, включающей кортикостероиды, дезонид, клобетазол, бетаметазон, аналоги витамина D и аналоги витамина А.

Также желательно вводить в микроэмульсии или субмикронные эмульсии окклюзионный агент путем включения в масляную фазу композиции. Предпочтительно, окклюзионный агент представляет собой петролатум.

Предпочтительно, микроэмульсию или субмикронную эмульсию приготавливают в виде пены или мусса при использовании подходящего пропеллента.

Настоящее изобретение также предлагает применение микроэмульсии или субмикронной эмульсионной композиции «масло в воде», содержащей масляную фазу, диспергированную в водной фазе, причем указанная масляная фаза включает, по меньшей мере одно вещество из группы, включающей животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединений галогенов или алкоксилированные спирты, и, по меньшей мере, одно липофильное ПАВ, а указанная водная фаза содержит по меньшей мере одно гидрофильное ПАВ, воду и, возможно, поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, причем массовое соотношение по меньшей мере одного гидрофильного ПАВ и по меньшей мере одного липофильного ПАВ составляет приблизительно от 9.0:1.0 до 2.0:3.0 для производства косметического или медицинского препарата для лечения кожного заболевания. Предпочтительно, композиция включает ПАВы, имеющие суммарное значение ГЛБ между 8.0 и 15.0, более предпочтительно - между 10 и 12 и еще более предпочтительно - между 9.7 и 11.8. Более предпочтительно, липофильный сурфактант имеет значение ГЛБ меньше, чем 10, а гидрофильное ПАВ имеет значение ГЛБ больше, чем 10.

Фармацевтически активный ингредиент можно ввести в одну или более фаз композиции во время их приготовления. Наиболее подходящая фаза для включения фармацевтически активного ингредиента будет определяться в зависимости от свойств его растворимости и предпочтительного профиля высвобождения из полученного препарата. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент нерастворим или лишь мало растворим в воде. Предпочтительно, фармацевтически активный ингредиент представляет собой одно или более соединение, нерастворимое в воде, выбранное из группы, включающей кортикостероиды, дезонид, клобетазол, бетаметазон, аналоги витамина D и аналоги витамина А.

Также желательно вводить в микроэмульсии или субмикронные эмульсии окклюзионный агент путем включения при приготовлении масляной фазы композиции. Предпочтительно, окклюзионный агент представляет собой петролатум.

Предпочтительно, микроэмульсию или субмикронную эмульсию приготавливают в виде пены или мусса при использовании подходящего пропеллента.

Также изобретение предполагает в способе приготовления микроэмульсии или субмикронной эмульсионной композиции «масло в воде» применение третьей части при приготовлении указанной композиции, причем указанная третья часть содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей поверхностно-неактивные соединения амфифильного типа, ПАВ и воду, при условии, что, если третья часть содержит воду, она также содержит и поверхностно-неактивное соединение амфифильного типа, и/или соединение-ПАВ, при этом указанную третью часть вводят в указанную композицию после формирования стабильной микроэмульсии или субмикронной эмульсии, которая образована масляной фазой, содержащей по меньшей мере одну из групп, включающих животные, минеральные или растительные масла, силаны, силоксаны, эфиры, жирные кислоты, жиры, соединения галогенов или алкоксилированные спирты, и, по меньшей мере, одно липофильное ПАВ, которое эмульгируют в водной фазе, содержащей воду и, по меньшей мере, одно гидрофильное ПАВ, при температуре, вызывающей слияние фаз.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг.1 представлена схема процесса - схема, отражающая один из предпочтительных вариантов реализации изобретения, в котором получают не содержащую этилового спирта микроэмульсию 0.05% клобетазола пропионата. Способ подробно описан в Примере 6.

На Фиг.2 графически иллюстрирует один из предпочтительных способов приготовления препаратов в соответствии с изобретением с применением кортикостероида клобетазола пропионата.

На Фиг.3 представлена временная диаграмма одного из предпочтительных способов приготовления препаратов в соответствии с изобретением с применением кортикостероида дезонида.

На Фиг.4 графически иллюстрирует способ, отраженный на временной диаграмме Фиг.3.

На Фиг.5 представлена диаграмма, показывающая зависимость распределения частиц по размерам от соотношения ПАВ в композициях бетаметазона валерата в соответствии с изобретением.

На Фиг.6 представлена зависимость электропроводности от нагревания различных композиций в соответствии с изобретением до температуры слияния фаз и последующего охлаждения.

На Фиг.7 представлена схема процесса, иллюстрирующая способ приготовления препарата, использованного в клинических испытаниях в Примере 14.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В композициях, традиционно приготавливаемых для чрескожной доставки фармацевтически активных ингредиентов, типичным является добавление фармацевтически активного ингредиента и любого поверхностно-неактивного соединения амфифильного типа, включая, например, растворитель для активного ингредиента или многоатомный спирт, действующий в качестве растворителя, смягчающее вещество или усилитель проницаемости через кожу, к фазе, в которой они растворимы, перед смешиванием масляной и водной фазы. В результате этого получают продукт, представляющий собой эмульсию или дисперсию одной фазы в другой. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, обнаружено, что при добавлении третьей фазы можно получать микроэмульсию или субмикронную эмульсию, которые обладают описанными выше преимуществами. Это особенно полезное явление в случаях, когда желательно применять фармацевтически активные ингредиенты, которые имеют тенденцию к нерастворимости, за исключением растворителей, в том числе, многоатомного спирта и/или одноатомного спирта. При эффективном снижении температуры, при которой достигают слияния фаз, активные ингредиенты, которые подвержены разложению под действием высокой температуры, более защищены от деградации, чем в случаях препаратов, известных из предшествующего уровня техники. Таким образом, полагают, что срок годности предлагаемых изобретением препаратов может быть увеличен по сравнению с композициями, известными из предшествующего уровня техники.

Не желая быть связанным теорией, полагают, что, если поверхностно-неактивные, амфифильные компоненты, такие как пропиленгликоль, типичный многоатомный спирт, используемый в дерматологических препаратах благодаря его способности усиливать проницаемость через кожу, и ра