Новые сложные эфиры кватернизованного хинуклидина

Новые сложные эфиры кватернизованного хинуклидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым терапевтически пригодным производным хинуклидина, к некоторым способам их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Новые соединения по настоящему изобретению являются антимускариновыми агентами, которые обладают высокоэффективным и долгосрочным действием. Прежде всего, такие соединения характеризуются высоким сродством в отношении мускариновых рецепторов М3. Мускариновые рецепторы данного подвида расположены в железах и гладкой мускулатуре и опосредуют стимулирующий эффект в парасимпатической системе на секрецию железы и сокращение гладкой мускулатуры внутренних органов (см. книгу Cholinergic Transmission, H.P.Rang и др., Pharmacology, Churchill Livingstone, гл.6, New York (1995)).

Известно, что антагонисты рецепторов М3 используют для лечения заболеваний, характеризующихся повышенным парасимпатическим тонусом, избыточной железистой секрецией или сокращением гладкой мускулатуры (R.M.Eglen и S.S.Hegde, Drug News Perspect, 10(8), сс. 462-469 (1997)).

Примеры заболеваний такого рода включают респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), бронхит, повышенная бронхиальная реактивность, астма, кашель и ринит; урологические заболевания, такие как недержание мочи, поллакиурия, нейрогенный или нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм и хронический цистит; заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как синдром раздраженного кишечника, спастический колит, дивертикулит и пептическая язва; а также сердечно-сосудистые заболевания, такие как синусовая брадикардия, индуцированная блуждающим нервом (см. книгу Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, Goodman и Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10-е изд., McGraw Hill, гл.7, New York (2001)).

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами, эффективными при лечении таких заболеваний. Такие соединения вводят, например, в комбинации с β₂-агонистами, стероидами, противоаллергическими лекарственными средствами, ингибиторами фосфодиэстеразы IV и/или антагонистами лейкотриена D4 (LTD4) для одновременного, отдельного или последовательного использования при лечении респираторных заболеваний. Соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения респираторных заболеваний, описанных выше, в комбинации с β₂-агонистами, стероидами, противоаллергическими лекарственными средствами или ингибиторами фосфодиэстеразы IV.

Соединения со сходной структурой описаны в ряде патентов в качестве антихолинэргических агентов и/или спазмолитиков.

Например, в патенте FR 2012964 описаны производные хинуклидина формулы

где R означает Н, ОН или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, R¹ означает фенил или тиенил, а R² означает циклогексил, циклопентил или тиенил, или если R означает Н, то R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трициклическую группу формулы

где Х означает -O-, -S- или -СН₂-,

или кислотно-аддитивные или соли четвертичного аммония указанных выше соединений.

В патенте США №4465834 описан класс антихолинергических лекарственных препаратов формулы

где R¹ означает карбоциклическую или разветвленную алифатическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода (такую как фенил, циклогексил, циклопентил, циклопропил, циклогептил и изопропил), R² означает разветвленную или прямую алифатическую группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода и 1 или 2 олефиновых или ацетиленовых связи, или фенилэтинил, стирил или этинил, а R означает алкильную или циклическую группу, содержащую от 4 до 12 атомов углерода и атом азота третичного амина. Соединения по настоящему изобретению включают также свободные основания или их кислотно-аддитивные соли, а также соли четвертичного аммония указанных соединений.

В патенте США №4843074 описаны продукты формулы

где X означает Н, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, гидрокси, a R означает морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]деканил, 4-(2,6-диметилморфолинил), 4-кетопиперидинил, 4-гидроксипиперидинил, 4-замещенный пиперазинил. В настоящее изобретение включены также четвертичные соли (низш.)алкилгалогенидов и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

В патенте США №4644003 описаны сложные эфиры 3-хинуклидинола и α-дизамещенных гликолевых кислот

и их фармацевтически приемлемые соли,

где R означает фенил, незамещенный или замещенный не более 3 заместителями, которые включают алкокси, галоген, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино и трифторметил, а R¹ означает водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, алкилоксиалкил, циклоалкилоксиалкил, галогеналкил или галогеналкенил.

В заявке WO 92/04346 описаны соединения формулы

и их фармацевтически приемлемые соли, где Х означает фенил (необязательно замещенный) или тиенил, a "Het" означает (а) пятичленный азотсодержащий гетероцикл, (б) оксадиазолил или тиадиазолил или (в) шестичленную азотсодержащую гетероциклическую группу, m равно 1 или 2 (более подробное описание приведено в указанных выше публикациях).

В заявках WO 01/04118 и WO 02/053564 описаны бициклические соединения азония, общая формула которых аналогична формуле соединений по настоящему изобретению.

В заявке WO 2004/096800 описаны сложные эфиры кватернизованных 3-хинуклидинолов формулы

где кватернизующая группа (R⁴) означает С₁-С₈алкил, замещенный, например, группами -OR¹¹, -OCO-R¹³ или -COO-R¹⁴, где R¹¹ означает водород, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкилC₁-C₈алкокси или С₁-С₈алкилО-С₃-С₁₅карбоциклил, R¹³ означает С₁-С₈алкил или С₃-С₁₅карбоциклил, а R¹⁴ означает водород, С₃-С₁₅карбоциклическую группу, С₁-С₈алкенил или С₁-С₈алкил, необязательно замещенный С₃-С₁₅карбоциклической группой, причем прежде всего указанные соединения включают, например, соединения 1-аллилоксикарбонилметил-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-азоний бицикло[2.2.2]октан и 1-карбоксиметил-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-азоний бицикло[2.2.2]октан.

В настоящем изобретении предлагаются новые производные сложных эфиров хинуклидина формулы (I), обладающие высокой антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов М3:

где В означает атом водорода или группу, которую выбирают из группы, включающей -R¹, -OR¹, гидрокси, -O(CO)R¹, циано и необязательно замещенный неароматический гетероциклил, содержащий один или более гетероатомов, где R¹ выбирают из группы, включающей атомы водорода, необязательно замещенный С₁-С₈алкил, необязательно замещенный С₂-С₈алкенил и необязательно замещенный С₃-С₈циклоалкил, n равно целому числу от 0 до 4,

А выбирают из группы, включающей -CH₂-, -CH=CR³-, -CR³=CH-, -CR³R⁴-, -O-, -СО-, -O-(СН₂)₂-O-, где R³ и R⁴ каждый независимо означает атом водорода или С₁-С₈алкил,

m равно целому числу от 0 до 8,

p равно целому числу от 1 до 2,

бициклическое кольцо азония содержит заместители в положениях 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметрических центров,

D выбирают из группы, включающей:

или

где R⁵ выбирают из группы, включающей фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, причем указанные группы необязательно замещены одним или более заместителями R_a,

R⁶ выбирают из группы, включающей 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкенил, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, бензил и фенетил, причем указанные группы необязательно замещены одним или более заместителями R_b,

R⁷ означает атом водорода или группу, которую выбирают из группы, включающей гидроксил, гидроксиметил и метил,

Q означает простую связь или группу, которую выбирают из группы, включающей -СН₂-, -СН₂СН₂-, -O-, -O-CH₂-, -S-, -S-CH₂- и -СН=СН-,

R_a и R_b независимо выбирают из группы, включающей атомы галогена, необязательно замещенный С₁-С₈алкил, необязательно замещенный C₁-С₈алкокси, гидрокси, трифторметил, нитро, циано, -COOR⁸, -NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ независимо означают атом водорода или С₁-С₈алкил,

у означает целое число от 0 до 3,

X^- означает фармацевтически приемлемый анион моно- или полиосновной кислоты, при условии, что группа B-(CH₂)_n-A-(CH₂)_m- не означает прямой С_1-4алкил, а также что исключены следующие соединения:

1-аллилоксикарбонилметил-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-азоний бицикло[2.2.2]октан и

1-карбоксиметил-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-азоний бицикло[2.2.2]октан.

Другие объекты настоящего изобретения включают: а) способ получения соединений формулы (I), б) фармацевтические композиции, включающие эффективное количество указанных соединений, в) применение указанных соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения респираторных заболеваний, заболеваний мочевой системы и/или заболеваний желудочно-кишечного тракта, и г) способы лечения респираторных заболеваний, заболеваний мочевой системы и/или желудочно-кишечного тракта, причем указанные способы включают введение соединений по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении.

Использованный в данном контексте термин «(низш.)алкил» означает необязательно замещенные, прямые или разветвленные радикалы, содержащие от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.

Примеры включают радикалы метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, изопентил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, н-гексил или 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, трифторметил и изогексил.

Использованный в данном контексте термин «(низш.)алкенил» означает необязательно замещенные, прямые или разветвленные моно- или полиненасыщенные радикалы, содержащие от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 6 и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Прежде всего предпочтительные алкенильные радикалы являются моно- или диненасыщенными.

Примеры включают радикалы винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил и 4-пентенил.

Использованный в данном контексте термин «(низш.)алкинил» означает необязательно замещенные, прямые или разветвленные моно- или полиненасыщенные радикалы, содержащие от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 6 и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Прежде всего предпочтительные алкинильные радикалы являются моно- или диненасыщенными.

Примеры включают радикалы 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 3-бутинил.

Использованный в данном контексте термин «(низш.)алкокси» означает необязательно замещенные прямые или разветвленные кислородсодержащие радикалы, содержащие в алкильном фрагменте от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.

Предпочтительные алкоксирадикалы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, трифторметокси, дифторметокси, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси или 2-гидроксипропокси.

Использованный в данном контексте термин «циклоалкил» означает насыщенные карбоциклические радикалы и, если не указано иное, циклоалкильный радикал в большинстве случаев содержит от 3 до 7 атомов углерода.

Циклоалкильный радикал в большинстве случаев является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, которые являются одинаковыми или различными. Если циклоалкильный радикал содержит 2 или более заместителей, то заместители являются одинаковыми или различными.

Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительными являются радикалы циклопропил, циклопентил или циклогексил.

Использованный в данном контексте термин «циклоалкенил» означает частично ненасыщенные карбоциклические радикалы и, если не указано иное, циклоалкенильный радикал в большинстве случаев содержит от 3 до 7 атомов углерода.

Циклоалкенильный радикал в большинстве случаев является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, которые являются одинаковыми или различными. Если циклоалкенильный радикал содержит 2 или более заместителей, то заместители являются одинаковыми или различными.

Примеры включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Предпочтительными являеются циклопентенил или циклогексенил.

Использованный в данном контексте термин «гетероциклический радикал» в большинстве случаев означает неароматическое, насыщенное или ненасыщенное С₃-С₁₀карбоциклическое кольцо, такое как 5-, 6- или 7-членный радикал, в котором один или более, например, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, предпочтительно 1 или 2 атомов углерода заменены на гетероатом, который выбирают из группы, включающей N, О и S, за исключением группы бензо[1,3]диоксолил. Предпочтительными являются насыщенные гетероциклические радикалы. Гетероциклический радикал включает одно кольцо, два или более конденсированных колец, причем по крайней одно кольцо содержит гетероатом. Если гетероциклический радикал содержит 2 или более заместителей, то заместители являются одинаковыми или различными.

Гетероциклический радикал в большинстве случаев является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, которые являются одинаковыми или различными. Заместители предпочтительно выбирают из группы, включающей атомы галогена, предпочтительно атомы фтора, гидрокси, оксо, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Если гетероциклический радикал содержит 2 или более заместителей, то заместители являются одинаковыми или различными.

Примеры неароматических гетероциклических радикалов включают пиперидил, пирролидинил, пирролинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиразолинил, пиразолидинил, хинуклидинил, имидазолидинил, оксиранил и азаридинил.

Использованный в данном контексте термин «атом галогена» означает атомы хлора, фтора, брома или иода, в большинстве случаев атомы фтора, хлора или брома, наиболее предпочтительно атомы хлора или фтора.

Использованный в данном контексте термин «необязательно замещенная группа или радикал» означает, что некоторые атомы водорода в данной группе или радикале заменены не более чем на 3 заместителя, которые выбирают из группы, включающей атомы галогена, гидрокси, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Если группа содержит более 1 заместителя, предпочтительными являются заместители, связанные с различными атомами в указанной группе.

Использованный в данном контексте термин «моно- или полиосновная кислота» означает фармацевтически приемлемые кислоты, включающие как неорганические кислоты, например, хлористоводородную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромистоводородную, иодистоводородную и азотную кислоты, и органические кислоты, например, лимонную, фумаровую, малеиновую, яблочную, миндальную, аскорбиновую, щавелевую, янтарную, винную, бензойную, муравьиную, уксусную, трифторуксусную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую или пара-толуолсульфоновую кислоту.

Если соединения по настоящему изобретению содержат один или более хиральных центров, то в настоящее изобретение включены все конфигурации хирального центра и, прежде всего, энантиомеры или диастереомеры с различными конфигурациями. Примеры хиральных центров, которые присутствуют в соединениях по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным, четвертичный атом азота в бициклическом азониевом кольце, атом углерода в бициклическом азониевом кольце, к которому присоединена группа D-COO-, и атом углерода, через который группа D присоединена к сложноэфирной группе.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) являются соединениями, в которых В означает атом водорода или группу, которую выбирают из группы, включающей -R¹, -OR¹, гидрокси, -O(CO)R¹, циано и необязательно замещенный неароматический гетероциклил, содержащий один или более гетероатомов, где

R¹ выбирают из группы, включающей атом водорода, необязательно замещенный С₁-С₈алкил, необязательно замещенный С₂-С₈алкенил и необязательно замещенный С₃-С₈циклоалкил,

n равно целому числу от 0 до 4,

А выбирают из группы, включающей -СН₂-, -CH=CR³-, -CR³=CH-, -CR³R⁴-, -O-, -СО-, -O-(СН₂)₂-O-, где R³ и R⁴ каждый независимо означает атом водорода или С₁-С₈алкил,

m равно целому числу от 0 до 8,

р равно целому числу от 1 до 2,

бициклическое кольцо азония содержит заместители в положениях 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметрических центров,

D выбирают из группы, включающей:

или

где R⁵ выбирают из группы, включающей фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, причем указанные группы необязательно замещены одним или более заместителями R_a,

R⁶ выбирают из группы, включающей 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкенил, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, бензил и фенетил, причем указанные группы необязательно замещены одним или более заместителями R_b,

R⁷ означает атом водорода или группу, которую выбирают из группы, включающей гидроксил, гидроксиметил и метил,

Q означает простую связь или группу, которую выбирают из группы, включающей -СН₂-, -СН₂СН₂-, -O-, -O-СН₂-. -S-, -S-СН₂- и -СН=СН-,

R_a и R_b независимо выбирают из группы, включающей атомы галогена, необязательно замещенный С₁-С₈алкил, необязательно замещенный C₁-С₈алкокси, гидрокси, трифторметил, нитро, циано, -COOR⁸, -NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ независимо означают атом водорода или С₁-С₈алкил,

у равно целому числу от 0 до 3,

Х^- означает фармацевтически приемлемый анион моно- или полиосновной кислоты,

при условии, что группа B-(CH₂)_n-A-(CH₂)_m- не означает прямой C₁-С₄алкил и С₁-С₈алкил, замещенный группами -OR¹¹, -OCO-R¹³ или -COO-R¹⁴, где R¹¹ означает водород, С₁-С₈алкил, С₁-С₈алкилС₁-С₈алкокси или С₁-С₈алкил-O-С₃-С₁₅карбоциклил, R¹³ означает С₁-С₈алкил или С₃-С₁₅карбоциклил, а R¹⁴ означает водород, С₃-С₁₅карбоциклил, С₁-С₈алкенил или С₁-С₈алкил, необязательно замещенный С₃-С₁₅карбоциклической группой.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) предпочтительно являются соединениями, в которых А выбирают из группы, включающей -СН₂-, -CH=CR³-, -CR³=CH-, -CR³R⁴-, -O-, -O-(СН₂)₂-O-, где R³ и R⁴ каждый независимо означает атом водорода или С₁-С₈алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) предпочтительно являются соединениями, в которых В выбирают из группы, включающей атомы водорода, гидрокси, необязательно замещенный С₁-С₈алкил, необязательно замещенный С₂-С₈алкенил, необязательно замещенный С₃-С₈циклоалкил и неароматический гетероциклил, замещенный по крайней мере гидроксигруппой.

В еще одном варианте группа азонийбицикло замещена по атому азота группой, которую выбирают из группы, включающей аллил, 4-метилпент-3-енил, изопропил, циклопропилметил, изобутил, гептил, циклогексилметил, 3-циклогексилпропил, 3,7-диметилокта-(Е)-2,6-диенил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 2-этоксиэтил, 2-(2-гидроксиэтокси)этил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, оксиранилметил, 2-[1,3]диоксолан-2-илэтил, 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил, 3-[1,3]диоксолан-2-илпропил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-этоксикарбонилпропил, 4-этоксикарбонилбутил, 4-ацетоксибутил, 2-цианоэтил, 3-цианопропил, 4-цианобутил, 6-цианогексил, 4,4,4-трифторбутил, 3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропил и 4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бутил. Более предпочтительно, группа азонийбицикло замещена по атому азота группой, которую выбирают из группы, включающей аллил, 4-метилпент-3-енил, изопропил, циклопропилметил, изобутил, гептил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 2-(2-гидроксиэтокси)этил, 2-(2-метоксиэтокси)этил, 4-этоксикарбонилбутил, 4-ацетоксибутил, 3-цианопропил и 4-цианобутил. Еще более предпочтительно, группа азонийбицикло замещена по атому азота группой, которую выбирают из группы, включающей аллил, 4-метилпент-3-енил и н-гептил, наиболее предпочтительно группой, которую выбирают из группы, включающей аллил и н-гептил, и еще более предпочтительно аллил.

В одном варианте p равно 2.

В другом варианте бициклическое кольцо азония содержит заместители в положении 3, включая все возможные конфигурации асимметрического углерода. Более предпочтительно третий атом углерода в азонийбициклическом кольце находится в R конфигурации.

В еще одном варианте R⁵ означает незамещенный фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил или 3-фурил.

В одном варианте R⁶ означает 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил или циклопентил.

В другом варианте группу формулы -O-CO-C(R⁵)(R⁶)(R⁷) выбирают из группы, включающей 2,2-дитиен-2-илацетокси, 2,2-дитиен-2-илпропионилокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси, 2-фур-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси, 2-фур-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси, (2*)-2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси, 2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси, (2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси и (2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси. Более предпочтительно группу -O-CO-C(R⁵)(R⁶)(R⁷) выбирают из группы, включающей 2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси, 2,2-дитиен-2-илацетокси, 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси, 2,2-дитиен-2-илпропионилокси, 2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси, 2-фур-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси и 2-фур-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси. Еще более предпочтительно группу -O-СО-C(R⁵)(R⁶)(R⁷) выбирают из группы, включающей 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси и (2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси и наиболее предпочтительно 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси.

В еще одном варианте группу формулы D-COO- выбирают из группы, включающей 9-метил-9Н-флуорен-9-карбонилокси, 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-карбонилокси, 9Н-ксантен-9-карбонилокси, 9-метил-9Н-ксантен-9-карбонилокси, 9-гидрокси-9Н-ксантен-9-карбонилокси, 9,10-дигидроантрацен-9-карбонилокси и 10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси. Более предпочтительно группу формулы D-COO- выбирают из группы, включающей 9-метил-9Н-флуорен-9-карбонилокси, 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-карбонилокси, 9Н-ксантен-9-карбонилокси, 9-метил-9Н-ксантен-9-карбонилокси и 9-гидрокси-9Н-ксантен-9-карбонилокси, и наиболее предпочтительно 9-метил-9Н-ксантен-9-карбонилокси и 9-гидрокси-9Н-ксантен-9-карбонилокси.

В одном варианте атом углерода, замещенный группами R⁵, R⁶ и R⁷, находится в R-конфигурации.

В другом варианте атом углерода, замещенный группами R⁵, R⁶ и R⁷, находится в S-конфигурации.

Следующие соединения предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема:

гидробромид (3R)-1-аллил-3-(2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-(2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-метилпент-3-енил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-(2,2-дитиен-2-илпропионилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-(4-метилпент-3-енил)-3-(2,2-дитиен-2-илпропионилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-изопропил-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-1-циклопропилметил-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-изобутил-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-гептил-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-1-циклогексилметил-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-1-(3-циклогексилпропил)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4-метилпент-3-енил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-1-(3,7-диметилокта-(Е)-2,6-диенил)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(2-гидроксиэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-гидроксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-1-(4-гидроксибутил)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-(2-этоксиэтил)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидрохлорид (3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-оксиранилметил-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-1-(2-[1,3]диоксолан-2-илэтил)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил}-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-1-(3-[1,3]диоксолан-2-илпропил)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-1-(3-этоксикарбонилпропил)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-1-(4-этоксикарбонилбутил)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-1-(4-ацетоксибутил)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-1-(3-цианопропил)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-1-(4-цианобутил)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-1-(6-цианогексил)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

трифторацетат (3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(4,4,4-трифторбутил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-(2-гидрокси-2-фенил-2-тиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-(2-фур-2-ил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-(2-фур-2-ил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-(9-метил-9Н-флуорен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-(9-гидрокси-9Н-флуорен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-(9-гидрокси-9Н-флуорен-9-карбонилокси)-1-(4-метилпент-3-енил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-гептил-3-(9-гидрокси-9Н-флуорен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-(9-гидрокси-9Н-флуорен-9-карбонилокси)-1-оксиранилметил-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-(9-гидрокси-9Н-флуорен-9-карбонилокси)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-(2-[1,3]диоксолан-2-илэтил)-3-(9-гидрокси-9Н-флуорен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-(4-метилпент-3-енил)-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-(9-метил-9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-(9-гидрокси-9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-(3-гидроксипропил)-3-(9-гидрокси-9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-(4-метилпент-3-енил)-3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-[(2*)-2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-[(2*)-2-гидрокси-2,3-дифенилпропионилокси)]-1-(4-метилпент-3-енил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-(4-метилпент-3-енил)-3-(2-гидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-(4-метилпент-3-енил)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-аллил-3-[(2R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-гидроксиэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(3-гидроксипропил)-1 -азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(4-гидроксибутил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(6-гидроксигексил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(5-гидроксипентил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропил]-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бутил]-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-3-(9,10-дигидроантрацен-9-карбонилокси)-1-(2-гидроксиэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-(2-гидроксиэтил)-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-(2-гидроксиэтил)-3-(9-гидрокси-9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-(2-гидроксиэтил)-3-(9-гидрокси-9Н-флуорен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид (3R)-1-(2-гидроксиэтил)-3-(9-метил-9Н-флуорен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.

(* - конфигурация не определена)

Наибольший инетерес представляют соединения:

гидробромид 1-гептил-(3R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид 1-аллил-(3R)-3-(9-метил-9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана,

гидробромид 1-аллил-(3R)-3-(9-гидрокси-9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются способы получения соединений формулы (I).

Новые производные четвертичного аммония общей формулы (I) получают, как показано на приведенной ниже схеме, при взаимодействии алкилирующего агента формулы (II) с соединениями общей формулы (III) с использованием двух возможных способов а) или b), подробно описанных в экспериментальной части. Методика b) включает использование твердофазной экстракции, что позволяет одновременно получить нескольких соединений.

В формуле (II) W означает любую пригодную уходящую группу, предпочтительно группу X^-, как описано выше для соединений общей формулы (I). Если W означает уходящую группу, отличную от X^-, то четвертичную аммонийную соль формулы (I) получают из продукта, полученного по способу (а) или (b) с использованием реакции замещения по стандартной методике замещения аниона W^- на требуемый анион X^-.

Соединения общей формулы (II), которые не являются коммерческими продуктами, получают по стандартным методикам. Например, некоторые соединения формулы (II), где А означает -O-, -S-, -NR³-, получают по реакции соответствующего спирта, тиола или производного амина или их натриевой или калиевой соли с алкилирующим агентом общей формулы Y-(CH₂)_m-W, где W имеет значение, определенное выше, более предпочтительно W означает атом галогена, a Y означает атом галогена или сложный эфир сульфоната. В другом варианте соединения общей формулы (II) получают из соответствующих производных спиртов общей формулы (IV) по стандартным методикам.

Соединения формул (I) и (III) содержат один или более асимметрических атомов углерода. В объем настоящего изобретения включены все возможные стереоизомеры, индивидуальные изомеры и смеси изомеров. Диастереомеры соединений разделяют по стандартным методикам, например, хроматографией или кристаллизацией.

Соединения формулы (III) получают тремя различными способами (с), (d) и (е), как показано на приведенной ниже схеме и подробно описано в экспериментальной части.

В соединениях формулы (VI), описанных в способе (с), R¹⁰ означает (низш.)алкил.

Следующие соединения формулы (V) описаны в литературе:

4-гидрокси-1-азабицикло[2.2.1]гептан, описанный в заявке WO 93/15080,

4-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октан, описанный в статье Grob С.А. и др., Helv. Chim. Acta, т.41, сс. 1184-1190 (1958),

(3R)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октан или (3S)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октан, описанный в статье Ringdahl R., Acta Pharm Suec., т.16, сс.281-283 (1979) и являющийся коммерческим продуктом фирмы CU Chemie Uetikon GmbH.

Некоторые соединения общей формулы (III), где D означает группу формулы i), R⁵ и R⁶ имеют значения, описанные выше, а R⁷ означает гидроксигруппу, получают также из сложных эфиров глиоксалевой кислоты общей формулы (VII) по реакции с соответствующими металлоорганическими производными, как показано на приведенной ниже схеме и подробно описано в экспериментальной части (способ (f)).

Соединения формулы (VII) получают из сответствующих глиоксиловых кислот с использованием стандартных способов (с), (d) и (е) или как описано в заявках WO 01/04118 и WO 92/04346.

Как показано на приведенной ниже схеме, соединения формулы (III), где R⁷ означает группу -СН₂ОН, получают также из соответствующего соединения формулы (III), где R означает атом Н, по реакции с формальдегидом в основных условиях (см. методику (g), заявки WO 93/06098 и WO 02/053564).

Структуру полученных соединений определяли методами ¹Н-ЯМР и МС. Спектры ЯМР регистрировали на приборе Varian 300 МГц, причем величины химических сдвигов указаны в част./млн (δ) по отношению к величине внутреннего стандарта тетраметилсилана. Чистоту соединений определяли методом ЖХВР с использованием обращенно-фазовой хроматографии на приборе фирмы Waters. Соединения анализировали масс-спектрометрией (метод ионизации электроспреем) на приборе фирмы Hewlett Packard.

Величины оптического вращения измеряли на поляриметре PERKIN-ELMER 241 МС.

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.

Способ (а)

Пример 37

Гидробромид (3R)-1-гептил-3-(9-гидрокси-9Н-флуорен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана

250 мг (0,75 ммоля) (3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илового эфира 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-карбоновой кислоты (промежуточное соединение I-3) растворяли в 4 мл ацетонитрила и 6 мл CHCl₃. В полученный раство