Агонисты рецептора меланокортина

Агонисты рецептора меланокортина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Изобретение относится к новым пептидам для применения в терапии, в частности для лечения ожирения и родственных заболеваний.

Предшествующий уровень техники

Ожирение является хорошо известным фактором риска для развития многих весьма распространенных заболеваний, таких как атеросклероз, гипертензия, диабет типа 2 (инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД)), дислипидемия, коронарная болезнь сердца, а также остеоартрит и различные злокачественные опухоли. Оно также вызывает значительные проблемы, связанные с ограниченной подвижностью и сниженным качеством жизни. Распространенность ожирения, а следовательно, также этих заболеваний растет во всем индустриальном мире. К настоящему времени доступно только несколько фармакотерапий, а именно сибутрамин (действующий посредством серотонинергических и норадреналиновых механизмов, Abbott) и орлистат (уменьшающий всасывание жира из кишечника, Roche Pharm). Однако в связи со значительным влиянием ожирения как фактора риска при серьезных и даже смертельных и распространенных заболеваниях все еще существует необходимость в фармацевтических соединениях, полезных при лечении ожирения.

Термин «ожирение» означает избыток жировой ткани. В данном контексте ожирение лучше всего рассматривать как любую степень избыточной тучности, которая создает риск для здоровья. Различие между нормальными индивидуумами и индивидуумами с ожирением может быть только приблизительным, но риск для здоровья, создаваемый ожирением, вероятно, непрерывно возрастает с увеличением тучности. Однако в контексте настоящего изобретения индивидуумов с индексом массы тела (ИМТ = масса тела в килограммах, разделенная на квадрат роста в метрах) выше 25 рассматривают как страдающих ожирением.

Даже слабая степень ожирения повышает риск преждевременной смерти, диабета, гипертензии, атеросклероза, заболевания желчного пузыря и некоторых типов рака. В западном индустриальном мире распространенность ожирения значительно повысилась в течение последних нескольких десятилетий. В связи с высокой распространенностью ожирения и его последствий для здоровья, его лечение должно представлять приоритетную задачу здравоохранения.

Когда поглощение энергии превышает расход энергии, избыточные калории запасаются в жировой ткани, и, если чистый положительный баланс является длительным, результатом является ожирение, то есть в балансе массы тела существует две составляющие, и аномалия с любой стороны (поглощения или расхода) может привести к ожирению.

Проопиомеланокортин (ПОМК) является предшественником пептидов β-эндорфина и меланокортина, включая гормон, стимулирующий меланоциты (α-МСГ) и адренокортикотропин (АКТГ). ПОМК экспрессируется в нескольких периферических и центральных тканях, включая меланоциты, надпочечники и нейроны гипоталамуса. Процессинг предшественника ПОМК происходит по-разному в различных тканях, что приводит в результате к экспрессии различных меланокортиновых пептидов в зависимости от сайта экспрессии. В передней доле надпочечника продуцируется главным образом АКТГ, тогда как в средней доле и в нейронах гипоталамуса основными пептидами являются α-МСГ, β-МСГ, дезацетил-α-МСГ и β-эндорфин. Продемонстрировано, что некоторые из меланокортиновых пептидов, включая АКТГ и α-МСГ, обладают активностью подавления аппетита при интрацеребровентрикулярной (icv) инъекции крысам (Vergoni et al., European Journal of Pharmacology 179. 347-355 (1990)). Эффект подавления аппетита также получен с искусственным циклическим аналогом α-МСГ, MT-II, раскрытым в патенте США 5731408.

Идентифицировано семейство из пяти подтипов меланокортиновых рецепторов (рецепторы меланокортина 1-5, также называемые МС1, МС2, МС3, МС4 и МС5). МС1, МС2 и МС5 главным образом экспрессируются в периферических тканях, тогда как МС3 и МС4 главным образом экспрессируются в центральных тканях, однако, МС3 также экспрессируется в некоторых периферических тканях. Рецепторы МС3, которые, кроме того, вовлечены в энергетический гомеостаз, также предположительно вовлечены в некоторые воспалительные заболевания. Агонист МС3 может обладать позитивным воздействием на эти заболевания, например, на подагрический артрит.Рецепторы МС5 главным образом экспрессируются в периферических тканях и предположительно вовлечены в экзокринную секрецию и в воспаление. Показано, что рецептор МС4 вовлечен в регуляцию массы тела и пищевое поведение, поскольку у нокаут-мышей по МС4 развивается ожирение (Huzar et al., Cell 88, 131-141 (1997)). В дальнейших исследованиях либо центральной эктопической экспрессии агути (антагониста МС1, МС3 и МС4), либо сверхэкспрессии эндогенно образующегося антагониста МС3 и МС4 (пептид, соответствующий гену агути, AGRP) в головном мозге продемонстрировано, что сверхэкспрессия этих двух антагонистов приводит к развитию ожирения (Kleibig et al., PNAS 92, 4728-4732 (1995)). Кроме того, icv инъекция С-концевого фрагмента AGRP увеличивает питание и антагонизирует ингибиторный эффект α-МСГ в отношении поглощения пищи.

У людей описано несколько семейных случаев ожирения преимущественно вследствие мутаций сдвига рамки считывания в рецепторе МС4 (например, Yeo et al., Nature Genetics 20, 111-112 (1998), Vaisse et al., Nature Genetics 20, 113-114).

Можно сделать вывод, что агонист МС4 может служить в качестве аноректического лекарства и быть полезным при лечении ожирения или заболеваний, связанных с ожирением, а также при лечении других заболеваний, расстройств или состояний, которые улучшаются в результате активации рецептора МС4.

Антагонисты МС4 могут быть полезны для лечения кахексии, анорексии и для лечения истощения ослабленных пожилых пациентов. Кроме того, антагонисты МС4 могут применяться для лечения хронической боли, невропатии и неврогенного воспаления.

В широком ряде патентных заявок, примерами которых являются WO 03/009850, WO 03/007949 и WO 02/081443, раскрыты малые молекулы в качестве модуляторов меланокортиновых рецепторов.

Применение пептидов в качестве модуляторов меланокортиновых рецепторов также раскрыто в ряде патентов. В ЕР 292291 раскрыт ряд производных из 7 аминокислот α-МСГ с охарактеризованной повышенной эффективностью, например, за счет D-Phe в положении 7 в последовательности α-МСГ и за счет присутствия дисульфидного мостика.

В US 5731408 раскрыты циклические пептиды длиной семь аминокислот, имеющие D-2-Nal в положении 4, которые являются антагонистами МС4.

В US 4457864 раскрыты тридека-пептидные аналоги α-МСГ, которые проявляют повышенную эффективность и пролонгированное действие. Предпочтительные соединения имеют Nle и D-Phe в положении 4 и 7 соответственно.

В WO 98/27113 раскрыты пептиды со специфичной аффинностью связывания с рецепторами меланокортина, содержащие структуру X-Y-His-B-Arg-Z, где Х и Y представляют собой аминокислотные остатки, Z представляет собой ароматический аминокислотный остаток и В представляет собой D-(2-тиенил)аланин или D-(3-пиридил)аланин.

Аналог МТ-II со структурой Ac-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ раскрыт в Proc. 2^nd Inter, and 17^th American Peptide Symp., June 9-14, 2001, San Diego, 992, 893; аналог MT-II со структурой Ac-Nle-c[Asp-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ раскрыт в Peptides, 20 (3), 1999, 401-409; и аналог MT-II со структурой Ac-Nle-c[Asp-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ раскрыт в Bioorg. Med. Chem. Lett, 13 (7), 2003, 1307-1311; два аналога MT-II Ac-Nle-c[Asp-Glu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ и Ac-Nle-c[Asp-Lys-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ раскрыты в Biochem. Res. Commun., 272 (1), 2000, 23-28; и аналог MT-II Ac-Nle-c[Asp-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ упомянут в J. Peptide Res., 62, 2003, 199-206.

Остается потребность в разработке модификаторов рецепторов меланокортина, которые являются высокоэффективными и которые обладают пригодной растворимостью и, следовательно, биодоступностью в сочетании с соответствующей селективностью.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что специфичные аналоги MT-II обладают высоким модулирующим эффектом в отношении одного или более чем одного рецептора меланокортина, например, в отношении рецепторов МС1, МС2, МС3, МС4 и/или МС5. Соответственно, изобретение относится к пептидам формулы I

где Х1 представляет собой Nle или X-Nle, где Х представляет собой аминокислоту или ди-, три-, тетра- или пентапептид, состоящий из полярных или гидрофильных аминокислотных остатков, выбранных из D и L форм Asp, Glu, His, Arg, гомоArg, Tyr, Asn, Ser, Thr, Lys, Orn, Dap, Dab и Gln, и где Х может, кроме того, содержать один или два аминокислотных остатка, выбранных из Gly, β-Ala, либо D и L форм Pro, Hyp и Ala;

и где N-концевая аминогруппа Х1 может быть ацилирована ацильной группой, R-C(O)-, где R представляет собой алкил или алкенил, содержащий до 6 атомов углерода, причем указанный алкил может быть замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила и амино;

Х2 представляет собой Glu, Asp, Cys, гомоCys, Lys, Orn, Dab, Dap;

X3 представляет собой Cit, Dab, Dap, циклогексилглицин, циклогексилаланин, Val, Ile, трет-бутилглицин, Leu, Tyr, Glu, Ala, Nle, Met, Met(O), Met(O₂), Gln, Gln(алкил), Gln(арил), Asn, Asn(алкил), Asn(арил), Ser, Thr, Cys, Pro, Hyp, Tic, 2-PyAla, 3-PyAla, 4-PyAla, (2-тиенил)аланин, 3-(тиенил)аланин, (4-тиазолил)Ala, (2-фурил)аланин, (3-фурил)аланин, Phe, где фенильная группа указанного Phe возможно замещена галогеном, гидроксилом, алкокси, нитро, бензоилом, метилом, трифторметилом, амино или циано;

Х4 представляет собой D-Phe, где фенильная группа в D-Phe может быть замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, алкокси, нитро, метила, трифторметила или циано;

Х5 представляет собой Arg;

Х6 представляет собой Trp, 2-Nal, (3-бензо[b]тиенил)аланин или (S)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин-3-карбоновую кислоту;

Х7 представляет собой Glu, Asp, Cys, гомоCys, Lys, Orn, Dab, Dap;

где между Х2 и Х7 имеется связь с образованием циклического пептида формулы I, либо за счет дисульфидного мостика (Х2 и Х7 оба независимо представляют собой Cys или гомоCys), либо за счет амидной связи, образованной из карбоксильной группы в боковой цепи Х2 или Х7 и аминогруппы в боковой цепи Х2 или Х7;

R¹ представляет собой -N(R'')2 или -OR'', где каждый R'' независимо представляет собой водород или С_1-6алкил, который может быть замещен одним или более чем одной амино- или гидроксильной группой;

при условии, что, если X3 представляет собой Hyp, Ala, Pro, Glu, Lys или Gln и Х1 представляет собой Ac-Nle, тогда Х2 не является Asp;

а также к любой их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.

В другом воплощении изобретение относится к применению указанного пептида в терапии.

В другом воплощении изобретение относится к терапевтическим способам, при которых вводят указанные пептиды субъектам, нуждающимся в этом.

Еще в одном воплощении изобретение относится к применению указанных пептидов для изготовления лекарств.

Определения

Термин «алкил», как его используют здесь без префиксов, относится к прямоцепочечному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, имеющему, например, от одного до десяти атомов углерода, например, C_1-8-алкил. Типичные C_1-8-алкильные группы включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, неопентил, н-пентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил и тому подобное. Термин «C_1-8-алкил», как его используют здесь, также включает вторичный С_3-8-алкил и третичный С_4-8-алкил. В более общем смысле термин «алкил» предназначен для обозначения как первичного, так и вторичного и третичного алкила.

Термин «алкенил», как его используют здесь без префиксов, относится к прямоцепочечному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод и имеющему, например, от двух до десяти атомов углерода, например С_2-8-алкенил. Типичные С_2-8-алкенильные группы включают, например, винил, аллил, 1-пропенил, 1,3-бутадиен-1-ил и гекс-5-енил.

Термин «галоген» предназначен для обозначения фтора, хлора, брома и йода.

Термин «алкокси» предназначен для обозначения радикала формулы -O-R', где R' представляет собой алкил, как указано выше.

В контексте настоящего изобретения термин «арил» предназначен для обозначения карбоциклического ароматического кольцевого радикала или радикала, представляющего собой конденсированную ароматическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Типичные арильные группы включают фенил, дифенилил, нафтил и тому подобное.

Сокращения аминокислот, используемые в контексте настоящего изобретения, имеют приведенные ниже значения

Ас	Н3С-С(О)-
Ala	Аланин
Asn	Аспарагин
Asn(алкил)	R'=алкил
Asn(арил)	R'=арил
Asp	Аспарагиновая кислота
Arg	Аргинин
β-Ala
Cha	Циклогексилаланин
Cgl	Циклогексилглицин
Cit	Цитруллин
Cys	Цистеин
Dab	(S)-2,4-диаминомасляная кислота
Dap	(S)-2,3-диаминопропионовая кислота
D-Phe
Gln	Глутамин
Gln(алкил)	R'=алкил
Gln(арил)	R'=арил
Glu	Глутаминовая кислота
His	Гистидин
гомоArg	Гомо-аргинин
гомоCys	Гомо-цистеин
Hyp	4-гидроксипролин
Ile	Изолейцин
Leu	Лейцин
Lys	Лизин
Met	Метионин
Met(O)
Met(O2)
1-Nal
2-Nal
Nle	Норлейцин
Orn	Орнитин
Phe	Фенилаланин
Pro	Пролин
2-PyAla
3-PyAla
4-PyAla
Ser	Серин
tBuGly	Трет-бутилглицин
Thr	Треонин
(4-тиазолил)Ala
Tic
Tyr	Тирозин
Trp	Триптофан
Val	Валин

В контексте настоящего изобретения термин «агонист» предназначен для обозначения вещества, которое активирует рецепторы.

В контексте настоящего изобретения термин «антагонист» предназначен для обозначения вещества, которое нейтрализует эффект агониста или противодействует эффекту агониста посредством связывания с соответствующим рецептором.

В контексте настоящего изобретения термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения солей, которые не являются вредными для пациента. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и алкилированного аммония. Соли присоединения кислоты включают соли как неорганических кислот, так и органических кислот. Репрезентативные примеры подходящих неорганических кислот включают соляную, бромистоводородную, йодисто-водородную, фосфорную, серную, азотную кислоты и тому подобное. Репрезентативные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, циннамовую, лимонную, фумаровую, гликолевую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ЭДТА, гликолевую, пара-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, пара-толуолсульфоновую кислоты и тому подобное. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения неорганической или органической кислоты включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, которая включена в данное описание посредством ссылки.

Примеры солей металлов включают соли лития, натрия, калия, магния и тому подобное.

Примеры солей аммония и алкилированного аммония включают соли аммония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, этиламмония, гидроксиэтиламмония, диэтиламмония, бутиламмония, тетраметиламмония и тому подобное.

«Терапевтически эффективное количество» соединения, как его используют здесь, означает количество, достаточное для лечения, облегчения или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания и его осложнений. Количество, достаточное для осуществления этого, определяют как «терапевтически эффективное количество». Эффективные количества для каждой цели будут зависеть как от тяжести заболевания или повреждения, так и от массы и общего состояния субъекта. Должно быть понятно, что определение подходящей дозировки может быть достигнуто с использованием рутинного экспериментирования путем конструирования матрицы значений и тестирования различных точек в этой матрице, что находится в пределах компетенции обычного практикующего врача или ветеринара.

Термин «терапия» и «лечение», как их используют здесь, означают оказание помощи пациенту и уход за ним в целях борьбы с состоянием, таким как заболевание или расстройство. В этот термин следует включать полный спектр терапий для данного состояния, которым страдает пациент, таких как введение активного соединения для облегчения симптомов или осложнений, для замедления прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, для облегчения или ослабления симптомов и осложнений и/или для лечения или элиминации заболевания, расстройства или состояния, а также для предупреждения состояния, где предупреждение следует понимать как оказание помощи пациенту и уход за ним в целях борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством и включает введение активных соединений для предупреждения появления симптомов или осложнений. Пациент, подлежащий лечению, предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности, человека, но может также включать животных, таких как собаки, кошки, коровы, овцы и свиньи.

Термин «сольват», как его используют здесь, означает комплекс определенной стехиометрии, образованный растворенным веществом (в данном случае соединением согласно настоящему изобретению) и растворителем. Растворителями могут быть, например, вода, этанол или уксусная кислота.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

В одном воплощении Х1 представляет собой Nle или R-C(O)-Nle, где R представляет собой алкил или алкенил, содержащий до 6 атомов углерода.

В одном воплощении R представляет собой алкил, содержащий до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил. Особо следует упомянуть метил. Указанный алкил может быть замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила и амино.

В одном воплощении R¹ представляет собой -N(R'')₂, где каждый R'' представляет собой водород, или где один R'' представляет собой C_1-3алкил, такой как метил, этил или пропил, который может быть замещен амино, такой как 2-амино-этил.

В одном воплощении Х представляет собой Z1-Z2-Z3-Z4-Z5, Z2-Z3-Z4-Z5, Z3-Z4-Z5, Z4-Z5 или Z5, где

Z1 представляет собой аминокислоту и, в частности, Gly;

Z2 представляет собой аминокислоту и, в частности, Ser или Ala;

Z3 представляет собой Ser, Ala, Lys, Gln, Asn или D-Ser;

Z4 представляет собой Tyr, Lys, His, Arg, гомоArg, Gln или Asn; и

Z5 представляет собой Ser, Dab, Ala, Hyp, Gly, Pro или Thr;

и где N-конец X ацилирован группой R-C(O)-, где R представляет собой алкил, содержащий до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, и, в частности, метил. Указанный алкил может быть также замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила и амино. Особо следует упомянуть 2-гидрокси-3-метилбутаноил и 2,4-диаминобутаноил.

В одном воплощении Х представляет собой

Ala-Lys-Tyr-Ser- (SEQ ID NO: 1),

Ala-Lys-Ala-,

Asn-Arg-Gly-,

Asn-Arg-Hyp-,

Asn-Asn-Pro-,

Asn-Asn-Thr-,

Asn-His-Gly-,

Asn-His-Pro-,

Asn-гомоArg-Hyp-,

Asn-гомоArg-Thr-,

Asn-Tyr-Ser-,

Dab-,

D-Ser-Arg-Pro-,

D-Ser-Arg-Thr-,

D-Ser-Asn-Hyp-,

D-Ser-Asn-Ser-,

D-Ser-His-Ser-,

D-Ser-His-Thr-,

D-Ser-гомоArg-Gly-,

D-Ser-гомоArg-Pro-,

D-Ser-Tyr-Gly-,

D-Ser-Tyr-Hyp-,

Gln-Arg-Hyp-,

Gln-Arg-Ser-,

Gln-Asn-Pro-,

Gln-Asn-Thr-,

Gln-His-Hyp-,

Gln-His-Thr-,

Gln-гомоArg-Gly-,

Gln-гомоArg-Ser-,

Gln-Tyr-Gly-,

Gln-Tyr-Pro-,

Gly-Ser-Gln-His-Ser- (SEQ ID NO: 2),

Gly-Ser-Gln-гомоArg-Ser- (SEQ ID NO: 3),

Ser-Arg-Gly-,

Ser-Arg-Pro-,

Ser-Arg-Ser-,

Ser-Arg-Thr-,

Ser-Asn-Gly-,

Ser-Asn-Ser-

Ser-Gln-His-Ser- (SEQ ID NO: 4),

Ser-Gln-Ser-,

Ser-His-Gly-,

Ser-His-Hyp-,

Ser-His-Pro-,

Ser-His-Ser-,

Ser-гомоArg-Pro-,

Ser-гомоArg-Ser-,

Ser-гомоArg-Thr-,

Ser-,

Ser-Tyr-Hyp-,

Ser-Tyr-Ser- или

Ser-Tyr-Thr-, каждый из которых ацилирован на N-конце группой R-C(O)-, где R представляет собой алкил, содержащий до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, и, в частности метил. Указанный алкил может быть также замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила и амино. Особо следует упомянуть 2-гидрокси-3-метилбутаноил и 2,4-диаминобутаноил.

В одном воплощении Х1 представляет собой Ac-Nle.

В одном воплощении Х1 представляет собой Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle (SEQ ID NO: 5).

В одном воплощении Х1 представляет собой Ac-Ser-His-Ser-Nle (SEQ ID NO: 88).

В одном воплощении X3 представляет собой Met(O₂), Tic, 3-PyAla, Ser, Cit, Leu, Phe(4-амино), Phe(3,4-дихлор), Phe(3,4-дифтор), Dab, Cgl, Val, Cha, Phe, Dap, Ile, Thr, tBuGly, (4-тиазолил)Ala или Hyp.

В одном воплощении X3 представляет собой Меt(O)₂, Tic, 3-PyAla, Ser, Cit, Leu, Phe(4-амино), Phe(3,4-дифтор), Dab, Phe, Dap, Thr, (4-тиазолил)Ala, Hyp, Ans или Gln.

В одном воплощении X3 представляет собой Tic, Met(O)₂, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-тиазолил)Ala или 3-PyAla.

В одном воплощении X3 представляет собой Met(O)₂.

В одном воплощении X3 представляет собой Hyp или 3-PyAla.

В одном воплощении Х4 представляет собой D-Phe, D-Phe(4-хлор), D-Phe(4-йод), D-Phe(3-трифторметил), D-Phe(2-метил) или D-Phe(2-хлор).

В одном воплощении Х4 представляет собой D-Phe или D-Phe(4-хлор), и, в частности D-Phe.

В одном воплощении Х6 представляет собой Trp.

В одном воплощении Х2 представляет собой Glu и Х7 представляет собой Lys, а в другом воплощении Х2 представляет собой Asp и Х7 представляет собой Lys.

В одном воплощении Х2-Х3-Х4-Х5-Х6-Х7 представляет собой c[X2-X3-D-Phe-Arg-Trp-Lys], где Х2 представляет собой Glu или Asp и X3 представляет собой Met(O₂), Tic, 3-PyAla, Ser, Cit, Leu, Phe(4-амино), Phe(3,4-дихлор), Phe(3,4-дифтор), Dab, Cgl, Val, Cha, Phe, Dap, Ile, Thr, tBuGly, (4-тиазолил)Ala или Hyp.В частности, Х2 может представлять собой Glu. В частности, X3 может представлять собой Tic, Met(O)₂, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-тиазолил)Ala или 3-PyAla, и конкретно следует упомянуть Hyp.

В одном воплощении Х2-Х3-Х4-Х5-Х6-Х7 представляет собой c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys].

В одном воплощении X3 представляет собой Tic, Met(O)₂, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-тиазолил)Ala или 3-PyAla, и Х1 представляет собой Ас-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle- (SEQ ID NO: 5) или Ac-Nle.

В одном воплощении X3 представляет собой Tic, Met(O₂), Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-тиазолил)Ala или 3-PyAla, Х1 представляет собой Ас-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle- (SEQ ID NO: 5) или Ac-Nle, и Х4 представляет собой D-Phe и Х6 представляет собой Trp, и Х2 представляет собой Asp.

В одном воплощении X3 представляет собой Tic, Met(O)₂, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-тиазолил)Ala или 3-PyAla, Х1 представляет собой Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle- (SEQ ID NO: 5) или Ac-Nle, и Х4 представляет собой D-Phe, и Х6 представляет собой Trp, и Х2 представляет собой Glu.

В одном воплощении пептиды по настоящему изобретению выбраны из

Ac-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 6)

Ac-Nle-c[Glu-Leu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 7)

Ac-Nle-c[Glu-Phe(3,4-дихлор)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 8)

Ac-Nle-c[Glu-MetO₂-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 9)

Ac-Nle-c[Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 10)

Ac-Nle-c[Glu-Cgl-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 11)

Ac-Nle-c[Glu-Val-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 12)

Ac-Nle-c[Glu-Tic-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 13)

Ac-Nle-c[Glu-Cha-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 14)

Ac-Nle-c[Glu-lle-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 15)

Ac-Nle-c[Glu-tBuGly-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 16)

Ac-Nle-c[Glu-Phe(3,4-дифтор)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 17)

Ac-Nle-c[Glu-Phe-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 18)

Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 19)

H-Ala-Lys-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 20)

2-Гидрокси-3-метилбутаноил-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 21)

H-Dab-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 22)

H-Ala-Lys-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 23)

Ас-Nle-с[Glu-Hyp-Phe(4-йод)-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 24)

Гекс-5-еноил-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 25)

Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 26)

Ac-Gly-Ser-Gln-гомоArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 27)

Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O)₂-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO:28)

Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 29)

Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-(2-аминоэтил)амид (SEQ ID NO: 30)

Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-амино)-D-Phe(4-хлор)-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 31)

Ac-Asn-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 32)

Ac-D-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 33)

Ac-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 34)

Ac-Ser-гомоArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 35)

Ac-Gln-гомоArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 36)

Ac-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 37)

Ac-D-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 38)

Ac-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 39)

Ac-D-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 40)

Ac-Ser-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂(SEQ ID NO: 41)

Ac-Gln-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 42)

Ac-Gln-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 43)

Ac-Asn-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 44)

Ac-Asn-гомоArg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 45)

Ac-D-Ser-Asn-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 46)

Ac-Gln-Tyr-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 47)

Ac-Ser-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 48)

Ac-Asn-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 49)

Ac-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 50)

Ac-D-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 51)

Ac-Ser-гомоArg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 52)

Ac-D-Ser-гомоArg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 53)

Ac-Gln-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 54)

Ac-Asn-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 55)

Ac-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 56)

Ac-D-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 57)

Ac-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 58)

Ac-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 59)

Ac-D-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 60)

Ac-Ser-гомоArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 61)

Ac-Asn-гомоArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 62)

Ac-Gln-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 63)

Ac-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 64)

Ac-D-Ser-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 65)

Ac-Gln-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 66)

Ac-Ser-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 67)

Ac-Asn-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 68)

Ac-Ser-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 69)

Ac-Asn-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 70)

Ac-D-Ser-гомоArg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 71)

Ac-Gln-гомоArg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 72)

Ac-Ser-Asn-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 73)

Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 74)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 75)

Ac-Ser-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 76)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 77)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 78)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(3-трифторметил)-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 79)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-метил)-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 80)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-хлор)-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 81)

Ac-Nle-c[Asp-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 82)

Ac-Nle-c[Asp-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 83)

Ac-Nle-c[Asp-(4-тиазолил)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 84)

Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-амино)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 85)

Ac-Nle-c[Asp-Cit-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 86)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-(4-тиазолил)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 87).

Другие воплощения изобретения понятны из приведенной ниже формулы изобретения.

В одном воплощении настоящего изобретения соединение является агонистом рецептора меланокортина.

В одном воплощении настоящего изобретения соединение является агонистом МС4.

В одном воплощении настоящего изобретения соединение является селективным агонистом МС4. В данном контексте селективность следует понимать в связи с активностью соединения по отношению к МС1, МС3 и/или МС5. Если соединение является значительно более эффективным агонистом МС4, чем оно является эффективным агонистом МС1, МС3 и/или МС5, его считают селективным агонистом МС4. Эффективности соединения по отношению к МС1 и МС4 определяют в анализах связывания рецептора, как описано в анализе IV (МС1) и анализе V (МС4). Если соединение является более чем в 10 раз, как например более чем в 50 раз, как например более чем в 100 раз более эффективным по отношению к МС4, чем по отношению к МС1, его считают селективным агонистом МС4 по отношению к МС1. Эффективности соединения по отношению к МС3, МС4 и МС5 определяют в функциональных анализах, как описано в анализе II (МС3 и МС5) и анализе III (МС4). Если соединение является более чем в 10 раз, как например более чем в 50 раз, как например более чем в 100 раз более эффективным по отношению к МС4, чем по отношению к МС3, его считают селективным агонистом МС4 по отношению к МС3. Если соединение является более чем в 10 раз, как например более чем в 50 раз, как например более чем в 100 раз более эффективным по отношению к МС4, чем по отношению к МС5, его считают селективным агонистом МС4 по отношению к МС5. В конкретном воплощении соединение по настоящему изобретению является селективным агонистом МС4 по отношению к МС1, по отношению к МС3, по отношению к МС5, по отношению к МС1 и МС3, по отношению к МС1 и МС5, по отношению к МС3 и МС5 или по отношению к МС1, МС3 и МС5.

В одном воплощении соединение по настоящему изобретению является селективным агонистом МС4 и антагонистом МС3. В данном контексте соединение считают селективным агонистом МС4 и антагонистом МС3, если оно является селективным агонистом МС4 по отношению к МС1 и МС5, как обсуждалось выше, и антагонизирует МС3 на основании измерений, описанных в анализе II. Соединение со значением IC₅₀ менее чем 100 нМ, как например менее чем 10 нМ, как например менее чем 5 нМ, как например менее чем 1 нМ, считают антагонистом МС3.

В одном воплощении соединение по настоящему изобретению является и селективным агонистом МС3, и селективным агонистом МС4. В данном контексте соединение считают селективным агонистом МС3 и МС4, если оно является значительно более эффективным агонистом МС3 и МС4, чем оно является эффективным агонистом МС1 и МС5. Селективность соединения по отношению к МС1 и МС3 определяют путем сравнения эффективности, определенной для МС1, как описано в анализе IV, с эффективностью для МС3, определенной, как описано в анализе II. Если соединение является более чем в 10 раз, как например более чем в 50 раз, как например более чем в 100 раз более эффективным по отношению к МС3, чем по отношению к МС1, его считают селективным агонистом МС3 по отношению к МС1. Селективность соединения по отношению к МС3 и МС5 определяют путем сравнения эффективности, определенной, как описано в анализе II. Если соединение является более чем в 10 раз, как например более чем в 50 раз, как например более чем в 100 раз более эффективным по отношению к МС3, чем по отношению к МС5, его считают селективным агонистом МС3 по отношению к МС5. Селективность МС4 соединения по отношению к МС3 и МС5 определяют, как обсуждалось выше.

Соединения по настоящему изобретению модулируют рецепторы меланокортина, и, следовательно, считаются особенно пригодными для лечения заболеваний или состояний, которые можно лечить посредством модулирования активности рецептора меланокортина. В частности, соединения по настоящему изобретению считаются особенно пригодными для лечения заболеваний или состояний посредством активации рецептора МС4.

В одном воплощении в настоящем изобретении предложен способ замедления прогрессирования от нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) до диабета типа 2, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении в настоящем изобретении предложен способ замедления прогрессирования от диабета типа 2 до инсулинозависимого диабета, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении изобретение относится к способу лечения ожирения или предупреждения избыточной массы тела, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении в настоящем изобретении предложен способ регуляции аппетита, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении настоящее изобретение относится к способу индукции насыщения, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении изобретение относится к способу предупреждения повторного набора массы тела после успешной потери массы тела.

В одном воплощении изобретение относится к способу предупреждения набора массы тела, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении изобретение относится к способу увеличения расхода энергии.

В одном воплощении в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, связанного с избыточной массой тела или ожирением, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении изобретение относится к способу лечения булимии, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, выбранного из атеросклероза, гипертензии, диабета, диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), дислипидемии, коронарной болезни сердца, болезни желчного пузыря, камней желчного пузыря, остеоартрита, рака, половой дисфункции и риска преждевременной смерти, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения этих заболеваний у пациентов с ожирением или избыточной массой тела. Соответственно, в настоящем изобретении также предложен способ лечения у пациентов с ожирением заболеваний или состояний, выбранных из диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), дислипидемии, коронарной болезни сердца, болезни желчного пузыря, камней желчного пузыря, остеоартрита, рака, половой дисфункции и риска преждевременной смерти у пациентов с ожирением, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

Кроме того, агонисты рецептора МС4 могут обладать положительным эффектом в отношении чувствительности к инсулину, лекарственной зависимости посредством модулирования системы обратной связи, геморрагического шока. Кроме того, агонист МС3 и МС4 обладает жаропонижающими эффектами, и они оба предположительно вовлечены в регенерацию периферических нервов, а также известно, что рецептор МС4 уменьшает стрессовую реакцию.

При всех терапевтических способах, раскрытых здесь, соединение по настоящему изобретению можно вводить одно. Однако его можно также вводить в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, либо последовательно, либо одновременно.

В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, возможно в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом в единичной лекар