2382634 - Способ получения пилюль для фармацевтических композиций

Способ получения пилюль для фармацевтических композиций

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к способу получения частиц, предназначенных для применения в фармацевтической композиции, который включает следующие стадии: смешивание воды с составной композицией, включающей средство, модифицирующее реологию, и терапевтически активное соединение, для получения пасты; экструдирование порции пасты для формирования экструдата; сферонизирование порции экструдата для формирования сферонизированных частиц; и высушивание порции сферонизированных частиц. При этом указанный способ включает контролирование содержания воды, используемой в составной композиции, для получения от 80 до 98% частиц, имеющих диаметр от 800 до 1500 мкм. 24 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения частиц, особенно для применения в фармацевтических композициях. В частности, изобретение относится к применению воды для контроля размера частиц.

US-A-5834021 (Speirs; опубликованный 10 ноября 1998 г.) описывает нерасщепляющуюся твердую энтеросолюбильную композицию, включающую 5 мас.% преднизолона метасульфобензоата («Pred-MSB») в формообразующей матрице, включающей 40 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 35 мас.% лактозы и 20 мас.% кроскармеллозы натрия. Композиция представлена в форме пилюль, имеющих диаметр в диапазоне от 1000 до 1400 мкм. Пилюли получены путем сухого смешивания Pred-MSB с целлюлозой, лактозой и кроскармеллозой натрия. Вода добавлена к смеси, которая затем взболтана в течение 10 минут для формирования экструдируемой пасты. Паста экструдирована из чаши с диаметром 25 мм через трубку длиной примерно 5 мм с диаметром 1 мм со скоростью примерно 100 мм/мин и для получения указанных пилюль сферонизирована в течение от 10 до 15 минут на 8-дюймовой (20-см) чашке, вращающейся со скоростью примерно 1000 оборотов в минуту. Полученные пилюли высушены при 50°С в течение 30 минут в псевдоожиженном слое. Затем пилюли покрыты слоем Eudragit™ S100 (доступным от Ruhm Pharma GmbH, Darmstadt, Германия) для обеспечения теоретического увеличения веса при покрытии 11,6% и заполнены (15,7 мг на капсулу) в твердые желатиновые капсулы размера 1. Наполненные капсулы покрыты слоем Eudragit™ L100 (также доступным от Ruhm Pharma GmbH) для обеспечения теоретического увеличения веса при покрытии 10,2%. Покрытые капсулы могут быть применены для перорального лечения с замедленным и пролонгированным действием воспалительного заболевания кишечника («ВЗК»).

Подобные способы лечения ВЗК описаны в патентных заявках Великобритании №№0215656.0 и 0215657.8 (Speirs; не опубликованы). Содержание US-A-5834021, GB0215656.0 и GB0215657.8 включено здесь в виде ссылки.

Диаметр пилюль обычно находится в диапазоне от примерно 500 до 2500 мкм, предпочтительно от 800 до 1700 мкм, более предпочтительно от 800 до 1500 мкм и еще более предпочтительно от 1000 до 1500 мкм. Однако надо принять во внимание, что пилюли могут иметь различные диаметры в вышеупомянутом диапазоне и что капсула может содержать пилюли разных диаметров. Пилюли этого размера предпочтительны на основании того, что они могут быть удовлетворительно покрыты, например, энтеросолюбильным покрытием. Такие пилюли с энтеросолюбильным покрытием показывают требуемый профиль выделения в кишечнике. Более мелкие пилюли имеют тенденцию быть менее сферическими и более удлиненными и могут быть меньше требуемого размера для гомогенного заполнения капсул наряду с сохранением достаточного числа для распределения по кишечнику. Предпочтительные диапазоны размеров были подтверждены биосцинтиграфией, результаты которой показывают, что около 200 пилюль достигли соответствующего распределения по кишечнику.

В US-A-5834021 описан способ получения пилюль разных размеров. Пилюли должны быть просеяны таким образом, чтобы можно было собрать пилюли требуемого размера. Обычно для эффективного применения в капсулах с замедленным и пролонгированным действием слишком крупные либо слишком мелкие пилюли должны быть удалены, что приводит к значительным потерям. Понятно, что такие потери нежелательны. Поэтому существует необходимость в разработке улучшенного способа, в результате которого получаются частицы с более подходящим распределением размеров, то есть больше частиц имеют диаметр в требуемом диапазоне, что приводит к уменьшению количества потерь.

Изобретатели открыли, что даже небольшие изменения в количестве воды, применяемой в упомянутом выше процессе, например ±5 мас.%, вызывают значительное изменение размера частиц и распределения размеров частиц. Учитывая это, изобретатели сделали выводы, что размер частиц и, что более важно, распределение размеров частиц зависят от количества применяемой воды. Изобретатели осознали, что поэтому количество воды может быть применено для контроля размера и распределения размеров частиц. Таким образом, могли быть произведены частицы с различными диапазонами размеров.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения существует предусмотренное применение воды для контроля размера частиц в способе получения частиц для применения в фармацевтической композиции; указанный способ включает:

смешивание воды с составной композицией, включающей по меньшей мере средство, модифицирующее реологию, для получения пасты;

экструдирование по меньшей мере порции пасты для формирования экструдата;

сферонизирование по меньшей мере порции экструдата для формирования сферонизированных частиц; и

высушивание по меньшей мере порции сферонизированных частиц.

Термин «паста» обозначает влажный гранулят.

Обычно частицы согласно настоящему изобретению являются пилюлями или гранулами. В предпочтительных вариантах осуществления композиция также включает сахар и целлюлозу.

Не желая ограничиваться какой-либо особой теорией, можно сказать, что влияние количества воды на размер частиц обусловлено состоянием гидратации матрицы частицы. Как только количество воды превышает определенную точку, матрица становится слишком влажной и формирует большие агломераты. Оказалось, что большое количество воды поглощается средством, модифицирующим реологию. Количество воды выше точки насыщения для этого процесса оказывается критическим.

Одним преимуществом настоящего изобретения является то, что производится больше частиц с диаметром в пределах требуемого диапазона, обычно от 800 до 1500 мкм. Различные количества предпочтительных пилюль этого размера могут быть обработаны/покрыты применяя различные способы или слои материала покрытия с пролонгированным действием для достижения выделения в определенных областях кишечника. Пример множества таких покрытых пилюль описан в PCT/GB03/02911, описание которого включено здесь в виде ссылки.

Множества таких покрытых пилюль дают возможность достичь некоторых клинических целей. Например, они делают возможной непрерывную доставку лекарственного вещества для лечения обширных областей кишечника, где в противном случае, при быстром выделении, лекарственное вещество должно быть абсорбировано или метаболизировано. В дополнение, они делают возможной непрерывную доставку лекарственного вещества над отделом кишечника для увеличения контакта с абсорбирующей слизистой оболочкой, таким образом, делая возможной максимальную абсорбцию, несмотря на то, что в противном случае лекарственное вещество должно быть разрушено при выделении в одном отделе. Кроме того, там, где лекарственный препарат в высокой концентрации должен быть токсичным для слизистой оболочки кишки, пилюли дают возможность лекарственному веществу быть непрерывно доступным в низкой концентрации, таким образом, делая возможной абсорбцию без или с уменьшенной токсичностью.

Обычно вода применяется в количестве от примерно 180 мас.% до примерно 190 мас.% составной композиции и предпочтительно применяется в количестве примерно 185 мас.% составной композиции. Изобретатели обнаружили, что количество воды, применяемой в процессе для формирования матрицы путем абсорбции, неожиданно большое. Это большое количество воды отличает настоящее изобретение от всех других процессов образования пилюль, о которых осведомлены изобретатели.

Обычно от примерно 80% до примерно 98% частиц и, как правило, от примерно 90% до 98% частиц имеют диаметр в диапазоне от примерно 800 до примерно 1500 микрон. Даже хотя число частиц, диаметр которых находится в пределах требуемого диапазона, больше, чем для процесса, описанного в US-A-5834021, сухие частицы могут быть просеяны для получения частиц, имеющих диаметр в диапазоне от примерно 800 до примерно 1500 мкм, и для удаления частиц, диаметр которых не попадает внутрь того диапазона.

Применение воды меньше примерно 5 мас.% обычно значительно уменьшает размер частиц. Наоборот, применение воды больше 5 мас.% увеличивает размер частиц так, что 100% частиц имеют диаметр больше чем 1500 мкм, которые бесполезны, если пилюли должны быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой и применены для выделения активного компонента в кишечник.

Применение меньшего количества воды уменьшает распределение размеров частиц так, что меньше частиц имеют диаметр в желательном диапазоне от 800 до 1500 мкм и средний размер частиц уменьшен. Применение большего количества воды увеличивает распределение размеров частиц до того, что все пилюли становятся больше чем 1500 мкм. Таким образом, предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения увеличивают число полезных частиц и уменьшают количество отходов.

Пилюли, полученные согласно изобретению, особенно подходят для доставки соединений с высоким молекулярным весом, например белков или пептидов, в которых целостность третичной структуры критическая для эффективности и сохранности соединения. Особенным преимуществом этих пилюль является то, что пероральная фармацевтическая композиция может быть приготовлена при мягких условиях относительно большинства фармацевтических процессов, в то же время обеспечивая желательный профиль выделения соединения в кишечник.

Примером соединения с высоким молекулярным весом, которое можно выгодно использовать в составе композиции согласно настоящему изобретению, является эритропоэтин, гликозилированный белковый гормон и гемопоэтический фактор роста, который считается эффективным при лечении анемии при хронической почечной недостаточности среди других состояний и который был исследован при лечении анемии при воспалительном заболевании кишечника так же, как и других нормоцитарно-нормохромных анемий. Стандартно эритропоэтин вводится подкожно или внутривенно, хотя была описана таблетированная форма эритропоэтина (RU-A-2152206).

Другие классы соединений с высоким молекулярным весом, которые можно выгодно использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают интерфероны, антагонисты TNF и специфические белковые и полипептидные агонисты и антагонисты иммунной системы, гормоны, такие как человеческий гормон роста и цитокины и антагонисты цитокинов. Другие соединения с высоким молекулярным весом, которые могли быть применены, включают вакцины.

Частицы, полученные согласно изобретению, также особенно эффективны при доставке противоинфекционных соединений, таких как метронидазол. Противоинфекционные соединения в таких пилюлях достигают высоких концентраций в просвете кишки и на кишечной стенке и делают возможным распределение противоинфекционного средства по соответствующей протяженной области кишки. В дополнение, противовоспалительное средство, включенное в пилюли, также достигает высокой концентрации в кишечной стенке.

Другие соединения и классы соединений, которые выгодно вводить в соответствии с настоящим изобретением, включают анальгетики и жаропонижающие средства; антибактериальные и антипротозойные средства, такие как метронидазол, альбеназол, мебендазол, празиквантел и другие нитроимидазольные антибиотики и антибиотики, действующие на анаэробные бактерии; кларитромицин и другие макролидные антибиотики; гентамицин, ципрофлоксацин, рифабутин и другие, такие как антибиотики, действующие на инфекционные организмы, как правило, связанные с или вызывающие расстройства кишечника; противогрибковые средства; противовоспалительные средства, такие как салицилаты, например 5-аминосалициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота и производные, такие как бальсалазид, стероиды, особенно преднизолона метасульфобензоат; пробиотики и пребиотики, которые, как было показано, воздействуют на симптомы воспалительного заболевания кишечника и синдрома раздраженного кишечника и восстановление от диареи, связанной с антибиотиками. Подобным образом, фармакологически активные лекарственные вещества известны как воздействующие на симптомы синдрома раздраженного кишечника, особенно путем воздействия на нейротрансмиссию в кишке в локальных участках, таких как те, что воздействуют на серотонинергическую систему, и те, что активны в участке опиатных рецепторов. Также, применяя композицию согласно настоящему изобретению, могут быть введены α-амилаза и парацетамол.

Другие соединения, которые можно выгодно использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают определенные соединения, имеющие токсичные эффекты, ограничивающие их клиническое применение, особенно из-за локальной токсичности в определенных областях желудочно-кишечного тракта. Такие соединения включают примеры антибиотиков, бисфосфонатов и противовоспалительных препаратов. Особым примером является метформин, который непереносим многими пациентами, что обусловлено побочными эффектами на желудочно-кишечный тракт. Настоящее изобретение может быть использовано для минимизации концентрации соединения на определенных участках токсичности, таким образом, делая возможным введение эффективной терапевтической дозы с уменьшением неблагоприятных событий.

Антибиотики, эффективные при лечении воспалительного заболевания кишечника или инфекционных расстройств кишечника, часто после абсорбции являются токсичными, и настоящее изобретение может быть применено к введению их к их местам действия в кишке, достигая достаточных локальных концентраций, в то же время минимизируя системное поглощение. Особое применение к настоящему изобретению представляют токсичные антибиотики, такие как гентамицин, особенно у пациентов, предрасположенных к токсичным эффектам таких лекарственных препаратов, например у пациентов с почечной дисфункцией. Предложенное изобретение особенно перспективно для пациентов с хроническими расстройствами кишечника, например болезнью Крона и резервуарным илеитом, требующими непрерывного введения в течение длительных периодов определенных антибиотиков, например метронидазола.

Другие возможные активные вещества включают противораковые или цитотоксичные средства, такие как циклофосфамид, цисплатин и другие платиновые лекарственные препараты и винкристин и другие алкалоиды барвинка; иммуномодуляторы, такие как метотрексат, азатиоприн и циклоспорин; и антипаразитарные средства, такие как альбеназол.

Также могут быть применены фармакологически приемлемые соли и производные активных соединений.

Предпочтительными соединениями для применения в настоящем изобретении являются преднизолон натрий метасульфобензоат, 5-аминосалициловая кислота, метронидазол, кларитромицин, метформин, парацетамол, α-амилаза и эритропоэтин. В случае преднизолоновых пилюль, частицы могут быть применены для лечения воспалительного заболевания кишечника, например, в пероральном лекарственном средстве с замедленным и пролонгированным действием.

Терапевтически активное соединение предпочтительно присутствует в терапевтически эффективном количестве, обычно от более чем 0 мас.% до примерно 90 мас.%, предпочтительно от более чем 0 мас.% до 40 мас.% составной композиции. Итоговое количество актива зависит от эффективности актива. Поэтому активы, которые имеют относительно более высокую эффективность, например эритропоэтин, могут присутствовать в количестве от более чем 0 мас.% до примерно 1 мас.%. В дополнение, активы, которые имеют относительно более низкую эффективность, например преднизолон или метронидазол, могут присутствовать в количестве от примерно 5 мас.% до примерно 20 мас.%.

Одна предпочтительная композиция в основном состоит из преднизолона или его фармакологически приемлемой соли (например, преднизолона натрий метасульфобензоата) или производного, средства, модифицирующего реологию, сахара и целлюлозы.

Вторая предпочтительная композиция в основном состоит из метронидазола или его фармакологически приемлемой соли или производного, средства, модифицирующего реологию, сахара и целлюлозы.

Третья предпочтительная композиция в основном состоит из эритропоэтина или его фармакологически приемлемой соли или производного, средства, модифицирующего реологию, сахара и целлюлозы.

Средство, модифицирующее реологию, набухает при гидратации с формированием желеподобной матрицы, имеющей вязкоэластичные свойства. При высушивании не происходит значительного сокращения пилюль. Поэтому изобретатели полагают, что после удаления воды формируется особая структура, которая может отвечать за характеристики выделения пилюль. Средство, модифицирующее реологию, обычно является гидрофильным желирующим средством, таким как крахмал или гидропропилметилцеллюлоза.

Средством, модифицирующим реологию, может быть, например, кросповидон, натрия крахмала гликолят или кроскармеллоза натрия, например Ас-Di-Sol™ (FMC Biopolymer, 1735 Market Street, Филадельфия, РА 19103, США). Кроскармеллоза натрия обычно применяется как супердезинтегрант, т.е. соединение, которое способствует растворению композиции. Поэтому то, что супердезинтегрант формирует желеподобную матрицу, неожиданно и совершенно непредвиденно. Средство, модифицирующее реологию, присутствует в количестве по меньшей мере 5 мас.% составной композиции, предпочтительно по меньшей мере 10 мас.% и более предпочтительно в количестве от примерно 10 до примерно 40 мас.%, например 20 мас.% составной композиции.

Сахаром предпочтительно является лактозы моногидрат. Сахар предпочтительно присутствует в количестве от примерно 30 до примерно 50 мас.%, например 35 мас.% составной композиции.

Целлюлозой предпочтительно является микрокристаллическая целлюлоза. Целлюлоза предпочтительно присутствует в количестве от примерно 35 до примерно 45 мас.%, например 30 мас.% составной композиции.

Скорость сферонизера очень низкая по сравнению с его скоростью в известных процессах производства пилюль. Для целей настоящего изобретения сферонизирующая чашка обычно вращается со скоростью от примерно 125 оборотов в минуту до 1800 оборотов в минуту, предпочтительно от 200 оборотов в минуту до 1000 оборотов в минуту, и если применяемая скорость вращения выходит за этот диапазон, то сферонизер обычно не способен сделать пилюли. В дополнение, со знанием известных процессов, применение более маленькой сферонизирующей чашки интуитивно требовало более высокой скорости вращения. Однако в настоящем изобретении верно обратное, и более маленькая чашка требует более высокой скорости вращения. К сведению изобретателей, это наблюдается исключительно в производстве пилюль.

Контроль количества применяемой воды позволяет оптимизировать распределение размеров частиц при максимальных размерах выработки процесса. Частицы предназначены для особенной цели, например медицинского лечения состояния, например, ВЗК.

Полученные частицы могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием, таким как Eudragit™ S, который является анионным сополимером метакриловой кислоты и сложного метилового эфира метакриловой кислоты, в котором соотношение свободных карбоксильных групп к группам сложного эфира составляет приблизительно 1:2 и который имеет средний молекулярный вес 135 000. Множество покрытых частиц может быть инкапсулировано в капсулу или сдавлено в таблетку. Капсула или таблетка могут быть покрыты другим энтеросолюбильным покрытием, таким как Eudragit™ L, который отличается от Eudragit™ S тем, что соотношение свободных карбоксильных групп к группам сложного эфира составляет приблизительно 1:1. Как Eudragit™ L, так и Eudragit™ S являются нерастворимыми в пищеварительном соке желудка (рН примерно 6), но только Eudragit™ L является легко растворимым в пищеварительном соке кишечника, рН ниже примерно 7. Таким образом, выделение активного компонента замедлено вплоть до толстой кишки и стабильно для увеличения эффективности актива. Полагается, что пролонгированное действие достигается по меньшей мере в части через покрытие, становящееся проницаемым.

В настоящее время полагается, что желеподобная матрица формируется при регидратации из целлюлозных компонентов пилюль. В предпочтительных вариантах осуществления целлюлозными компонентами являются микрокристаллическая целлюлоза и кроскармеллоза натрия (производное целлюлозы). При регидратации пилюли набухают и с течением времени выделяют активный компонент пролонгированным образом. Также при регидратации пилюли становятся «липкими» и прилипают к стенке кишки. В результате набухшие пилюли прилипают к целевому участку в кишке, таким образом увеличивая эффективность актива. В дополнение, рН внутри кишки увеличивается от центра просвета кишки к стенке кишки. Если пилюли покрыты покрывающим материалом, выделение которого зависит от рН, скорость выделения активного компонента увеличивается при подходе пилюль к стенке кишки. Это свойство предпочтительных вариантов осуществления изобретения также может увеличивать эффективность активного компонента.

Результаты также показывают, что общее количество получения (после высушивания) частиц увеличивается при приближении количества используемой воды к оптимальному количеству.

Во втором аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения частиц для применения в фармацевтической композиции, указанный способ включает этапы:

смешивания воды с составной композицией, включающей по меньшей мере средство, модифицирующее реологию, для получения пасты;

экструдирования по меньшей мере порции пасты для формирования экструдата;

сферонизирования по меньшей мере порции экструдата для формирования сферонизированных частиц; и

высушивания по меньшей мере порции сферонизированных частиц.

Предпочтительно, количество применяемой воды составляет от примерно 180 до примерно 190 мас.% от массы составной композиции и, если на сферонизирующем этапе применяется вращающаяся 70-см чашка, чашка не вращается со скоростью примерно 33 оборота в минуту.

Способ согласно второму аспекту может иметь любую или все из предпочтительных особенностей обозначенного выше способа, в любой соответствующей комбинации.

Далее описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, только в качестве примера и с ссылкой на сопровождающие фигуры. На фигурах:

фиг.1 является фотографией непокрытых пилюль, полученных в примере 1;

фиг.2 является фотографией непокрытых пилюль, полученных в примере 2; и

фиг.3 является фотографией непокрытых пилюль, полученных в примере 3.

ПРИМЕР 1