Лекарственные формы ризедроната

Лекарственные формы ризедроната

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка представляет собой частичное продолжение заявки на патент США №11/106.816, поданной 15 апреля 2005 г., которая заявляет преимущества предварительной заявки №60/573.881 от 24 мая 2004 г.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к пероральным лекарственным формам ризедроната, содержащим безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей бисфосфонат, хелатирующий агент для возможности введения ризедроната с пищевыми продуктами или напитками, средство для эффективного отсроченного высвобождения ризедроната и хелатирующего агента в тонком кишечнике и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению обеспечивают высвобождение фармацевтической композиции в тонком кишечнике млекопитающего и фармацевтически эффективную абсорбцию ризедроната при приеме вместе с пищей или напитками, или же без них. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся аномальным кальциево-фосфатным метаболизмом, и содержат пероральное введение человеку или другому млекопитающему необходимого количества описанной здесь лекарственной формы.

Уровень техники

Бисфосфонаты впервые получили распространение в виде кальциевого комплекса для улучшения действия моющих средств в жесткой воде. Со временем также было обнаружено, что бисфосфонаты пригодны для лечения и предотвращения заболеваний или состояний, характеризующихся аномальным кальциево-фосфатным метаболизмом. Такие состояния могут быть разделены на две основные категории:

1. Состояния, характеризующиеся аномальной мобилизацией кальция и фосфата, приводящие к общему или специфическому разрушению костей, или чрезмерно высоким уровням кальция и фосфата в жидкостях тела. Такие состояния иногда упоминаются здесь как патологическая деминерализация твердой ткани.

2. Состояния, которые вызываются или возникают в результате аномального отложения кальция и фосфата в теле. Эти состояния иногда упоминаются здесь как патологическая кальцификация.

Первая категория включает в себя остеопороз - состояние, при котором твердая костная ткань разрушается диспропорционально росту новой костной ткани. Основная часть губчатой кости разрушается, и костный мозг и костное пространство становятся больше, что приводит к уменьшению прочности губчатой кости. Кость также становится хрупкой и менее плотной. Остеопороз может быть подклассифицирован на старческий, лекарственный (например, адренокортикальный, как результат стероидной терапии), вызванный болезнью (например, артрит и опухоль) и т.д., однако его проявления похожи. Другое состояние первой категории - болезнь Педжета (деформирующий остит). При этом заболевании происходит разрушение нормальной кости, которая затем бессистемно заменяется мягкой слабоминерализованной тканью, в результате чего кость деформируется под давлением весовой нагрузки, особенно в большой берцовой кости и бедре. В первую категорию также входят такие состояния, как гиперпаратироидизм, гиперкальцемия злокачественной опухоли и остеолитический костный метастаз.

Вторая категория включает в себя состояния, проявляющиеся в аномальном отложении кальция и фосфатов, а именно оссифицирующий прогрессирующий миозит, системный кальциноз и такие недуги, как артриты, невриты, бурситы, тендиниты и другие воспалительные состояния, которые способствуют отложению фосфатов кальция на затронутых тканях.

Бисфосфонаты имеют тенденцию к ингибированию резорбции костной ткани, что полезно для пациентов, страдающих от чрезмерного разрушения кости. Однако многие из ранее известных бисфосфонатов, такие как этан-1,1-дифосфониевая кислота (EHDP), пропан-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфониевая кислота (APD) и дихлорметандифосфониевая кислота (Cl₂MDP), имеют склонность к ингибированию минерализации кости при введении высоких уровней дозировок. Хотя существуют более биологически активные бисфосфонаты, которые могут применяться при низких уровнях дозировок (такие как 1-гидрокси-2-(3-пиридил)-этилиден-1,1-бисфосфониевая кислота (ризедронат), алендронат, ибандронат и золедронат), пероральное введение бисфосфонатов иногда приводит к недомоганию пациента вскоре после приема дозы лекарства. Эти недомогания обычно характеризуются пациентом как изжога, жжение в пищеводе, боль и (или) затруднения при глотании, и (или) боль за и (или) в центре грудины. На основании этого можно предположить, что такие раздражения происходят в результате налипания таблеток с бисфосфонатом на эпителиальную ткань и слизистую, что приводит к их местному раздражению. Для того чтобы избежать большего желудочно-кишечного раздражения, пациент принимает бисфосфонаты по инструкции, запивая лекарство полным стаканом воды, и оставаясь в вертикальном положении по меньшей мере тридцать минут после приема пероральной лекарственной формы на основе бисфофонатов.

Известно, что пероральные лекарственные формы бисфосфонатов плохо абсорбируются (менее чем 1% пероральной лекарственной формы) в желудочно-кишечном (ЖК) тракте (см. Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev.42: 175-95 (2000)). Некоторые методы вызывают увеличение абсорбции пероральных бисфосфонатов через ЖК-тракт. Эти методы включают в себя модификацию проникающих свойств слизистой кишечника (например, посредством применения усилителей абсорбции) или изменения физических или химических свойств самих бисфосфонатов (например, при помощи пролекарств).

Хотя применение усилителей абсорбции, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), которые увеличивают проницаемость кишечника при высоких дозах, предполагает их как средство, увеличивающее абсорбцию пероральных бисфосфонатов, использование ЭДТА в качестве агента в фармакотерапии человека считалось «невозможным» в свете влияния ЭДТА на сохранность слизистой (см. Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev.42: 185 (2000)). Однако другие исследователи пришли к выводу, что высокое содержание ЭДТА, необходимое для проявления увеличения желудочно-кишечной абсорбции, исключает этот агент в качестве кандидата для использования при пероральных бисфосфонатных терапиях (Janner at al., Calcif. Tissue Int. 49; 280-83 (1991)).

Хотя первичной областью абсорбции бисфосфоната является тонкий кишечник, бисфосфонаты, например ризедронат, обладают сходной абсорбцией на всем протяжении тонкого кишечника, вне зависимости от того, в какое место они были доставлены (Mitchell et al., Pharm Res., vol.15, No.2: 228-232 (1998)). Таким образом, целевая доставка в тонком кишечнике только бисфосфоната не могла бы увеличить его абсорбцию или эффективность. Однако другие авторы пытались увеличить абсорбцию бисфосфонатов путем увеличения проницаемости слизистой кишечника при помощи высвобождения микрочастиц хелатирующих агентов и бисфосфоната в указанной области абсорбции (BR2001-006601).

Такие бисфосфонаты, как ризедронат и алендронат, были одобрены рядом контролирующих ведомств как эффективное средство в лечении различных патологий кости. Однако взаимодействия между бисфосфонатами и пищевыми продуктами и минералами (особенно катионами магния, кальция и алюминия, пищевыми продуктами или добавками, содержащими железо) приводит к меньшей абсорбции бисфосфонатов. Например, Mitchell et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 48: 536-542 (1999), показал, что введение ризедроната с пищей в течение 30 минут уменьшает абсорбируемое количество на 50% по сравнению с введением на голодный желудок. Для того чтобы уменьшить такое влияние пищи, маркировка пероральных бисфосфонатных форм рекомендует пациенту принимать лекарство по меньшей мере за тридцать минут или, в случае ибандроната, за шестьдесят минут до первого дневного приема пищи, а кальциевые добавки принимать в другое время, или в тот день, когда пероральные лекарственные формы на основе бисфосфонатов не принимаются. Такие инструкции по применению могут показаться пациенту сложными и неудобными, что может привести к несоблюдению пациентом режима и схемы лечения.

По-прежнему существует необходимость в разработке пероральных лекарственных форм на основе бисфосфонатов, которые можно принимать совместно с пищевыми продуктами или напитками, или без них (т.е. имеющих фармацевтически эффективную абсорбцию независимо от принимаемых пищевых продуктов или напитков), что является предпочтительным для пациентов, и которые не вызывают раздражение верхнего желудочно-кишечного тракта.

Обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая ризедронат, необходимое для связывания ионов и минералов пищи количество хелатирующего агента и средство для эффективного отсроченного высвобождения ризедроната и хелатирующего агента в тонком кишечнике, пригодна для изготовления пероральной лекарственной формы, обеспечивающей непосредственное высвобождение ризедроната в тонком кишечнике, а также фармацевтически эффективную абсорбцию ризедроната при введении совместно с пищевыми продуктами или без них, или напитков. Пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению могут приниматься совместно с пищевыми продуктами или напитками, или без них, что упрощает бисфосфонатную лечебную терапию и приводит к улучшенной восприимчивости их пациентом. Кроме того, пероральные лекарственные формы по изобретению обеспечивают отсроченное высвобождение ризедроната и хелатирующего агента в тонком кишечнике, что может уменьшить раздражение верхнего ЖКТ, при испытании с другими пероральными лекарственными формами на основе бисфосфонатов, и необходимость нахождения в вертикальном положении в течение тридцати минут после принятия дозы.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме, на основе ризедроната, содержащей безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей:

(а) от примерно 1 до примерно 250 мг ризедроната;

(б) от примерно 10 мг до примерно 970 мг хелатирующего агента и

(в) механизм отсроченного высвобождения для непосредственной подачи ризедроната и хелатирующего агента в тонкий кишечник; причем такая композиция представляет собой таблетку весом не более 1 г.

Лекарственные формы по настоящему изобретению обеспечивают непосредственное высвобождение ризедроната и хелатирующего агента в тонком кишечнике млекопитающих и фармацевтически эффективную абсорбцию ризедроната при введении совместно с пищей или напитками, или без них.

Настоящее изобретение, по существу, уменьшает взаимодействие между ризедронатом и пищей, что приводит к снижению абсорбции ризедроната. Полученная новая пероральная лекарственная форма может вводиться совместно с пищей или напитками, или без них, что упрощает предшествующие сложные режимы лечения и может привести к быстрейшему согласию пациента с бисфосфонатными терапиями, и, если пациент согласен, его заболевание может лечиться быстрее. Кроме того, изобретение уменьшает потенциальное раздражение верхнего ЖКТ, связанное с непосредственным высвобождением бисфосфонатных пероральных лекарственных форм в результате отсроченного высвобождения бисфосфонатного активного ингредиента до тех пор, пока бисфосфонат и хелатирующий агент не достигнут тонкого кишечника.

Настоящее изобретение, далее, относится к способу лечения или предотвращения болезней, характеризующихся аномальным кальциево-фосфатным метаболизмом, содержащему введение человеку или другому млекопитающему необходимого количества лекарственной формы, описанной здесь.

Изобретение, далее, относится к набору, содержащему одну или несколько пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению и средство для упрощения приема с учетом способов по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Определения и используемые термины

Термин «непосредственное высвобождение», как используется в настоящей заявке, означает растворение сердцевины таблетки менее чем за 60 минут, при измерениях в стандартных условиях USP (United States Pharmacopoeia). Например, USP устанавливает, чтобы все таблетки и капсулы соответствовали общему стандарту растворения, а именно - чтобы не менее 75% содержимого сердцевины растворялось в 900 мл воды в течение 45 минут, при помощи устройств, способов и разъяснений, представленных на стр.959, в главе «Растворение» «Фармакопеи Соединенных Штатов». Для этого 75% принимают за Q, и соответственно демонстрируют на аппарате 1 при 100 об/мин, или на аппарате 2 при 50 об/мин.

Термины «непрерывный» или «непрерывно», используемые здесь, означают регулярные, определенные интервалы. Например, непрерывный режим, соответствующий режиму приема лекарства раз в неделю, означает, что активное вещество принимают раз в неделю в течение неограниченного периода времени или до тех пор, пока существует необходимость лечения.

Термин «отсроченное высвобождение» или «отсроченная доставка», как используется в настоящей заявке, относится к такой рецептуре фармацевтической композиции, содержащей ризедронат и хелатирующий агент, в которой их высвобождение осуществляется целиком в некоторой заранее намеченной области тонкого кишечника.

Термин «питательное вещество», используемый здесь, означает любую пищевую или диетическую добавку, включающую в себя - но не ограничивающуюся ими - витамины, минералы, аминокислоты, травы или другое растительное сырье, или концентраты, метаболиты, компоненты, экстракты или их смеси.

Термин «фармацевтическая композиция», используемый здесь, означает пероральную лекарственную форму, содержащую безопасное и эффективное количество ризедроната и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, включающих в себя по меньшей мере один хелатирующий агент. Описанные здесь фармацевтические композиции содержат от 0,5% до 75%, предпочтительно от 1% до 40% ризедроната и от 25% до 99,5%, предпочтительно от 60% до 99% фармацевтически приемлемых наполнителей, включающих в себя по меньшей мере один хелатирующий агент.

Термин «безопасное и эффективное количество», используемый здесь, означает количество соединения или композиции, достаточно большое для того, чтобы в значительной мере положительно модифицировать симптомы и (или) состояния, подвергающиеся лечению, но достаточно низкое для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (соотношение оправданного риска и пользы), в рамках, принятых в медицине. Используемое в способе по изобретению безопасное и эффективное количество активного ингредиента будет меняться в зависимости от конкретного состояния, подвергающегося лечению, возраста и физического состояния пациента, степени тяжести состояния, продолжительности лечения, природы конкурентной терапии, конкретного типа используемого активного ингредиента, конкретного типа используемого фармацевтически приемлемого носителя и подобных факторов, находящихся в пределах знания и опыта лечащего врача.

Термин «фармацевтически эффективная абсорбция», используемый здесь, означает количество хелатирующего агента, достаточно большое для того, чтобы в значительной степени связать ионы металлов и минералы в пище, но достаточно низкое для того, чтобы значительно изменить абсорбцию ризедроната по сравнению с абсорбцией натощак. Таким образом, абсорбция протекает сходным образом как с пищей, так и без нее. Ожидается, что придание высокой изменчивости абсорбции ризедроната, доведение времени воздействия примерно до 50% от времени воздействия при приеме натощак приведет к фармацевтически эффективной абсорбции.

Термин «пероральная лекарственная форма», используемый здесь, означает любую фармацевтическую композицию, предназначенную для введения в тонкий кишечник человека или другого млекопитающего через рот этого человека или другого млекопитающего. Для целей по настоящему изобретению доставляемая форма может иметь форму прессованной таблетки, содержащей гранулы или частицы ризедроната и хелатообразующего агента.

Термин «единичная доза» или «единичная дозировка», используемый в заявке, означает лекарственную форму, содержащую необходимое для введения количество фармацевтически активного или питательного вещества в одной единичной дозе в соответствии с основами медицинской практики. Настоящее изобретение особенно полезно для введения единичных доз в виде таблеток или капсул.

Термин «желудочно-кишечный тракт» или «ЖК-тракт», используемый здесь, относится к пищеварительному тракту, т.е. мышечно-пленочной трубке, имеющей примерно тридцать футов в длину и простирающейся ото рта до заднего прохода. Термин «верхний ЖКТ», используемый здесь, означает полость рта, глотку, пищевод и желудок. Термин «нижний ЖКТ», используемый здесь, означает тонкий кишечник и толстый кишечник.

Термин «тонкий кишечник», используемый здесь, означает часть тонкого кишечника, включающую в себя все, что не относится к желудку, в том числе двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку, т.е. ту часть желудочно-кишечного тракта, которая отдалена от дуоденального сфинктера дна желудка и расположена ближе к толстому кишечнику. Термин «толстый кишечник», как используется здесь, означает часть нижнего ЖКТ, включающую в себя вертикальную (восходящую) ободочную кишку, поперечную ободочную кишку, нисходящую ободочную кишку, сигмовидную кишку и прямую кишку.

Ризедронат

Термины «бисфософонат» и «дифосфонат», используемые здесь, включают в себя кислоты, соли, сложные эфиры, гидраты, полиморфы, полугидраты, сольваты и их производные. Бисфосфонаты по настоящему изобретению включают в себя: 1-гидрокси-2-(3-пиридинил)-этилиден-1,1-бисфосфониевую кислоту (ризедронат), описанную Benedict et al. в патенте США №5.583.122, опубл. 10.12.1996; Caser et al. в патенте США №6.410.520 В2, опубл. 25.06.2002.

Не ограничивающие примеры солей, пригодных в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя соли, выбранные из группы, состоящей из щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и моно-, ди-, три- или тетра-С₁-С₃₀-алкилзамещенного аммония. Предпочтительными являются соли, выбранные из группы, состоящей из натриевых, калиевых и аммониевых солей.

Количество ризедроната, содержащегося в пероральных лекарственных формах по настоящему изобретению, будет зависеть от конкретной формы выбранного ризедроната и от схемы непрерывного приема, по которой ризедронат дозируется пациенту. Не ограничивающими примерами режимов приема, подходящими для применения пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению, являются схемы непрерывного приема раз в день, раз в неделю, дважды в месяц, три раза в месяц и один раз в месяц. Термины «три раза в месяц» или «трижды в месяц» означают, что пероральная лекарственная форма вводится трижды, т.е. три раза в течение календарного месяца. По схеме «три раза в месяц» пероральные лекарственные формы могут быть введены за три следующих друг за другом дня или по одному разу каждые девять - одиннадцать дней. Термины «два раза в месяц» или «дважды в месяц» означают, что пероральная лекарственная форма вводится дважды, т.е. два раза в течение календарного месяца. По схеме «два раза в месяц» пероральные лекарственные формы могут быть введены за два следующих друг за другом дня или по одному разу каждые четырнадцать-шестнадцать дней. Термины «ежемесячно» или «один раз в месяц» означают, что пероральная лекарственная форма вводится единовременно, т.е. один раз в течение календарного месяца, т.е. каждые 28-31 день.

В настоящее время специалистами используется смешанная номенклатура, например указание на удельный вес или процентное содержание бисфосфонатного активного ингредиента дано в расчете на безводное мононатриевое солевое основание ризедроната. По настоящему изобретению фраза «примерно 35 мг ризедроната, его фармацевтически приемлемых солей и их смесей, на основании безводной мононатриевой соли» означает, что количество выбранного ризедронатного соединения рассчитано исходя из 35 мг безводной мононатриевой соли ризедроната.

Как правило, пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению будут содержать от примерно 1 мг до примерно 250 мг ризедроната в расчете на безводное мононатриевое солевое основание ризедроната. Ежедневная пероральная лекарственная форма содержит от примерно 1 мг до примерно 10 мг ризедроната в расчете на безводную соль. При еженедельном приеме пероральная лекарственная форма содержит от примерно 10 мг до примерно 70 мг ризедроната, в расчете на безводную соль ризедроната, предпочтительнее - от 15 до примерно 55 мг, более предпочтительно - от примерно 35 до примерно 50 мг ризедроната. Когда ризедронат дозируется два раза в месяц, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 20 мг до примерно 120 мг ризедроната, предпочтительнее - от примерно 75 мг до примерно 90 мг ризедроната, в расчете на безводную соль ризедроната. Когда ризедронат дозируется три раза в месяц, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 15 мг до примерно 90 мг ризедроната, предпочтительнее - от примерно 50 до примерно 75 мг ризедроната, в расчете на безводную соль ризедроната. Когда ризедронат дозируется ежемесячно, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 50 мг до примерно 280 мг, предпочтительнее - от примерно 100 до примерно 250 мг, и более предпочтительно - от примерно 150 мг до примерно 200 мг ризедроната, в расчете на безводную соль ризедроната. В одном варианте осуществления изобретения лекарственная форма содержит примерно 100% эффективного количества ризедроната в качестве эквивалентного не хелатирующего агента, содержащегося в таблетках ризедроната с непосредственным, не отсроченным, высвобождением. В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения лекарственная форма составляет примерно 145% эффективного количества ризедроната в качестве эквивалентного нехелатирующего агента, содержащегося в таблетках ризедроната с непосредственным, не отсроченным, высвобождением.

Хелатирующий агент

Термин «хелатирующий агент», используемый здесь, означает молекулу, содержащую два или более атома доноров электронов, которые могут образовывать координационные связи с одним ионом металла. Подразумевается, что термин «хелатирующий агент» включает в себя как хелатирующий агент, так и его соли. Например, термин «хелатирующий агент» включает в себя лимонную кислоту, а также ее соли.

Наиболее часто и широко используемые хелатирующие агенты образуют координационную связь с атомами металла через кислородный или азотный донорный атомы, или через оба сразу. Другие, менее распространенные хелатирующие агенты образуют координационную связь через серу в форме - SH (тиольной или меркаптильной групп). После образования первой координационной связи каждый последующий донорный атом, образующий связь, создает кольцо, содержащее атом металла. Хелатирующий агент может быть бидентатным, тридентатным, тетрадентатным и т.д., в зависимости от того, содержит ли он два, три, четыре или больше донорных атомов, способных связываться с атомом металла (см. Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (4^th ed. 2001).

В гомогенных разбавленных растворах константа равновесия образования комплекса сольватированного иона металла (например, кальция) и хелатирующего агента в его полностью диссоциированной форме называется константой К образования, или стабильности. Практическое значение констант образования таково, что высокое значение log К означает большое соотношение хелатированного и нехелатированного (или свободного) иона металла при эквивалентных количествах иона металла и хелатирующего агента. Для того чтобы почти все ионы металла образовывали комплекс с хелатирующим агентом вместо бисфосфоната, предпочтительными являются более высокие соотношения (или разность, если К выражена в log) констант комплексообразования хелатирующего агента и бисфосфоната. Например, в случае эквимолярных количеств бисфосфоната и хелатирующего агента, для того чтобы 99% ионов металла образовало комплекс с хелатирующим агентом, хелатирующий агент должен иметь log К, который по меньшей мере на 4 единицы выше, чем у комплекса бисфосфонат - ион металла. Другой метод, который может быть использован для предпочтительного образования комплекса хелатирующий агент - ион металла по сравнению с комплексом бисфосфонат - ион металла, заключается в добавлении молярного избытка хелатирующего агента, рассчитанного на основе закона действия масс с предпочтительным образованием комплекса хелатирующий агент - ион металла.

Хотя рН и концентрация раствора могут оказывать влияние на константу образования, в общем, log К хелатирующего агента предпочтительно по меньшей мере равен log К бисфосфоната. В других случаях log К хелатирующего агента на 2-5 единицы больше log К бисфосфоната. В других случаях хелатирующий агент присутствует в молярном избытке по отношению к бисфосфонату. В таких случаях хелатирующий агент присутствует в молярном соотношении к бисфосфонату по меньшей мере 2:1.

Хелатирующий агент и форма, в которой он вводится, составляют по меньшей мере 50% при растворении как в воде, так и в ризедронате. В других случаях хелатирующий агент и форма, в которой он вводится, могут иметь растворимость, сопоставимую или превосходящую растворимость ризедроната.

В одном варианте осуществления изобретения хелатирующий агент выбирается из группы, состоящей из натриевой или динатриевой соли ЭДТА, лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, адипиновой кислоты, янтарной кислоты, лизина, гексаметафосфата натрия и их комбинаций. В другом варианте осуществления изобретения хелатирующим агентом является натриевая или динатриевая соль ЭДТА, лимонная кислота или гексаметафосфат натрия.

Количество хелатирующего агента, присутствующего в пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению, будет зависеть от выбранного конкретного хелатирующего агента или агентов (то есть смесей хелатообразователей), количества активного ингредиента - бисфософната, присутствующего в пероральной лекарственной форме, и от определенной области тонкой кишки, в которую желательно обеспечить доставку и высвобождение хелатирующего агента и (или) активного ингредиента - бисфосфоната. Как было показано в предыдущем уровне техники, после приема молока уменьшается концентрация кальция по всей длине нижнего ЖКТ, с начала и до конца тонкого кишечника (см. Mahe, J. et al., Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans. Am. J. Clin. Nutr. 56: 410-16 (1992).

Концентрация кальция в желудке примерно в 10 раз выше, чем в тощей кишке, и примерно в 40 раз выше, чем в кишечнике. Следовательно, если ризедронат и хелатирующий агент высвобождаются в желудке (вместе с едой), то количество хелатирующего агента по настоящему изобретению будет недостаточным для преодоления эффекта абсорбции кальция или лекарства. Концентрация кальция в тощей кишке и кишечнике ниже, и при направленном высвобождении лекарственной формы в этих областях, где содержание кальция ниже, хелатирующий агент более всего эффективен при связывании кальция, нежели при высвобождении его в желудке. Желательно также не только получить направленное высвобождение таблетки в тонком кишечнике, но и добиться непосредственного высвобождения ризедроната и хелатирующего агента из сердцевины таблетки после того, как покрытие растворится. Это увеличит локальную концентрацию хелатирующего агента по отношению к концентрации кальция в тонкой кишке. Медленное, или пролонгированное, высвобождение хелатирующего агента в тонкой кишке не обеспечит желательной локальной концентрации хелатирующего агента и такой способ высвобождения не позволит преодолеть влияние пищи.

Как правило, пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению будут содержать безопасное и эффективное количество хелатирующего агента, необходимое для достижения желательного хелатирующего эффекта, чтобы хелатирование остаточных ионов металлов, появляющихся из пищевых продуктов в желудочно-кишечном тракте, в месте высвобождения осуществлялось без значительного влияния на абсорбцию бисфосфоната в отсутствие пищи. В одном варианте осуществления пероральная лекарственная форма содержит от примерно 10 мг до примерно 1000 мг хелатирующего агента в одной дозе. В другом варианте осуществления пероральные лекарственные формы содержат от примерно 10 мг до примерно 500 мг хелатирующего агента в одной дозе. Когда хелатирующий агент представляет собой динатриевую соль ЭДТА, предпочтительным является интервал от примерно 55 мг до примерно 500 мг, предпочтительно от примерно 75 мг до примерно 250 мг в одной дозе. Когда хелатирующий агент представляет собой лимонную кислоту, предпочтительным является интервал от примерно 100 мг до примерно 970 мг, предпочтительно от примерно 250 мг до примерно 500 мг в одной дозе.

Отсроченная доставка в тонкий кишечник

Специалист может удовлетворительно регулировать скорость и (или) наилучшее место высвобождения в тонком кишечнике, изменяя один или несколько из следующих параметров:

(a) соответствующий активный ингредиент;

(b) тип и содержание вещества, облегчающего распад;

(c) тип покрытия, тип и содержание носителя, добавленного в покрытие, и желательные сопутствующая толщина и проницаемость (свойства набухания) покрытия;

(d) зависящие от времени параметры самого покрытия и (или) в покрытых таблетке, частице, шарике или грануле;

(e) размер частиц гранулированного активного ингредиента;

(f) зависящие от рН состояния самого покрытия и (или) в покрытых таблетке, частице, шарике или грануле;

(g) размер частиц или растворимость хелатирующего агента;

(h) скорость растворения покрытия;

(j) размер или форма таблетки.

Помимо этого, фармакодинамический эффект таблеток при многократном применении должен составлять по меньшей мере 75% по сравнению с таблеткой непосредственного высвобождения.

Отсроченное высвобождение в тонкой кишке

Человек или другое млекопитающее, страдающее от заболеваний или расстройств, связанных с кальций-фосфатным метаболизмом, может быть успешно излечено посредством поступления ризедроната в тонкую кишку упомянутого человека или иного млекопитающего. Описанные здесь новые лекарственные формы высвобождаются непосредственно в тонкой кишке и препятствуют нежелательному высвобождению ризедроната во рту, глотке, пищеводе и (или) желудке, тем самым препятствуя образованию эрозии, язв или другого подобного раздражения эпительных или слизистых покровов этих тканей.

Хелатирующий агент и ризедронат высвобождаются быстро и, по возможности, одновременно. В таких случаях местная концентрация хелатообразователя выше по отношению к концентрации ионов металла в пищевых продуктах. Высокая местная концентрация хелатирующего агента в окружающей среде, куда высвобождается активное начало, может эффективно связывать ионы металла в пищевых продуктах и способствовать абсорбции бисфосфоната. Это может быть достигнуто при использовании одной таблетки.

Различные средства для целевого высвобождения бисфосфоната и хелатообразователя в нижнем ЖКТ являются подходящими для использования в настоящем изобретении. Не ограничивающие примеры средств для доставки в нижний ЖКТ включают в себя рН-инициируемые системы доставки и зависящие от времени системы доставки.

рН-инициируемые системы доставки

Один вариант осуществления по настоящему изобретению включает в себя покрытие (или, иначе, инкапсулирование) ризедроната и хелатирующего агента(-ов) веществом, которое не разрушается желудочно-кишечными жидкостями, с высвобождением ризедроната и хелатирующего агента в желудочно-кишечном тракте до достижения определенной желательной точки. В одном варианте осуществления отсроченное высвобождение фармацевтической композиции достигается покрытием таблетки, капсулы, частиц, или гранул ризедроната и хелатирующего агента веществом, чувствительным к рН, т.е. разрушаемым или растворимым при рН, которое в основном характерно для тонкой кишки, но не характерно для верхнего (т.е. для рта, защечного пространства, глотки, пищевода или желудка) или нижнего ЖКТ.

В некоторых случаях желательно, чтобы ризедронат и хелатирующий агент высвобождались в конкретном месте тонкой кишки. В других случаях желательно независимое высвобождение ризедроната и хелатирующего агента в различных местах тонкой кишки, Например, может быть желательно обеспечить высвобождение хелатирующего агента в восходящей ободочной кишке, а ризедроната - в поперечной ободочной кишке. Когда желательно совместное или же раздельное целевое высвобождение ризедроната и хелатообразователя в конкретных местах тонкой кишки, выбор покрывного материала и (или) способа покрытия или, иначе, объединение ризедроната и хелатирующего агента с выбранным покрывным материалом или другим фармацевтически приемлемым носителем может варьироваться или изменяться, как описано здесь, или же любым способом, известным специалисту из уровня техники.

В качестве ориентиров для выбора подходящего покрытия могут использоваться растворимость, кислотность и чувствительность к гидролизу различных активных ингредиентов ризедроната, например, солей кислотных присадок, солей, образованных фосфониевой группой (например, солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов и так далее), и сложных эфиров (например, алкильных, алкенильных, арильных, арилалкильных). Кроме того, внутри покрытых таблеток, частиц или гранул подходящие значения рН могут устанавливаться посредством добавления подходящего буфера к активному компоненту, в соответствии с желательной моделью высвобождения.

В одном варианте осуществления по настоящему изобретению, доставка в тонкую кишку производится с использованием материала с рН-зависимым энтеросолюбильным покрытием, изготовленного из полимера частично метилированной метакриловой кислоты. Пероральная лекарственная форма может иметь вид прессованной таблетки с энтеросолюбильным покрытием, изготовленной из гранул или частиц активного ингредиента.

Любое энтеросолюбильное покрытие, которое нерастворимо при рН ниже 5,5 (т.е. которое в основном существует во рту, глотке, пищеводе и желудке), но растворимо при рН от примерно 5,5 до примерно 6,5 (т.е. которое существует в тонком кишечнике) может быть практически использовано в настоящем изобретении. Кроме того, для желательной эффективной доставки бисфосфоната или хелатирующего агента в тонкий кишечник пригодно любое энтеросолюбильное покрытие, которое полностью или частично нерастворимо при рН ниже 5,5 и растворимо при рН от примерно 5,5 до примерно 6,5.

Энтеросолюбильное покрытие следует наносить на прессованную таблетку или капсулу (например, желатин, крахмал или гидроксипропилметилцеллюлозу) достаточно толстым слоем, для того чтобы цельное покрытие не растворялось в желудочно-кишечной среде при рН ниже 5,5, но растворялось бы при рН от примерно 5,5 до примерно 6,5. Как правило, растворение или разрушение покрытия носителя не происходит до попадания покрытой лекарственной формы в тонкий кишечник.

Ожидается, что любой анионный полимер, проявляющий необходимый профиль зависимости растворимости от рН, может быть практически использован в качестве энтеросолюбильного покрытия в настоящем изобретении, обеспечивая доставку бисфосфоната и хелатообразователя в тонкую кишку. Выбранное покрытие должно быть совместимо с конкретно выбранным ризедронатным активным ингредиентом. Предпочтительными полимерами, используемыми в настоящем изобретении, являются анионные карбоксильные полимеры. Особенно предпочтительными полимерами являются акриловые полимеры, более предпочтительными - частично метилированные полимеры метакриловой кислоты, в которых соотношение свободных анионных карбоксильных групп к сложноэфирным группам составляет примерно 1:1.

В частности, походящим сополимером метакриловой кислоты является Eudragit L®, особенно Eudragit L 30 D-55® и Eudragit L 100-55®, изготовленные Röhm Pharma GmBH and Co.KG, Darmstadt, Germany. В Eudragit L 30 D-55® отношение свободных анионных карбоксильных групп к сложноэфирным группам составляет приблизительно 1:1. Далее, известно, что упомянутый с