Новые пиперидинзамещенные индолы или их гетеропроизводные

Новые пиперидинзамещенные индолы или их гетеропроизводные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в основном относится к пиперидинзамещенным индолам или их гетеропроизводным, а также к их применению в качестве модуляторов активности хемокиновых рецепторов, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам их применения в качестве агентов для лечения и профилактики воспалительных заболеваний, таких как астма и аллергические заболевания, а также для лечения и профилактики аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз.

Предшествующий уровень техники

Хемокины представляют собой хемотаксические цитокины с молекулярной массой 6-15 кДа, которые высвобождаются из многих клеток для того, чтобы привлекать и активировать, в частности, такие клетки, как макрофаги, Т и В лимфоциты, эозинофилы, базофилы и нейтрофилы (см. обзоры: Luster, New Eng, J. Med., т.338, сс.436-445 (1998), Rollins, Blood, т.90, сс.909-928 (1997)).

Существуют два основных класса хемокинов, СХС и СС, название которых определяется тем, являются ли первые два цистеиновых остатка (С) в аминокислотной последовательности разделенными одним аминокислотным остатком (СХС) или расположены рядом (СС). СХС хемокины, такие как интерлейкин-8 (IL-8), нейтрофил-активирующий белок-2 (NAP2) и белок - стимулятор активности роста меланомы (MGSA) являются хемотаксичными прежде всего в отношении нейтрофилов и Т лимфоцитов, в то время как СС хемокины, такие как RANTES, MIP-1a, MIP-1 (3, моноцитные хемотаксические белки (МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4 и МСР-5) и эотаксины (-1, -2 и -3) вызывают хемотаксис других клеток, в частности клеток таких типов как макрофаги, Т лимфоциты, эозинофилы, дендритные клетки и базофилы. Также существуют хемокины - лимфотактин-1, лимфотактин-2 (оба - С хемокины) и фракталкин (СХХХС хемокин), которые не входят в основные подсемейства хемокинов.

Хемокины связываются со специфическими рецепторами поверхности клетки, которые относятся к семейству сопряженных белков, имеющих семь трансмембранных доменов и сопряженных с G-белком (обзор см.: Horuk, Trends Pharm. Sci., т.15, сс.159-165 (1994)), которые называют "хемокиновыми рецепторами". Посредством связывания со своими когнатными лигандами хемокиновые рецепторы передают внеклеточный сигнал через ассоциированные тримерные G белки, что приводит, наряду с другими откликами, к быстрому росту концентрации кальция внутри клетки, изменению формы клетки, увеличению выделений молекул клеточной адгезии, дегранулированию и стимулированию миграции клеток. Существует по меньшей мере десять хемокиновых рецепторов человека, которые связываются с СС хемокинами или реагируют на СС хемокины, типичными являются следующие: CCR1 (или"СКR-1"или"СС-СКR-1") [MIP-1a, МСР-3, МСР-4, RANTES] (Ben-Barruch, и др., Cell, т.72, сс.415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., т.338, сс.436-445 (1998)); CCR-2A и CCR-2B (или "CKR-2A"/"CKR-2B", или"СС-СКR-2А"/"СС-CKR-2B") [МСР-1, MCP-2, МСР-3, МСР-4, МСР-5] (Charo и др., Рrос.Natl. Acad. Sci. USA, т.91. сс.2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., т.338, сс.436-445 (1998)); CCR-3 (или "СКR-3" или "СС-СКR-3") [эотаксин-1, эотаксин-2, RANTES, МСР-3, МСР-4] (Combadiere, и др., J. Biol. Chem., т.270, сс.16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., т.338, сс.436-445 (1998)); CCR-4 (или"СКR-4", или"СС-СКR-4") [TARC, MIP-la, RANTES, MCP-1] (Power и др., J. Biol. Chem., т.270, cc.19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., т.338, сс.436-445 (1998)); CCR-5 (или "СКR-5", или "CCCKR-5") [MIP-1a, RANTES, MIP-1p] (Sanson, и др., Biochemistry, т.35, сс.3362-3367 (1996)); CCR-6 (или "CKR-6", или "CC-CKR-6") [LARC] (Baba и др., J. Biol. Chem., т.272, сс.14893-14898 (1997)); CCR-7 (или"СКR-7", или"СС-СКR-7") [ELC] (Yoshie и др., J. Leukoc. Biol., т.62, сс.634-644 (1997)); CCR-8 (или "СКR-8", или "СС-СКR-8") [1-309, TARC, MIP-lp] (Napolitano и др., J. Immunol, т.157, cc.2759-2763 (1996), Bernardini и др., Eur. J. Immunol, т.28, cc. 582-588 (1998)); и CCR-10 (или "СКR-10", или "СС-СКR-10") [MCP-1, МСР-3] (Bonini и др., DNA and Cell Biol., т.16, cc.1249-1256 (1997)).

Было показано, что в дополнение к хемокиновым рецепторам млекопитающих цитомегаловирусы, вирусы герпеса и поксвирусы (вирусы группы оспы) экспрессируют в инфицированных клетках белки, обладающие способностью связываться таким же образом, как и хемокиновые рецепторы (см. обзор: Wells и Schwartz, Curr. Opin. Biotech., т.8, cc.741-748 (1997)). CC хемокины человека, такие как RANTES и МСР-3, могут вызывать быструю иммобилизацию кальция посредством таких кодированных вирусом рецепторов. Инфицирование может допускать синтез рецепторов, учитывая изменение контроля нормальной иммунной системы и реакцию на инфекцию. Дополнительно, хемокиновые рецепторы человека, такие как CXCR-4, CCR-2, CCR-3, CCR-5 и CCR-8, могут работать как сорецепторы в случае инфицирования клеток млекопитающих микробами, например, такими как вирус иммунодефицита человека (HIV).

Хемокиновые рецепторы рассматривают как имеющие большое значение медиаторы воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений, расстройств и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз. Например, хемокиновый рецептор CCR-3 играет центральную роль в привлечении эозинофилов в зоны аллергического воспаления и в последующей активации этих клеток. Хемокиновые лиганды рецептора CCR-3 индуцируют быстрый рост внутриклеточной концентрации кальция, увеличивают выделение молекул клеточной адгезии, дегрануляцию клеток и стимулирование миграции эозинофилов. В соответствии с этим агенты, которые являются модуляторами хемокиновых рецепторов, могли бы быть полезны при таких нарушениях, расстройствах и заболеваниях. В дополнение, агенты, которые являются модуляторами хемокиновых рецепторов, могли бы быть полезны при инфекционных заболеваниях, например, посредством блокирования инфицирования CCR-3 экспрессирующих клеток вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или предотвращения воздействия на иммунные отклики клеток таких вирусов, как цитомегаловирусы.

Предшествующий уровень техники

В патенте US 5521197 описаны пиперидин-замещенные индолы в качестве агонистов 5-HT_1F.

В опубликованной международной патентной заявке WO 98006402 раскрыто применение этих соединений для лечения простуды или аллергического ринита.

В опубликованной международной патентной заявке WO 98011895 описаны эти соединения, предназначенные для лечения мигрени.

Аналогичные соединения описаны в опубликованной международной патентной заявке WO 2001043740, эти соединения также применяют в качестве модуляторов 5-НТ.

В опубликованной международной патентной заявке WO 2002008223 описаны пиперидинзамещенные индолы, присоединенные к арильным кольцам, замещенным пептидами, в качестве D₄ - модуляторов, но также и с частичным воздействием на

5-HT_2A или 5-НТ_2C рецепторы.

В опубликованной международной патентной заявке WO 99037304 описаны замещенные производные пиперидина и пиперазина, предназначенные для ингибирования фактора Х_A.

В опубликованной международной патентной заявке WO 2000075130 описаны производные индоилпиперидинов в качестве противоастматических и противоаллергических агентов, что включает лечение бронхиальной астмы.

Проблема, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в разработке новых модуляторов хемокинового рецептора CCR-3. Неожиданно было обнаружено, что некоторые пиперидинзамещенные индолы весьма подходят в качестве модуляторов хемокинового рецептора CCR-3.

Краткое описание сущности изобретения

В соответствии с этим целью настоящего изобретения являются новые пиперидинзамещенные производные индола или их гетеропроизводные формулы 1:

в которой R¹, R⁵, R⁶, А, В, D-E, X-W-V, Y, i, j и m являются такими, как указано ниже.

Другой целью настоящего изобретения является получение агонистов, или антагонистов рецепторов CCR-3, или фармацевтически приемлемых солей этих соединений, в частности получение фармацевтических композиций, включающих фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли такого соединения. Эти и другие задачи будут более понятны из приведенного ниже подробного описания настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1,

в которой

R¹ представляет собой арил, гетероциклил или аннелированные фрагменты на их основе, где гетероциклил представляет собой гетероциклический фрагмент и аннелированные фрагменты включают аннелированный арилгетероциклил, аннелированный гетероциклиларил или аннелированный гетероциклилгетероциклил, каждый из указанных арилов или гетероциклилов может быть замещенным одним, двумя или тремя радикалами R²;

R² каждый независимо означает (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₆)галогеноалкил, (С₁-С₆)аралкил, галоген, CN, COOR³, COR³, CONR³R⁴, NR³R⁴, NR³SO₂R⁴, OR³, NO₂, SR³, SOR³, SO₂R³ или SO₂NR³R⁴;

R³ представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил или (С_3-8-циклоалкил)-(С₁-С₆)алкил;

R⁴ представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил или (С₃-С₈)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил или

R³ и R⁴ вместе с расположенным между ними атомом азота или группой N-SO₂- образуют необязательно замещенную азотсодержащую гетероциклическую 3-8-членную кольцевую систему,

R⁵ представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)ацилокси, (С₁-С₆)аралкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆циклоалкил)-(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)галогеноалкил, (С₁-С₆)тиоалкил, галоген, NO₂, CN;

R⁶ каждый независимо означает (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)ацилокси, (С₁-С₆)аралкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₆)галогеноалкил, (С₁-С₆)тиоалкил, галоген, OR³, SR³, CN, NO₂, COOR³, COR³, CONR³R⁴, NR³R⁴, NR³COR⁴, NR³SO₂R⁴, SOR³, SO₂R³, SO₂NR³R⁴, арил или гетероциклил;

А представляет собой (С₃-С₆) циклоалкил-(С₂-С₈)алкилен, (С₂-С₈)алкилен с линейной или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном или группой ОН;

В представляет собой арил или гетероциклил;

D-E представляет собой СН-СН₂- или С=СН;

X-W-V представляет собой N-C=CR⁷ или C=C-NR⁷;

R⁷ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил;

Y представляет собой CF₂, NR⁴, O, S(O)_n;

i, j каждый независимо означает 0, 1 или 2;

n означает 0, 1 или 2;

m означает 0, 1, 2, 3 или 4;

и к их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения, описанные в тексте настоящей заявки, могут содержать асимметрические центры. Соединения согласно настоящему изобретению, в которых имеется какой-либо асимметрически замещенный атом, могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Из предшествующего уровня техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, посредством разделения рацематов или посредством синтеза из оптически активных исходных соединений. Геометрическая изомерия олефинов и соединений подобного типа также может иметься в соединениях, которые описаны в тексте настоящей заявки, и все такие стабильные изомеры входят в объем настоящего изобретения. Цис- и транс- геометрические изомеры соединений согласно настоящему изобретению описаны и могут быть выделены как смесь изомеров, так и отдельные изомерные формы. Все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомеры предлагаемой структуры входят в объем настоящего изобретения, если специально не указана конкретная стереохимия или изомерная форма.

Термины и определения

Термины, для которых в тексте настоящей заявки не приводится специальное определение, следует рассматривать в таком значении, в котором специалист в данной области техники рассматривает этот термин, с учетом описания настоящего изобретения и контекста. Тем не менее, при использовании в тексте настоящей заявки, если не указано иное, приведенные ниже термины используются в указанном значении и используются следующие обозначения.

При указании групп, радикалов или фрагментов, определение которых приводится ниже, количество атомов углерода часто указывается перед названием группы, например, (С₁-С₆)алкил означает алкильную группу или алкильный радикал, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Как правило, в случае групп, включающих две или несколько подгруппы, группа, указанная последней, является местом присоединения радикала, например, "тиоалкил" означает моновалентный радикал формулы HS-Alk-. Если ниже специально не указано иное, то при указании всех формул и групп предполагаются общепринятые обозначения и термины.

Как правило, при указании химической структуры или соединения допускаются все таутомерные формы и изомерные формы и смеси, такие как индивидуальные геометрические изомеры, или оптические изомеры, или рацемические, или нерацемические смеси изомеров, если только конкретная стереохимия или конкретная изомерная форма специально не приводится в наименовании или структуре соединения.

Термин "замещенный" при использовании в тексте настоящей заявки, означает, что один или несколько атомов водорода у указанного атома замещается с возможностью выбора из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность указанного атома и что введение такого заместителя приводит к получению стабильной структуры.

Фраза "фармацевтически приемлемые" используется в тексте настоящей заявки для обозначения таких соединений, веществ, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в рамках медицинского заключения подходят для применения в контакте с тканями организма человека или животного и не обладают чрезмерной токсичностью, не вызывают раздражение, аллергические реакции и не создают другие проблемы или осложнения, несоразмерные с обоснованным соотношением пользы и риска.

При использовании в тексте настоящей заявки термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным указанных соединений, где исходное соединение модифицируют посредством получения его соли с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются указанным, минеральные или органические соли с кислотами, образованные остатками основного характера, например, с участием аминогрупп; щелочные или органические соли остатков кислотного характера, таких как включающие группы карбоновых кислот, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают общеизвестные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходных соединений, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, такие общеизвестные нетоксичные соли включают такие соли, полученные с использованием неорганических кислот, например, таких как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и т.п.; и соли, полученные с использованием органических кислот, например, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота (бутандикислота), гликолевая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-нафтойная кислота), малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, фенилуксусная кислота, глутаминовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, сульфаниловая кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, щавелевая кислота, изотионовая кислота и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть получены общепринятыми химическими методами, исходя из соединений, которые содержат фрагмент основной или кислотной природы. Как правило, такие соли могут быть получены посредством взаимодействия соединения в виде свободной кислоты или свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде, или в среде органического растворителя, или в смеси двух, как правило, неводных сред, предпочтительно таких как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей можно найти в руководстве Remington, такие соли высвобождают активное исходное соединение in vivo, в том случае, когда такое пролекарство вводят пациенту - млекопитающему. Пролекарства согласно настоящему изобретению получают посредством модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, чтобы модифицирующая группа отщеплялась, либо при обычных манипуляциях, либо in vivo, с образованием при этом целевого соединения. Пролекарства включают соединения согласно настоящему изобретению, в которых гидроксигруппа, аминогруппа или сульфгидрильная группа присоединены к какой-либо другой группе, которая в том случае, когда пролекарство согласно настоящему изобретению вводят пациенту - млекопитающему, отщепляется с образованием при этом свободной гидроксигруппы, аминогруппы или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются указанным, ацетат-, формиат- и бензоатпроизводные функциональных спиртовых групп и аминогрупп соединений согласно настоящему изобретению.

Термин "арил" при использовании в тексте настоящей заявки или по отдельности, или в комбинации с другим заместителем означает либо ароматическую моноциклическую систему, либо ароматическую мультициклическую систему, содержащую атомы углерода. Например, арил включает фенильную или нафтильную кольцевую систему, где арил означает, как правило, ароматическую систему, например фенил.

Термин "гетероциклил" при использовании в тексте настоящей заявки или по отдельности, или в комбинации с другим заместителем означает моновалентный заместитель, полученный в результате удаления водорода из пяти-, шести- или семичленного насыщенного или ненасыщенного (включая ароматический) гетероцикла, содержащего атомы углерода и один, два, три или четыре гетероатома, входящих в кольцо, выбранные из азота, кислорода и серы. Примеры подходящих гетероциклов включают тетрагидрофуран, тиофен, диазепин, изоксазол, пиперидин, диоксан, морфолин, пиперазин или

Хотя термин "гетероарил" подпадает под термин "гетероциклил", при использовании в тексте настоящей заявки "гетероарил" строго означает ненасыщенный гетероцикл, в котором двойные связи образуют ароматическую систему. Подходящие примеры гетероароматической системы включают пиридин, пиримидин,

; ; ; ;; или

Термин "аннелированные фрагменты на основе арила или гетероциклила" при использовании в тексте настоящей заявки или по отдельности, или в комбинации с другим заместителем, где присутствуют аннелированные фрагменты в виде арил-гетероциклила (а), гетероциклил-арила (б) или гетероциклил-гетероциклила (в),означает моновалентный заместитель, получаемый при удалении одного атома водорода из:

а) ароматической моноциклической системы или ароматической мультициклической системы, содержащей атомы углерода, которая является аннелированной с пяти-, шести- или семичленным насыщенным или ненасыщенным (включая ароматический) гетероциклом, содержащим атомы углерода и один, два, три или четыре гетероатома, входящих в кольцо, выбранные из азота, кислорода и серы, или

б) пяти-, шести- или семичленного насыщенного или ненасыщенного (включая ароматический) гетероцикла, содержащего атомы углерода и один, два, три или четыре гетероатома, входящие в кольцо, выбранные из азота, кислорода и серы, который является аннелированным с ароматической моноциклической системой или ароматическими мультициклическими системами, содержащими атомы углерода, или

в) пяти-, шести- или семичленного насыщенного или ненасыщенного (включая ароматический) гетероцикла, содержащего атомы углерода и один, два, три или четыре гетероатома, входящие в кольцо, выбранные из азота, кислорода и серы, который является аннелированным с пяти-, шести- или семичленным насыщенным или ненасыщенным (включая ароматический) гетероциклом, содержащим атомы углерода и один, два, три или четыре гетероатома, входящие в кольцо, выбранные из азота, кислорода и серы.

Подходящие примеры аннелированных фрагментов на основе арила или гетероциклила включают хинолинил, 1-индоил, 3-индоил, 5-индоил, 6-индоил, индолизинил, бензимидазил или пуринил.

Термин "галоген" при использовании в тексте настоящей заявки означает заместитель - галоген, выбранный из фтора, хлора, брома или иода.

Термин "-(С₁-С₆)алкил" при использовании в тексте настоящей заявки либо по отдельности, либо в комбинации с другим заместителем означает ациклический, алкильный заместитель с линейной или разветвленной цепью, содержащий от одного до шести атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, бутил, гексил, 1-метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

Термин "-(С₃-С₈)циклоалкил" при использовании в тексте настоящей заявки либо по отдельности, либо в комбинации с другим заместителем означает циклоалкильный заместитель, содержащий от трех до шести атомов углерода, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "-(C₁-С₆)галогеноалкил" при использовании в тексте настоящей заявки или по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает ациклический, алкильный заместитель с линейной или разветвленной цепью, содержащий до шести атомов углерода, причем один или несколько атомов водорода замещены на атом галогена, выбранный из брома, хлора, фтора или иода. В соответствии с этим "-(С₂-С₆)-галогеноалкил" имеет то же самое значение, с тем исключением, что цепь содержит от двух до шести атомов углерода. Предпочтительно термин (С₁-С₆)галогеноалкил означает (С₁-С₆)-фторалкил, например, такой как трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или перфторэтил.

Термин "-(С₁-С₆)алкокси" при использовании в тексте настоящей заявки или по отдельности, или в комбинации с другим заместителем означает заместитель (С₁-С₆)алкил-O-, где алкил является таким, как определено выше, и содержит до шести атомов углерода. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси или 1,1-диметилэтокси. Последний заместитель, как известно, обычно называют трет-бутокси.

Термин "-(С₁-С₆)ацилокси" при использовании в тексте настоящей заявки или по отдельности, или в комбинации с другим заместителем означает заместитель (С₁-С₆)алкил-(СО)O-, где алкил является таким, как определено выше, и содержит до шести атомов углерода. Ацилокси включает МеСОО-, EtCOO-, н-PrСОО-, изо PrСОО-, н-BuСОО-, втор-BuCOO- или трет-BuСОО-.

Термин "-(С₁-С₆)аралкил" при использовании в тексте настоящей заявки или по отдельности, или в комбинации с другим заместителем означает заместитель -арил -(С₁-С₆)алкил, где алкил является таким, как определено выше, и содержит до шести атомов углерода. Аралкил включает бензил, фенилэтил, фенилпропил, 1-фенил-1-метилэтил, фенилбутил или 1-фенил-1,1-диметилэтокси.

Термин "-(С₁-С₆)тиоалкил" при использовании в тексте настоящей заявки или по отдельности, или в комбинации с другим заместителем означает ациклический, алкильный заместитель с линейной или разветвленной цепью, содержащий до шести атомов углерода и тиольную (HS) группу в качестве заместителя. Примером тиоалкильной группы служит тиопропил, например HS-CH₂CH₂CH₂-.

Термин "-С₂-С₈-алкилен" при использовании в тексте настоящей заявки означает бивалентный алкильный заместитель, полученный при удалении одного атома водорода с каждого конца алифатического углеводорода с линейной или разветвленной цепью, который содержит от двух до восьми атомов углерода и включает, например, СН₂СН₂С(СН₃)₂СН₂СН₂-. В соответствии с этим "-(С₁-С₃)алкилен" имеет то же самое значение, с тем исключением, что цепь содержит от одного до трех атомов углерода.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

Предпочтительными являются соединения формулы 1, где Y представляет собой S или S=O, и R¹, R⁵, R⁶, А, В, D-E, X-W-V, i, j и m являются такими, как указано выше. Особенно предпочтительными являются соединения формулы 1а или 1б:

где R¹, R⁵, R⁶, А, В, D-E, X-W-V и m являются такими, как указано выше. Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1а или 1б, где:

R¹ представляет собой арил или гетероциклил, оба из которых

необязательно замещены одним, двумя или тремя радикалами R² и

В означает фенил.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1а или 1б, где:

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами R² и

В означает фенил.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1а или 1б, где:

В означает фенил и

D-E представляет собой СН-СН₂-.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1а или 1б, где:

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами R² и

В означает фенил,

D-E означает СН-СН₂-.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где:

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами R²,

В означает фенил,

D-E означает СН-СН₂- и

А означает СН₂-СН₂-СН₂-.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где:

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами R²,

В означает фенил,

D-E означает СН-СН₂- и

А означает С(СН₃)₂-СН₂-СН₂-.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где:

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами R² и

В означает фенил,

D-E означает СН-СН₂-,

A означает .

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где:

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами R²,

В означает фенил,

D-E означает СН-СН₂-,

А представляет собой и

R⁷ означает Н.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где:

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами R²,

В означает фенил,

D-E означает СН-СН₂-,

A означает и

R⁷ означает Me.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где:

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами R²,

В означает фенил, и

D-E означает С=СН-.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где:

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя

радикалами R²,

В означает фенил,

D-E означает С=СН- и

А означает СН₂-СН₂-СН₂-.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где:

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами R²,

В означает фенил,

D-E означает С=СН- и

А означает С(СН₃)₂-СН₂-СН₂-.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где:

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами R²,

В означает фенил,

D-E означает С=СН- и

A означает

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где:

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами R²,

В означает фенил,

D-E означает С=СН-

A означает и

R⁷ означает Н.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где:

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами R²,

В означает фенил,

D-E представляет собой С=СН-,

А представляет собой и

R⁷ представляет собой Me.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами R² и

R² каждый независимо означает COOR³, COR³, СОNR³R⁴, NR³SO₂R⁴, SOR³, SO₂R³ или SO₂NR³R⁴; в частности COOR³ или SO₂R³;

R³ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил; в частности Н или метил;

R⁴ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил; в частности Н или метил.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где

R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним радикалом R² и R² представляет собой

COOR³ или SO₂R³;

R³ представляет собой Н или метил;

R⁴ означает Н или метил.

Также предпочтительными являются соединения формулы 1, 1a или 1б, где:

R⁵ представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил или (С₂-С₆)галогеноалкил; или

R² представляет собой СF₃ или галоген, в частности фтор; или

R⁶ предпочтительно представляет собой галоген, в частности фтор. Также предпочтительным является способ получения соединений формулы 1 или 1а, отличающийся тем, что соединение формулы 2:

подвергают взаимодействию с соединением формулы 3:

где R¹, R⁵, R⁶, А, В, X-W-V, i, j и m являются такими, как указано выше, и

LG представляет собой подходящую отщепляемую группу, в частности галоген, мезилат, трифлат, тозилат или брозилат.

Соединения формулы 1 или 1а могут быть получены с использованием реакций и методов, описанных ниже. Взаимодействие проводят в среде растворителя, который подходит для используемых веществ и реагентов и пригоден для эффективного осуществления превращения. Специалисту в области органического синтеза будет понятно, что функциональные группы, имеющиеся в молекуле, должны быть совместимыми с условиями осуществления предполагаемого превращения. Это иногда может потребовать изменения порядка проведения стадий синтеза или предпочтительного выбора конкретной схемы осуществления способа, для того чтобы получить целевое соединение согласно настоящему изобретению. Необходимо также отметить, что другим важным условием планирования синтеза является разумный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционно-способных функциональных групп, имеющихся в соединениях, описанных в тексте настоящей заявки. Авторитетным источником, в котором описано множество альтернатив для специалиста в области органической химии, является руководство: Greene, Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).

Соединения согласно настоящему изобретению пригодны для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных активностью CCR-3-рецептора.

Предпочтительным является получение лекарственного средства для профилактики и/или лечения широкого круга воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений, расстройств и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, инфицирование патогенными микробами (которые, по определению, включают вирусы), а также включая аутоиммунные патологии, такие как ревматоидный артрит и атеросклероз.

Наиболее предпочтительным является получение лекарственного средства для профилактики и/или лечения, например, воспалительных или аллергических заболеваний и состояний, включая респираторные аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит, заболевания, связанные с гиперчувствительностью легкого, аллергический пневмонит, эозинофильный целлюлит (эозинофильное воспаление рыхлой клетчатки) (например, синдром Велла), эозинофильная пневмония (например, синдром Леффлера (Loeffler), хроническая эозинофильная пневмония), атонический (эозинофильный) фасциит (например, синдром Шульмана), аллергия замедленного типа, интерстициальный легочный процесс (ИЛП) (например, идиопатический (неясного происхождения) легочный фиброз) или ИЛП, связанный с ревматоидным артритом, системная красная (системная эритематозная) волчанка, анкилозирующий спондилит, системный склероз, синдром Шегрена, полимиозит или дерматомиозит; общая анафилактическая реакция или аллергические реакции, лекарственная аллергия (например, к пенициллину, цефалоспоринам), эозинофильно-миалгический синдром вследствие приема пищи, загрязненной триптофаном, аллергическая реакция на укус насекомого; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, рассеянный склероз, системная красная (системная эритематозная) волчанка, астенический бульбарный паралич (бульбоспинальный паралич), юношеский диабет; гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, синдром Бехчета; отторжение трансплантата (например, при трансплантации), включая отторжение аллотрансплантата или реакция трансплантат против хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона (гранулематозная болезнь) и язвенный колит; спондилоартрит; склеродерма; псориаз (включая псориаз, опосредованный Т-клетками) и воспалительные болезни кожи, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница; васкулит (воспаление стенок кровеносных сосудов) (например, некротизированный, кожный и аллергический васкулит); эозинофильный миозит, атонический (эозинофильный) фасциит; с лейкоцитарной инфильтрацией кожи или органов.

Синтез

Азотзамещенные соединения формулы 2а получают посредством восстановительной конденсации кольцевой структуры В, замещенной по меньшей мере одной функциональной аминогруппой и содержащей водород в орто-положении, с функциональной кетогруппой защищенного азацикла:

После конденсации атом водорода замещают ацилированием по Фриделю-Крафтсу с использованием производного α-галоген-ацетилгалогенида или замещенного α-галоген-ацетонитрила и затем подвергают гидролизу с образованием при этом α-кетосоединения:

(Hal означает Сl или Вr). После ацилирования проводят замыкание кольца в присутствии кислоты:

где значения R⁵, R⁶, В, i, j и m на всех стадиях способа являются такими, как указано выше, и

PG представляет собой защитную группу для азота, предпочтительно бензильную группу.

Замещенные по углероду соединения формулы 2в или 2г получают посредством С-С конденсации в условиях реакции Бухвальда (Buchwald) кольцевой структуры В, замещенной по меньшей мере одной функциональной нитрогруппой и галогеном орто-положении, с α-С-атомом функциональной кетогруппы:

(Hal означает Cl или Вr). После реакции конденсации проводят замыкание кольца в восстановительных условиях:

Затем осуществляют конденсацию вновь образовавшегося кольца с функциональной кетогруппой азацикла в присутств