Новые фармацевтические композиции статина и связанные с ними способы лечения

Новые фармацевтические композиции статина и связанные с ними способы лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка претендует на приоритет по предварительной заявке США, регистрационный № 60/599543, поданной 6 августа 2004, предварительной заявке США, регистрационный № 60/623518, поданной 29 октября 2004 и предварительной заявке США, регистрационный № 60/655982, поданной 24 февраля 2005, содержание которых во всей их полноте включено здесь в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение предоставляет новые жировые суспензии статинов на основе омега-3 эфиров. Для данных суспензий, по существу, отсутствует какой-либо эффект влияния приема пищи, они эффективны в небольших объемах и обладают высокой биодоступностью.

Уровень техники

В последние несколько десятилетий стало очевидно, что повышенный уровень холестерина в крови представляет собой основной фактор риска развития коронарной болезни сердца (CHD) и многие исследования показали, что риск развития CHD-состояний может быть уменьшен при использовании терапии, снижающей уровень липидов. До 1987 г. набор средств для снижения уровня липидов, по существу, ограничивался диетой с низким содержанием насыщенных жиров и холестерина, усиливающими экскрецию желчной кислоты веществами (холестирамин и колестипол), никотиновой кислотой (ниацин), фибратами и пробуколом. К сожалению, все эти способы лечения характеризуются ограниченной эффективностью или переносимостью, либо обоими недостатками. С введением ловастатина (MEVACOR®; см. патент США № 4231938), первого ингибитора ГМГ-КоА редуктазы, доступного для назначения с 1987 г., медики впервые смогли получать сравнительно большие понижения уровня холестерина в плазме при очень небольшом числе отрицательных воздействий.

Кроме натуральных продуктов ферментации, мевастатина и ловастатина, в настоящее время имеется множество полусинтетических и синтетических ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, включая симвастатин (ZOCOR®; см. патент США № 4444784), натриевую соль правастатина (PRAVACHOL®; см. патент США № 4346227), натриевую соль флувастатина (LESCOL®; см. патент США № 5354772), кальциевую соль аторвастатина (LIPITOR®; см. патент США № 5273995) и натриевую соль церивастатина (также известна как ривастатин; см. патент США № 5177080). Описанные выше ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы принадлежат структурному классу соединений, которые содержат фрагмент, который может существовать либо как 3-гидроксилактонный цикл, либо в виде соответствующей формы с раскрытым циклом - раскрытой дигидроксикислоты, и их часто называют “статинами”.

Могут быть получены соли раскрытой дигидроксикислоты и фактически, как отмечено выше, несколько из имеющихся на рынке статинов вводятся в виде солевых форм раскрытой дигидроксикислоты. Ловастатин и симвастатин поступают на мировой рынок в виде лактонных форм.

Гипотриглицеридемические эффекты омега-3 жиров из рыбьих жиров хорошо известны. Показано, что омега-3 жиры из рыбьего жира в количестве как больше, так и меньше примерно 1 грамма в сутки понижают концентрацию сывороточного триглицерида на величину от примерно 25% до примерно 40%, понижают уровни ЛОНП в плазме крови и повышают как уровни ЛНП, так и ЛВП в плазме (см, например, Harris, William S, Clin. Cardiol. 22, (Suppl. II), II-40-II-43 (1999)). Существует зависимость доза-ответ между приемом внутрь омега-3 жира и снижением уровня триглицерида. Возникающая после приема пищи триглицеридемия является особенно чувствительной к постоянному употреблению омега-3 жира. Kris-Etherton, et al., Circulation. 2002; 106:2747.

Несмотря на то, что существует большое число известных дозированных форм статина, продолжает существовать необходимость в широко используемых на практике фармацевтических композициях статина, которые проявляют улучшенную биодоступность, являются легко получаемыми и вводимыми и включают ингредиенты, которые усиливают антигиперхолестеринемический эффект статина.

Раскрытие изобретения

Изобретение предоставляет новые, основанные на омега-3 жирах фармацевтические композиции одного или большего числа статинов, имеющие неожиданные свойства. Данные фармацевтические композиции являются легко биодоступными. Примечательно, что поскольку фармацевтические композиции по изобретению содержат омега-3 жир в качестве основного ингредиента, то они не только обеспечивают антигиперхолестеринемический эффект благодаря статиновому активному ингредиенту, но также обеспечивают рекомендованные суточные дозы омега-3 жиров (то есть 1 грамм омега-3 жира в сутки согласно нормам AHA) или часть этих доз.

Изобретение включает суспензию или гетерогенную композицию одного или большего числа статинов в омега-3 жире. В конкретных осуществлениях изобретение предоставляет суспензии аморфных и/или кристаллических частиц одного или большего числа статинов в омега-3 жире.

В одном осуществлении фармацевтические композиции изобретения включают омега-3 алкиловый эфир, предпочтительно омега-3 этиловый эфир. В другом осуществлении фармацевтические композиции по изобретению включают омега-3 моно-, ди- или триглицеридный жир.

В другом осуществлении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира с чистотой, большей либо равной примерно 90%, и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг одной или большего числа солей статина(ов). В другом осуществлении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира с композицией, образованной более или примерно 90% EPA и DHA, и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг одной или большего числа солей статина(ов).

В другом осуществлении соль представляет собой кальциевую соль правастатина. В другом осуществлении соль представляет собой кальциевую соль флувастатина. В другом осуществлении соль представляет собой магниевую соль правастатина. В другом осуществлении соль представляет собой цинковую соль правастатина. В другом осуществлении соль является кристаллической.

В другом осуществлении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира с чистотой, большей либо равной примерно 90%, и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг одного или большего числа статинов. В другом осуществлении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира с композицией, образованной более или примерно 90% EPA и DHA, и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг одного или большего числа статинов.

В другом осуществлении омега-3 жир представляет собой омега-3 эфир. В другом осуществлении омега-3 жир представляет собой омега-3 этиловый эфир. В другом осуществлении статин присутствует в форме лактона. В другом осуществлении статин представляет собой свободную кислоту.

В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет, по меньшей мере, примерно 50% по массе, по меньшей мере, примерно 60% по массе, по меньшей мере, примерно 70% по массе, по меньшей мере, примерно 75% по массе, по меньшей мере, примерно 80% по массе или, по меньшей мере, примерно 85% по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 или более процентов по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет от примерно 25 до примерно 100% по массе, от примерно 40 до примерно 100% по массе, от примерно 50 до примерно 100% по массе, от примерно 60 до примерно 100% по массе, от примерно 70 до примерно 100% по массе, от примерно 75 до примерно 100% по массе, от примерно 75 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 90% по массе или от примерно 80 до примерно 85% по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 100% по массе, примерно 99% по массе, по меньшей мере, примерно 96% по массе, по меньшей мере, примерно 92% по массе, по меньшей мере, примерно 90% по массе, по меньшей мере, примерно 85% по массе, по меньшей мере, примерно 80% по массе, по меньшей мере, примерно 75% по массе, по меньшей мере, примерно 70% по массе, по меньшей мере, примерно 65% по массе, по меньшей мере, примерно 60% по массе, по меньшей мере, примерно 55% по массе или, по меньшей мере, примерно 50% по массе.

В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, содержит EPA и DHA в количестве, по меньшей мере, примерно 50% по массе, по меньшей мере, примерно 60% по массе, по меньшей мере, примерно 70% по массе, по меньшей мере, примерно 75% по массе, по меньшей мере, примерно 80% по массе или, по меньшей мере, примерно 84% по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, примерно на 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% по массе представляет собой EPA и DHA. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, содержит EPA и DHA от примерно 25 до примерно 95% по массе, от примерно 40 до примерно 95% по массе, от примерно 50 до примерно 95% по массе, от примерно 60 до примерно 95% по массе, от примерно 70 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 90% по массе, от примерно 75 до примерно 85% по массе или от примерно 80 до примерно 85% по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, на примерно 99% по массе, примерно 96% по массе, примерно 92% по массе, примерно 90% по массе, примерно 84% по массе, примерно 80% по массе, примерно 75% по массе, примерно 70% по массе, примерно 65% по массе, примерно 60% по массе, примерно 55% по массе или примерно 50% по массе представляет собой EPA и DHA.

В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 23:19 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:11 отношение EPA:DHA, примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 9:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 50:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 25:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 20:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 15:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 7,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 4:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1,5 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA от примерно 95:1 до примерно 1:5, отношение EPA:DHA от примерно 50:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 25:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 10:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 5:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 3:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 2:1 до примерно 1:1 или отношение EPA:DHA от примерно 1,5:1 до примерно 1:1. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:5, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1,5:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 2:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 3:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 5:1 или отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 10:1.

Изобретение предоставляет новые и неожиданные, основанные на омега-3 эфире лекарственные средства одного или большего числа статинов. Данные лекарственные средства обладают высокой биодоступностью. Примечательно, что поскольку лекарственные средства по изобретению содержат жир на основе омега-3 эфира в качестве основного ингредиента, то они не только обеспечивают антигиперхолестеринемический эффект благодаря статиновому активному ингредиенту, но также обеспечивают рекомендованные суточные дозы омега-3 жиров (то есть 1 грамм омега-3 жира в сутки согласно нормам AHA) или часть этих доз.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет соль статина. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет соль правастатина или флувастатина. В конкретном осуществлении предоставляется кальциевая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется магниевая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется цинковая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется кальциевая соль флувастатина. В другом осуществлении предоставляется дивалентная соль статина. В конкретном осуществлении предоставляется дивалентная соль правастатина или флувастатина. В другом осуществлении соль статина является аморфной. В другом осуществлении соль статина является кристаллической.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф соли статина. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф соли правастатина или флувастатина. В конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф кальциевой соли правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф магниевой соли правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф цинковой соли правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф кальциевой соли флувастатина. В другом осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф дивалентной соли статина. В конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф дивалентной соли правастатина или флувастатина. В другом осуществлении сольват или гидрат соли статина является аморфным. В другом осуществлении сольват или гидрат соли статина является кристаллическим.

В другом осуществлении предоставляется фармацевтическая композиция или лекарственные средства, включающие соль статина. В другом осуществлении предоставляется фармацевтическая композиция или лекарственные средства, включающие сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф соли статина. В другом осуществлении предоставляется фармацевтическая композиция или лекарственные средства, включающие сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф соли статина и омега-3 жир.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ получения соли статина.

В другом осуществлении способ получения соли статина включает:

(a) комбинирование статина и соли в растворе;

(b) инициирование осаждения соли указанного статина; и

(c) отделение указанной соли указанного статина.

В другом осуществлении статин на стадии (a) может представлять собой соль. Например, статин на стадии (a) может представлять собой соль статина и щелочного металла, такую как, но не ограниченную указанными: натриевую соль правастатина или натриевую соль флувастатина. В другом осуществлении соль на стадии (a) может представлять собой соль щелочноземельного металла. Например, соль на стадии (a) может представлять собой кальциевую или магниевую соль, такую как, но не ограниченную указанными: ацетат кальция или хлорид кальция.

В другом осуществлении предоставляется способ профилактики, снижения и/или лечения повышенных уровней холестерина (таких как при гиперхолестеринемии), атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений или заболевания, включая нарушения коронарного кровообращения и нарушения мозгового кровообращения, и коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни путем введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике, снижении и/или лечении.

Эти и другие варианты осуществления описаны более подробно в следующем подробном описании.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг.1 показана PXRD-дифрактограмма кальциевой соли правастатина.

На Фиг.2 показана ТГА-термограмма кальциевой соли правастатина.

На Фиг.3 показан ИК-спектр кальциевой соли правастатина.

На Фиг.4 показана диаграмма DVS-изотермы сорбции влаги для кальциевой соли правастатина.

На Фиг.5 показана диаграмма DVS-изотермы сорбции влаги для натриевой соли правастатина.

На Фиг.6 показана диаграмма процентного содержания примесей для нескольких солей правастатина, выдерживавшихся при 25°C в течение 26 недель во флаконах и желатиновых капсулах.

На Фиг.7 показана диаграмма процентного содержания примесей для некоторых солей правастатина, выдерживавшихся при 40 и 60°C в течение времени вплоть до 26 недель.

На Фиг.8 показана PXRD-дифрактограмма кальциевой соли флувастатина.

На Фиг.9 показана ДСК-термограмма кальциевой соли флувастатина.

На Фиг.10 показана ТГА-термограмма кальциевой соли флувастатина.

На Фиг.11 показан рамановский спектр кальциевой соли флувастатина.

На Фиг.12 показан ИК-спектр кальциевой соли флувастатина.

На Фиг.13 показана PXRD-дифрактограмма магниевой соли правастатина (габитус A).

На Фиг.14 показана ДСК-термограмма магниевой соли правастатина (габитус A).

На Фиг.15 показана ТГА-термограмма магниевой соли правастатина (габитус A).

На Фиг.16 показан ИК-спектр магниевой соли правастатина (габитус A).

На Фиг.17 показана диаграмма DVS-изотермы сорбции влаги для магниевой соли правастатина (габитус A).

На Фиг.18 показана PXRD-дифрактограмма магниевой соли правастатина (габитус B).

На Фиг.19 показана ДСК-термограмма магниевой соли правастатина (габитус B).

На Фиг.20 показана ТГА-термограмма магниевой соли правастатина (габитус B).

На Фиг.21 показан ИК-спектр магниевой соли правастатина (габитус B).

На Фиг.22 показана PXRD-дифрактограмма магниевой соли правастатина.

На Фиг.23 показана ДСК-термограмма магниевой соли правастатина.

На Фиг.24 показана ТГА-термограмма магниевой соли правастатина.

На Фиг.25 показана PXRD-дифрактограмма цинковой соли правастатина.

На Фиг.26 показана ДСК-термограмма цинковой соли правастатина.

На Фиг.27 показана ТГА-термограмма цинковой соли правастатина.

На Фиг.28 показан ИК-спектр цинковой соли правастатина.

На Фиг.29 показан рамановский спектр цинковой соли правастатина.

На Фиг.30 показана диаграмма DVS-изотермы сорбции влаги для цинковой соли правастатина.

На Фиг.31 приведены данные (процент лактона) по стабильности нескольких солей правастатина при 4°C.

На Фиг.32 приведены данные (процент лактона) по стабильности нескольких солей правастатина при 40°C.

На Фиг.33 приведены данные (процент других продуктов разложения) по стабильности нескольких солей правастатина при 40°C.

Подробное описание изобретения

В том смысле, в каком они употребляются здесь, следующие термины имеют следующие соответствующие значения.

Термины “сердечно-сосудистое(ые) нарушение(я)” и “сердечно-сосудистое заболевание”, использованные здесь, относятся к нарушению(ям) коронарного и/или мозгового кровообращения и сердечно-сосудистому заболеванию, включая первичный инфаркт миокарда, вторичный инфаркт миокарда, ишемию миокарда, стенокардию (включая нестабильную стенокардию), застойную сердечную недостаточность, внезапную сердечную смерть, инфаркт головного мозга, тромбоз сосудов головного мозга, ишемию головного мозга, преходящее нарушение мозгового кровообращения и тому подобное.

Термин “коронарная болезнь сердца” (CAD), использованный здесь, относится к заболеваниям, включающим атеросклероз коронарных артерий, предшествующий инфаркт миокарда, ишемию, стенокардию и/или сердечную недостаточность.

Термин “цереброваскулярная болезнь”, использованный здесь, относится к заболеваниям, включающим атеросклероз внутричерепных и/или внечерепных артерий, инфаркт головного мозга, тромбоз сосудов головного мозга, ишемию головного мозга, паралич и/или преходящее нарушение мозгового кровообращения.

“Алкил” означает с прямой цепью или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкил, циклический или ациклический углеводород, имеющий от 1 до 10 атомов углерода. Репрезентативные насыщенные алкилы с прямой цепью включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и тому подобное. Ненасыщенные алкилы содержат, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь между смежными атомами углерода (их также называют “алкенил” или “алкинил” соответственно). Репрезентативные прямоцепочечные и разветвленные алкенилы включают этиленил, пропиленил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил и тому подобное; тогда как репрезентативные нормально-цепные и разветвленные алкинилы включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил и тому подобное. Репрезентативные насыщенные циклические алкилы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное; тогда как ненасыщенные циклические алкилы включают циклопентенил и циклогексенил и тому подобное. Циклоалкилы также именуются здесь как “карбоциклические” циклические системы и включают би- и трициклические кольцевые системы, имеющие от 8 до 14 атомов углерода, такие как циклоалкил (такие как циклопентан или циклогексан), конденсированные с одним или большим числом ароматических (таких как фенил) или неароматических (таких как циклогексан) карбоциклических колец. “Алкенил” может быть использован в контексте омега-3 препаратов для ссылки на ненасыщенность.

Употребленный здесь термин “адъюнктивно введен” относится к введению одного или большего числа соединений или активных ингредиентов в добавление к фармацевтически приемлемой соли, сольвату, ко-кристаллу или полиморфу рацемата или стереоизомера статина, предпочтительно соли статина, либо одновременно с ними, либо в промежутках до, во время или после введения фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа рацемата или стереоизомера статина для достижения желаемого терапевтического или профилактического эффекта.

“Жирные кислоты” представляют собой важный компонент пищи. Жирные кислоты (также описываемые как “свободные кислоты” или “свободные жирные кислоты”) представляют собой карбоновые кислоты, и их классифицируют, принимая за основу длину и насыщенность углеродной цепи. Коротко-цепочечные жирные кислоты имеют от 2 до примерно 5 углеродов и обычно являются насыщенными. Средне-цепочечные жирные кислоты имеют от примерно 6 до примерно 14 углеродов и также типично являются насыщенными. Длинно-цепочечные жирные кислоты имеют от примерно 15 до 24 или более углеродов и могут также являться насыщенными или ненасыщенными. В более протяженных жирных кислотах может присутствовать один или большее число участков ненасыщенности, что дает термины “мононенасыщенный” и “полиненасыщенный” соответственно. Длинно-цепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (LCPs или LC-PUFAs), имеющие 20 или более углеродов, использованы в данном изобретении.

“Длинно-цепочечные” моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или более углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными. “Средне-цепочечные” моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными. “Коротко-цепочечные” моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 2, 3, 4 или 5 углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными.

“Моно-диглицерид” и “моно-диглицериды” относятся к смеси или смесям, включающим как моноглицериды, так и диглицериды. Не ограничивающим примером моно-диглицерида является Capmul® MCM, который включает смесь каприловой и каприновой жирных кислот в форме моноглицеридов и диглицеридов. Конкретные смеси моноглицеридов и диглицеридов могут быть специально определены как моно-диглицериды согласно настоящему изобретению. Моно-диглицериды могут включать другие формы, такие как, например, триглицериды и глицерин.

LC-PUFAs подразделяют на категории в соответствии с числом и положением двойных связей в жирных кислотах согласно принятой номенклатуре, которая хорошо известна обычным специалистам в данной области. Существует два типа или семейства LC-PUFAs в зависимости от положения двойной связи, ближайшей к метильному концу жирной кислоты: n-3 тип содержит двойную связь у третьего углерода, тогда как n-6 тип не имеет двойной связи вплоть до шестого углерода. Так, арахидоновая кислота (AA или ARA) имеет длину цепи из 20 углеродов и 4 двойных связей, начинающихся от шестого углерода. Таким образом, ее описывают как “20:4 n-6”. Подобно этому, докозагексаеновая кислота (DHA) имеет длину цепи из 22 углеродов с 6 двойными связями, начинающимися от третьего углерода от метильного конца и, таким образом, обозначается “22:6 n-3”. Другой важной LC-PUFA является эйкозапентаеновая кислота (EPA), которую обозначают “20:5 n-3”. Термины “n-3” и “омега-3” используются как взаимозаменяемые.

Пути биосинтеза AA (n-6 тип) и DHA (n-3 тип) из соответствующих им C₁₈-предшественников ясны, включают стадии удлинения и потери насыщенности и хорошо поняты. Таким образом, другими важными LC-PUFAs являются C₁₈-жирные кислоты, которые выступают предшественниками в данных путях биосинтеза, например линолевая (18:2 n-6) и гамма-линоленовая (18:3 n-6) кислоты в n-6 пути и альфа-линоленовая (18:3 n-3) и стеаридоновая (18:4 n-3) в n-3 пути.

Жирные кислоты часто встречаются в природе в виде ацильных радикалов в сложных эфирах спиртов. Глицерид представляет собой такой эфир одной или большего числа жирных кислот и глицерина (1,2,3-пропантриола). Если только одно положение остатка молекулы глицерина этерифицировано жирной кислотой, то образуется “моноглицерид”; если два положения этерифицированы, то образуется “диглицерид”; а если все три положения глицерина этерифицированы жирной кислотой, то образуется “триглицерид” или “триацилглицерин”. Глицерид называют “простым”, если все этерифицированные положения содержат одинаковую жирную кислоту; или “смешанным”, если включены разные жирные кислоты. Фосфолипид представляет собой особый тип диглицерида, где третье положение в остатке глицерина связано с азотсодержащим соединением, таким как холин, серин, этаноламин, инозитол и т.д. через фосфатный эфир. Триглицериды и фосфолипиды часто классифицируют на длинно-цепочечные (от примерно 15 до 24 или более углеродов) или средне-цепочечные (от примерно 6 до примерно 14 углеродов) в зависимости от того, какие жирные кислоты присоединены.

Типичные коммерчески доступные моноглицериды содержат переменные количества ди- и триглицеридов в дополнение к их моноглицеридному составу. Например, моноглицерид (напр., Akoline от Karlshamns AB, Швеция) может включать примерно 50-65% моноглицерида, примерно 25-35% диглицерида и вплоть до примерно 5% триглицеридов.

“Незаменимые жирные кислоты” (EFAs) составляют два типа, причем n-3 (или омега-3) тип является производным альфа-линоленовой кислоты, а n-6 (или омега-6) тип является производным линолевой кислоты.

“Омега-3 жирная кислота” представляет собой n-3 полиненасыщенную длинно-цепочечную жирную кислоту (n-3 PUFA) и по определению включает любую карбоновую кислоту, имеющую, по меньшей мере, 15 атомов углерода и, по меньшей мере, 3 несопряженные цис-ненасыщенные связи, причем периферическая связь этой кислоты, если вести отсчет от метильного конца цепи жирной кислоты, расположена между третьим и четвертым атомами углерода. Омега-3 жирные кислоты, следовательно, включают C₁₆-C₂₄-алканоильные кислоты, включающие 5-7 двойных связей, где последняя двойная связь расположена между третьим и четвертым атомом углерода от метильного конца цепи жирной кислоты.

Примеры омега-3 жирных кислот включают стеаридоновую кислоту (SDA, C18:4), эйкозатетраеновую кислоту (ETA, C20:4), эйкозапентаеновую кислоту (EPA, C20:5), докозапентаеновую кислоту (DPA, C22:5) и докозагексаеновую кислоту (DHA, C22:6). Для цели изобретения альфа-линоленовая кислота (ALA, C18:3) рассматривается как омега-3 жирная кислота. Такие термины как “EPA” и “DHA” обозначают виды омега-3 жира и не описывают конкретно, имеются ли такие жиры, как, например, триглицериды, диглицериды, моноглицериды, свободные кислоты, эфиры или соли.

Омега-3 жирные кислоты включают синтетические или встречающиеся в природе омега-3 жирные кислоты, такие как кислоты, обнаруживаемые в рыбьем жире, например, в жире морских млекопитающих (напр., тюленя), жире из печени трески, грецких орехах и масле грецких орехов, масле пшеничных зародышей, рапсовом масле, соевом лецитине, соевых бобах, соевом твороге, обычных бобах, серых орехах, морских водорослях и льняном масле. Омега-3 жирная кислота также может быть получена из генетически модифицированных источников, таких как трансгенные растения. См., например, Fraiser, et al., Nat. Biotechnol. 2004 May 16.

“Омега-3” жир или “омега-3” представляет собой любой жир, включающий источник омега-3 жирных кислот, омега-3 эфиров, омега-3 алкиловых эфиров или омега-3 моно-, ди-, или триглицеридов, такой как рыбий жир, например, жир морских млекопитающих (напр., тюленя), жир из печени трески, грецкие орехи и масло грецких орехов, масло пшеничных зародышей, рапсовое масло, масла, полученные из соевого лецитина, масла, полученные из соевых бобов, масла, полученные из соевого творога, масла, полученные из обычных бобов, масла, полученные из серых орехов, масла, полученные из морских водорослей, масло льна-бурачника и льняное масло. Марка Epax® (Pronova Biocare AS) омега-3 жиров является предпочтительной. Другие омега-3 жиры, которые можно использовать при изготовлении фармацевтических композиций по изобретению включают указанные, но не ограничиваются ими: омега-3 жир, поставляемый на рынок под названием Omegabrite® (Omega Natural Science) и Epanova™ (Tillotts Pharma AG). Конкретные смеси эфиров, жирных кислот и/или моно- ди- триглицеридов могут быть специально определены в качестве жиров согласно настоящему изобретению. Например, смесь, состоящая из омега-3 эфиров и жирных кислот, можно рассматривать в качестве омега-3 жира согласно настоящему изобретению. Кроме того, один или большее число компонентов можно специально исключить из омега-3 жира согласно настоящему изобретению. Например, из омега-3 жира согласно настоящему изобретению могут быть специально исключены эфиры, жирные кислоты и/или моно- ди- триглицериды. По существу, композиция, состоящая, например, из омега-3 эфиров представляет собой омега-3 жир согласно настоящему изобретению.

“Омега-3 алкиловый эфир” может быть получен переэтерификацией омега-3 жира и спирта (предпочтительно метанола или этанола) и либо кислоты, либо восстановителя. Поскольку образование низших алкиловых эфиров обычно представляется предпочтительным, то спирт предпочтительно представляет собой низший алкиловый спирт, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Более предпочтительно, спирт представляет собой метанол (который реагирует с глицеридами с образованием метиловых эфиров остатков жирных кислот) или этанол (который реагирует с глицеридами с образованием этиловых эфиров остатков жирных кислот). Наиболее предпочтительно, спирт представляет собой этанол.

Термин “кристаллический”, использованный в описании и формуле изобретения, включает твердые вещества, описываемые как “слабой степени кристалличности”.

Термин “соль щелочного металла” включает указанную, но не ограничен ею: соль, где противоионом является Li, Na, K, Rb или другой противоион Группы IA.

Термин “соль щелочно-земельного металла” включает указанную, но не ограничен ею: соль, где противоионом является Be, Mg, Ca, Sr или другой противоион Группы IIA.

Термин “дивалентный” использован для описания состояния окисления иона металла и включает указанные, но не ограничен ими: Mg²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺, Be²⁺ и Sr²⁺.

Фармацевтические композиции и лекарственные средства могут быть описаны как смеси двух или большего числа компонентов “по объему”, который здесь определяется как объем по одному компоненту, поделенный на объем всех компонентов композиции. Данное отношение может быть пересчитано или приведено как процентная доля всего объема композиции. Такое количество может быть также обозначено как “об./об.” или “процент об./об.”. Подобно этому, фразы “по весу” и “по массе” описывают вес или массу по одному компоненту, поделенные на вес или массу всех компонентов композиции. Данное отношение может быть пересчитано или приведено как процентная доля всего веса или всей массы композиции. Такое количество может быть также обозначено как “мас./мас.”, “массовый процент” или “процент мас./мас.”.

Термины “фармацевтическая композиция” и “состав” использованы как взаимозаменяемые в описании и формуле изобретения.

Термин “E463808” использован для описания омега-3 жира, который имеет композицию, включающую 46% EPA, 38% DHA и 8% других омега-3 жиров (массовый процент), где EPA, DHA и другие омега-3 жиры представляют собой этиловые эфиры.

Термин “E681010” использован для описания омега-3 жира, который имеет композицию, включающую 67,8% EPA (мг/г), 9,9% DHA (мг/г) и примерно 9,6% других омега-3 жиров (мг/г), где EPA, DHA и другие омега-3 жиры представляют собой этиловые эфиры.

Термины “химически стабильный” или “химическая стабильность” относится к жидкому составу, где наблюдается ≤3,0% потери API-потенциала (регенерированное API-содержание) после 2 лет хранения при 25°C.

“Поверхностно-активные вещества” и “поверхностно-активные вещества по изобретению” относятся к поверхностно-активному веществу, которое может изменять поверхностное натяжение жидкости, в которой он растворен, и включают указанные, но не ограничены ими: полиоксил 20 стеарат, полиоксил 35 касторовое масло, полоксамеры, полиоксиэтилен сорбитан моноизостеарат, полиэтиленгликоль 40 сорбитан диизостеарат, полиоксил 40 гидрированное касторовое масло, полисорбат, полисорбат 20, полисорбат 40, полиоксил 60 стеарат, полисорбат 85, полисорбат 60, полоксамер 331, полиоксиэтиленовые эфиры жирной кислоты, полиоксил 40 касторовое масло, полоксамер 188, полиоксиэтилен полиоксипропилен 1800, олеиновую кислоту, дезоксихолат натрия, лаурилсульфат натрия, сорбитан монолаурат, сорбитан моноолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан триолеат, N-карбамоил метоксиполиэтиленгликоль 2000-1,2-дистеарол, миристиновую кислоту, стеарет, полиоксил 40 стеарат, стеарат сахарозы, токоферол, полиоксил касторовое масло, синтетический триглицерид, тримиристин, тристеарин, стеарат магния, лецитин, лаурилсульфат, витамин E, фосфатиды яичного желтка, докузат натрия, полисорбат 80, димиристоилфосфатидилглицерин, димиристоиллецитин, Capryol 90 (пропиленгликоль монокаприлат), Capryol РGMC (пропиленгликоль монокаприлат), дезоксихолат, холестерин, Cremophor RH, Cremophor EL, пропиленгликоль альгинат, Croval A-10 (PEG 60 миндаль-глицериды), Labrafil 1944 (олеоил макрогол-6 глицериды), Labrafil 2125 (линолеоил макрогол-6 глицериды), Labrasol (каприлокапроил макрогол-8 глицериды), Lauroglycol 90 (пропиленгликоль монолаурат), Lauroglycol FCC (пропиленгликоль лаурат), стеарат кальция, Lecithin Centromix E, Lecithin Centrophase 152, Lecithin Centrol 3F21B, POE 26 глицерин, Olepal isosteariques (PEG-6 изостеарат), Plurol diisostearique (полиглицерол-3-диизостеарат), Plurol Oleique CC, POE 20 сорбитан триолеат, Tagat TO (полиоксиэтилен глицерин триолеат) или Solutol (макрогол-15 гидроксистеарат).

Поверхностно-активные вещества также включают указанные, но не ограничены ими: полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат, полиоксиэтиленалкилэфиры Brig- или Volpo-серии, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирной кислоты Tween- или Crillet-серии, полиоксиэтилен стеараты Cerosynt- или Myrj-серии, лецитин, полоксамеры, d-альфа-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат (Витамин E TPGS, TPGS), насыщенные полигликолизированные глицериды (Labrasol, Labrafil и Gelucires), хо