Гетероциклическое соединение

Гетероциклическое соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к гетероциклическому соединению, которое обладает превосходной иммуносупрессивной активностью, к его фармакологически приемлемой соли или к его фармакологически приемлемому пролекарству.

Уровень техники

В симптоматической терапии аутоиммунных и других заболеваний обычно применяли противовоспалительные лекарственные препараты, такие как стероиды, однако для лечения этих заболеваний необходима более эффективная радикальная терапия. Кроме того, были отмечены случаи патологических изменений в иммунной системе при сахарном диабете и нефрите (например, смотри непатентную литературу 1 и непатентную литературу 2). Тем не менее, до настоящего времени не было разработано лекарственного препарата, который бы препятствовал развитию патологических изменений в иммунной системе.

С другой стороны, существует потребность в разработке способа ослабления иммунных ответов не только для профилактики симптомов отторжения трансплантатов органов и клеточных трансплантатов, но также для профилактики и лечения различных аутоиммунных заболеваний. Тем не менее, до сих пор для уменьшения таких побочных эффектов широко применяют ранее известные иммунносупрессанты, такие как циклоспорин A (CsA), такролимус (TRL) и тому подобные известные ингибиторы печеночной и почечной токсичности, сопутствующее применение стероидов или тому подобное. В то же время, до сих пор отсутствует эффективное иммуносупрессивное действие, не вызывающее побочные эффекты.

На основании уровня техники были сделаны многочисленные попытки получения средства, которое обладает эффективной иммуносупрессивной активностью с низкой токсичностью. Далее приведены документы, в которых раскрыт уровень техники настоящего изобретения.

Например, следующие соединения, представленные ниже, описаны в патентной литературе 1.

Например, следующие соединения, представленные ниже, описаны в патентной литературе 2.

Например, следующие соединения, представленные ниже, описаны в патентной литературе 3.

Например, следующие соединения, представленные ниже, описаны в патентной литературе 4.

Например, следующие соединения, представленные ниже, описаны в патентной литературе 5.

Например, следующие соединения, представленные ниже, описаны в патентной литературе 6.

Тем не менее, химические структуры соединений, описанных в Патентной литературе 1 - 6, описанные выше, отличаются от структур соединений по настоящему изобретению.

[Патентная литература 1] номер международной публикации WO 03/062252 памфлет

[Патентная литература 2] номер международной публикации WO 03/105771 памфлет

[Патентная литература 3] номер международной публикации WO 2004/058149 памфлет

[Патентная литература 4] номер международной публикации WO 2004/103306 памфлет

[Патентная литература 5] номер международной публикации WO 2004/103309 памфлет

[Патентная литература 6] номер международной публикации WO 2005/000833 памфлет

[Непатентная литература 1] Kidney International, Vol. 51, 94 (1997)

[Непатентная литература 2] Journal of Immunology, Vol. 157, 4691 (1996)

Описание изобретения

Цель изобретения

В течение длительного времени, прилагая большие усилия, авторы настоящего изобретения исследовали различные новые соединения, которые могут обладать превосходной иммуносупрессивной активностью с низкой токсичностью. В результате, авторы настоящего изобретения обнаружили новые соединения, которые могут использоваться для лечения симптомов отторжения при трансплантации различных органов или при пересадке кожной ткани, и для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, хронический ревматоидный артрит, полимиозит, фиброз, миозит скелетных мышц, артрит, остеоартрит, дерматомиозит, склеродермия, болезнь Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, аутоиммунный гепатит, апластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, рассеянный склероз, аутоиммунный буллезный дерматоз, псориаз, васкулитный синдром, гранулематоз Вегенера, увеит, синдром Шегрена, идиопатическая интерстициальная пневмония, синдром Гудпасчера, саркоидоз, аллергический гранулематозный ангиит, бронхиальная астма, миокардит, кардиомиопатия, аортит синдром, постмиокардиальный инфаркт синдром, первичная легочная гипертензия, минимальных изменений при нефротическом синдроме, мембранозная нефропатия, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, очаговый гломерулярный склероз, серповидный гломерулонефрит, миастения gravis, воспалительная нейропатия, атопический дерматит, хронический актинический дерматит, светочувствительность, пролежневая язва, хорея Сиденгама, склероз, наступление осложнений, вызванных диабетом у взрослых, осложнения, вызванные инсулинзависимым сахарным диабетом, осложнения, вызванные ювенильным сахарным диабетом, атеросклероз, гломерулярный нефрит, нефропатия IgA, тубулоинтерстициальный нефрит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозный холангит, скоротечный гепатит, вирусный гепатит, GVHD, контактный дерматит, сепсис и тому подобное, или другие связанные с иммуннитетом заболевания, и, кроме того, инфекционных заболеваний, вызванных грибками, микоплазмой, вирусом и простейшими, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, аритмия, грудная жаба, ишемическая болезнь сердца, артериальная эмболия, аневризма, варикоз и нарушение кровообращения, для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, деменция, болезнь, удар, инфаркт головного мозга, депрессия, депрессия и мания, хорея Хантингтона, эпилепсия, судороги, нарушение дефицита внимания и гиперактивность (ADHD), энцефалит, менингит, анорексия и булемия, и для лечения различных других заболеваний, таких как лимфоматоз, лейкемия, полиурия, частое мочеиспускание, диабетическая ретинопатия и тому подобное (особенно полезны при симптомах отторжения при трансплантации различных органов или при пересадке кожной ткани, и для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, хронический ревматоидный артрит, рассеянный склероз, атопический дерматит, и тому подобное), и таким образом авторами настоящего изобретения и было разработано настоящее изобретение.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие превосходной иммуносупрессивной активностью с низкой токсичностью, их фармакологически приемлемые соли и фармакологически приемлемые пролекарства.

Способ достижения цели

Авторы настоящего изобретения провели интенсивное исследование соединений, обладающих иммуносупрессивной активностью, и обнаружили, что соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I), их фармакологически приемлемые соли или фармакологически приемлемые пролекарства (далее в настоящем документе называемые “соединение по настоящему изобретению” в некоторых случаях) обладают превосходной иммуносупрессивной активностью с низкой токсичностью и могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, описанных выше, и таким образом авторы настоящего изобретения создали настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение подробно описано далее в настоящем документе.

Настоящее изобретение относится к

(1) соединению, представленному общей формулой (I), показанной ниже,

[где

A представляет собой карбоксильную группу, фосфогруппу, сульфогруппу или 1H-тетразол-5-ильную группу,

B представляет собой атом водорода или группу, выбранную из группы заместителей А,

n представляет собой целое число от 0 до 2,

V представляет собой метиленовую группу, которая необязательно может быть замещена заместителем(ями), выбранными из группы заместителей А или одинарной связи,

W представляет собой 5-7-членную гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы заместителей А, в том случае, когда V представляет собой метиленовую группу, которая необязательно может быть замещена заместителем(ями), выбранными из группы заместителей А, при этом, в том случае, когда V представляет собой одинарную связь, W представляет собой конденсированную кольцевую гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы заместителей А,

X представляет собой C₁-C₈ алкиленовую группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы заместителей А, C₁-C₈ алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в углеродной цепи, которая необязательно может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы заместителей А, C₆-C₁₀ ариленовую группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы заместителей А, 5-7-членную гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы заместителей А, или конденсированную кольцевую гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы заместителей А,

Y представляет собой C₆-C₁₀ ариленовую группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы заместителей А, 5-7-членную гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы заместителей А, или конденсированную кольцевую гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы заместителей А,

Z представляет собой группу, выбранную из группы заместителей А, C₁-C₈ алкильную группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы заместителей А, C₁-C₈ алкильную группу, содержащую атом кислорода или атом серы в углеродной цепи, которая необязательно может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы заместителей А, C₃-C₇ циклоалкильную группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы заместителей А, C₆-C₁₀ арильную группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы заместителей А, C₆-C₁₀ арилокси группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы заместителей А, C₆-C₁₀ арилтио группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы заместителей А, C₆-C₁₂ аралкильную группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы заместителей А, или C₆-C₁₀ арилкарбонильную группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы заместителей А,

группа заместителей A представляет собой группу, состоящую из атома галогена, C₁-C₆ алкильную группу, C₃-C₇ циклоалкильную группу, C₆-C₁₀ арильную группу, C₆-C₁₀ арилокси группу, C₆-C₁₂ аралкильную группу, галоген C₁-C₆ алкильную группу, C₁-C₆ алкокси группу, галоген C₁-C₆ алкокси группу, C₁-C₆ алкилтио группу, карбоксильную группу, C₁-C₆ алкилкарбокси группу, гидроксильную группу, C₁-C₆ алифатическую ацильную группу, амино группу, моно-C₁-C₆ алкиламино группу, ди-C₁-C₆ алкиламино группу, C₁-C₆ алифатическую ациламино группу, циано группу и нитро группу],

его фармакологически приемлемой соли или его фармакологически приемлемому пролекарству, и предпочтительно,

(2) соединению, описанному в (1), где B представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемой соли,

(3) соединению, описанному в (1) или (2), где A представляет собой карбоксильную группу, или его фармакологически приемлемой соли,

(4) соединению, описанному в любом пункте, выбранному из (1)-(3), где n представляет собой целое число, равное 0, или его фармакологически приемлемой соли,

(5) соединению, описанному в любом пункте, выбранному из (1)-(4), где V представляет собой метиленовую группу и W представляет собой 5-7-членную гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы заместителей А, или его фармакологически приемлемой соли,

(6) соединению, описанному в (5), где 5-7-членная гетероциклическая группу представляет собой тиениленовую, фуриленовую, пирроленовую или пиридиленовую группу, или его фармакологически приемлемой соли,

(7) соединению, описанному в (5), где W представляет собой тиениленовую или пиридиленовую группу, которая необязательно может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей А, или его фармакологически приемлемой соли,

(8) соединению, описанному в (6), где тиениленовую или пиридиленовую группу, представляющую собой группу, показанную далее, соответственно, или его фармакологически приемлемой соли,

(9) соединению, описанному в любом пункте, выбранном из (1)-(4), где V представляет собой одинарную связь и W представляет собой конденсированную кольцевую гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы заместителей А, или его фармакологически приемлемой соли,

(10) соединению, описанному в (9), где W представляет собой конденсированную кольцевую гетероциклическую группу или его фармакологически приемлемой соли,

(11) соединению, описанному в (10), где конденсированная кольцевая гетероциклическая группа представляет собой тетрагидробензофураниленовую, тетрагидробензотиениленовую или N-метилтетрагидроиндолиленовую группу, или его фармакологически приемлемой соли,

(12) соединению, описанному в (11), где в конденсированной кольцевой гетероциклической группе есть два положения, позволяющих осуществить присоединение по 2- и 4-положениям, или его фармакологически приемлемой соли,

(13) соединению, описанному в (12), где заместитель во 2-положении представляет собой группу формулы Z-Y-X-, или его фармакологически приемлемой соли,

(14) соединению, описанному в любом пункте, выбранном из (1)-(13), где X представляет собой C₁-C₈ алкиленовую группу, C₁-C₈ алкиленовую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в углеродной цепи, C₆-C₁₀ ариленовую группу, 5-7-членную гетероциклическую группу или конденсированную кольцевую гетероциклическую группу, или его фармакологически приемлемой соли,

(15) соединению, описанному в любом пункте, выбранном из (1)-(13), где X представляет собой 5-7-членную гетероциклическую группу, или его фармакологически приемлемой соли,

(16) соединению, описанному в любом пункте, выбранном из (1)-(15), где Y представляет собой любую группу, выбранную из группы, состоящей из фениленовой группы, 5-7-членной гетероциклической группы, которая необязательно может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы заместителей А, и конденсированную кольцевую гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы заместителей А, или его фармакологически приемлемой соли,

(17) соединению, описанному в любом пункте, выбранном из (1)-(15), где Y представляет собой фениленовую группу, или тиениленовую, пиридиленовую или индолиленовую группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы заместителей А, или его фармакологически приемлемой соли,

(18) соединению, описанному в любом пункте, выбранном из (1)-(15), где Y представляет собой фенилен или пиридиленовую группу, или его фармакологически приемлемой соли,

(19) соединению, описанному в любом пункте, выбранном из (1)-(18), где Z представляет собой C₆-C₁₀ арилокси группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы заместителей А, или его фармакологически приемлемой соли, и

(20) соединению, описанному в любом пункте, выбранном из (1)-(18), где Z представляет собой фенокси группу, или его фармакологически приемлемой соли,

(21) соединению, описанному в (1), где общая формула (I) представлена общей формулой (I'), показанной ниже:

[где

R¹ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу,

R² представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу,

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или C₁-C₆ алкильную группу,

R⁴ представляет собой атом водорода, атома галогена, циано группу, C₁-C₆ алкильную группу или C₁-C₆ алкокси группу, и

R⁵ представляет собой атом водорода или атом галогена], или его фармакологически приемлемая соль,

(22) соединение, описанное в (21), где R¹ представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль,

(23) соединение, описанное в (21) или (22), где R² представляет собой атом водорода, метильную группу, или этильную группу, или его фармакологически приемлемая соль,

(24) соединение, описанное в любом пункте, выбранном из (21) или (23), где R³ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора или метильную группу, или его фармакологически приемлемая соль,

(25) соединение, описанное в любом пункте, выбранном из (21) или (24), где R⁴ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, циано группу, метильную группу или метокси группу, или его фармакологически приемлемая соль,

(26) соединение, описанное в любом пункте, выбранном из (21) или (25), где R⁵ представляет собой атом водорода или атом фтора, или его фармакологически приемлемая соль,

(27) соединение, описанное в (1), где общая формула (I) представлена общей формулой (I''), показанной далее:

[где

R⁶ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу,

R⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена или C₁-C₆ алкильную группу, и

R⁸ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу или C₁-C₆ алкокси группу], или его фармакологически приемлемая соль,

(28) соединение, описанное в (27), где R⁶ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, или его фармакологически приемлемая соль,

(29) соединение, описанное в любом пункте, выбранном из (27) или (28), где R⁷ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора или метильную группу, или его фармакологически приемлемая соль,

(30) соединение, описанное в любом пункте, выбранном из (27)-(29), где R⁸ представляет собой н-пропильную группу, н-бутильную группу или изобутильную группу, или его фармакологически приемлемая соль.

(31) соединение, описанное в (1), где указанное соединение выбрано из следующих соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

1-[(4-{5-[4-фенил-5-(трифторметил)-2-тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-фурил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({5-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-фурил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({5-[5-(4-циклогексилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-фурил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-(2-{5-[4-фенил-5-(трифторметил)-2-тиенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензофуран-4-ил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({5-[5-(4-феноксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-тиенил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({4-[5-(4-бензоилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-тиенил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({4-[5-(4-бензилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-тиенил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({4-[5-(1-изобутил-1H-индол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-тиенил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({6-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пиридин-3-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота и 1-({5-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

(32) соединение, описанное в (1), где указанное соединение выбрано из следующих соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

1-({5-[5-(4-феноксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-тиенил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({4-метил-5-[5-(4-феноксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-тиенил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({5-[5-(3-фтор-4-феноксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-4-метил-2-тиенил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({4-этил-5-[5-(4-феноксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-тиенил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-[(4-этил-5-{5-[4-(3-фторфенокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-тиенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({4-этил-5-[5-(3-фтор-4-феноксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-тиенил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-[(4-этил-5-{5-[3-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-тиенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-[(4-этил-5-{5-[4-(2-метоксифенокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-тиенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-[(5-{5-[3-хлор-4-(3-фторфенокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-4-этил-2-тиенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-[(4-этил-5-{5-[4-(2-метоксифенокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-тиенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-[(4-этил-5-{5-[4-(2-фторфенокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-тиенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-[(5-{5-[4-(2,3-дифторфенокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-4-этил-2-тиенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-[(4-этил-5-{5-[3-фтор-4-(2-фторфенокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-тиенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-[(5-{5-[4-(2,3-дифторфенокси)-3-фторфенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-4-этил-2-тиенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-[(5-{5-[3-хлор-4-(2-фторфенокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-4-этил-2-тиенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-[(5-{5-[3-хлор-4-(2,3-дифторфенокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-4-этил-2-тиенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-[(5-{5-[4-(2-хлорфенокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-4-этил-2-тиенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-[(5-{5-[4-(2-хлорфенокси)-3-фторфенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-4-этил-2-тиенил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({3-метил-5-[5-(4-феноксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-тиенил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота и

1-({3-этил-5-[5-(4-феноксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-тиенил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота, и

(33) соединение, описанное в (1), где указанное соединение выбрано из следующих соединений, или его фармакологически приемлемая соль:

1-({5-[5-(4-изобутил-3-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({5-[5-(3-фтор-4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({5-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({5-[5-(4-изобутил-3-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-6-метилпиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({5-[5-(3-фтор-4-пропилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-6-метилпиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({5-[5-(4-бутил-3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-6-метилпиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({5-[5-(3-фтор-4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-6-метилпиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({5-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-6-метилпиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({6-этил-5-[5-(4-изобутил-3-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({6-этил-5-[5-(3-фтор-4-пропилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({5-[5-(4-бутил-3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-6-этилпиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота,

1-({6-этил-5-[5-(3-фтор-4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота и

1-({5-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-6-этилпиридин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота.

Далее, настоящее изобретение касается

(34) лекарственной композиции, содержащей одно или два или более соединений, описанных в любом пункте, выбранном из (1) или (33), в качестве активного ингредиента, или его фармакологически приемлемая соль,

(35) лекарственной композиции, указанной в п.(34), которая может быть использована для подавления симптомов иммунологического ответа, сопровождающих пересадку кожной ткани или трансплантацию различных органов,

(36) лекарственной композиции, указанной в п.(34), которая может быть использована в способе профилактики или терапии аутоиммунных заболеваний,

(37) лекарственной композиции, указанной в п.(36), где указанное аутоиммунное заболевание представляет собой одно или два или более состояний, выбранных из группы, содержащей ревматоидный артрит, псориаз, атопический дерматит, рассеянный склероз, язвенный колит и болезнь Крона,

(38) способ подавления симптомов иммунологического ответа, сопровождающих пересадку кожной ткани или трансплантацию различных органов, который характеризуется введением эффективной дозы фармацевтической композиции, указанной в п.(34), млекопитающему,

(39) способ профилактики или терапии аутоиммунных заболеваний, который характеризуется введением эффективной дозы фармацевтической композиции, указанной в п.(34), млекопитающему, и

(40) способ профилактики или терапии, как указано в п.(39), где указанное аутоиммунное заболевание представляет собой одно или два или более состояний, выбранных из группы, содержащей ревматоидный артрит, псориаз, атопический дерматит, рассеянный склероз, язвенный колит и болезнь Крона.

Группа заместителей A, описанных выше, предпочтительно, представляет собой группу, содержащую атом галогена, C₁-C₆ алкильную группу, C₃-C₇ циклоалкильную группу, C₆-C₁₀ арильную группу, C₆-C₁₀ арилокси группу, C₆-C₁₂ аралкильную группу, галоген C₁-C₆ алкильную группу, C₁-C₆ алкокси группу, галоген C₁-C₆ алкокси группу и C₁-C₆ алкилтио группа.

“5-7-членная гетероциклическая группа” в определениях W, X, и Y в формуле выше представляет собой, например, 5- или 7-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или несколько (например, от 1 до 3) гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, в дополнение к атомам углерода, которая имеет два положения, доступные для присоединения, и может представлять собой, в частности, тиениленовую, фуриленовую, пирролиленовую, имидазолиленовую, пиразолиленовую, тиазолиленовую, изотиазолиленовую, оксазолиленовую, изоксазолиленовую, пиридиленовую, пиразиниленовую, пиримидиниленовую, пиридазиниленовую, оксадиазолиленовую, тиадиазолиленовую или фуразаниленовую группу,

W, предпочтительно, представляет собой фуриленовую, тиениленовую, пирролиленовую или пиридиленовую группу,

X, предпочтительно, представляет собой изоксазолиленовую или оксадиазолиленовую группу, и

Y, предпочтительно, представляет собой фениленовую, пиридиленовую или тиениленовую группу.

“Конденсированная кольцевая гетероциклическая группа” в определениях W, X и Y в вышеприведенной формуле представляет собой заместитель, в котором “5-7-членная гетероциклическая группа”, описанная выше, представляет собой конденсированную с другой(ими) циклической(ими) группой(ами), и, в частности, 9-14-членную (предпочтительно, 9- или 10-членную) конденсированную многокольцевую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов (например, от 1 до 3 гетероатомов), выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, в дополнение к атомам углерода, которая имеет два положения, доступных для присоединения, и, предпочтительно, представляет собой бициклическую, трициклическую или тетрациклическую группу, и, более предпочтительно, бициклическую группу, и может представлять собой, например, бензотиениленовую, бензофураниленовую, бензимидазолиленовую, бензоксазолиленовую, бензотиазолиленовую, бензизотиазолиленовую, нафто[2,3-b]тиофениленовую, изохинолиленовую, хинолиленовую, индолиленовую, хиноксалиниленовую, фенантридиниленовую, фенотиазиниленовую, феноксазиниленовую, фталазиниленовую, нафтиридиниленовую, хиназолиниленовую, циннолиниленовую, карбазолиленовую, β-карболиниленовую, акридиниленовую, феназиниленовую, фталимидоиленовую, (тиоксантенил)тетрагидрохинолиленовую, тетрагидроизохинолиленовую, тетрагидроиндолиленовую, тетрагидробензофураниленовую, тетрагидробензотиениленовую, 5,6-дигидро-4H-циклопента[b]фураниленовую, 5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиениленовую или 1,4,5,6-тетрагидроциклопента[b]пирролиленовую группу,

W, предпочтительно, представляет собой тетрагидробензофураниленовую, тетрагидробензотиениленовую, тетрагидроиндолиленовую, 5,6-дигидро-4H-циклопента[b]фураниленовую, 5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиениленовую или 1,4,5,6-тетрагидроциклопента[b]пирролиленовую группу, или тому подобное и

Y, предпочтительно, представляет собой индолиленовую группу.

“C₁-C₈ алкиленовая группа” в определении X в вышеприведенной формуле представляет собой прямую или разветвленную C₁-C₈ алкиленовую группу и может представлять собой, например, метиленовую, этиленовую, пропиленовую, бутиленовую, пентиленовую, гексиленовую, гептиленовую, октиленовую, изопропиленовую, втор-бутиленовую, трет-бутиленовую, 3,3-диметилпропиленовую или 4,4-диметилбутиленовую группу, или тому подобное, и, предпочтительно, представляет собой метиленовую, этиленовую, или пропиленовую группу.

“C₁-C₈ алкиленовая группа, содержащая атом кислорода или атом серы в углеродной цепи” в определении X в вышеприведенной формуле представляет собой, например, -(CH₂)_m1O(CH₂)_m2-, -(CH₂)_m1S(CH₂)_m2-, -(CH₂)_m1CO(CH₂)_m2-, -(CH₂)_m1SO(CH₂)_m2-, -(CH₂)_m1SO₂(CH₂)_m2- или тому подобное (где m1 и m2 являются одинаковыми или различными, и, каждый, представляют собой целое число от 0 до 7, но сумма m1 и m2 представляет собой целое число от 0 до 7), и, предпочтительно, представляет собой -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, -OCH₂-, -SCH₂-, -CH₂O- или -CH₂S- группу.

“C₁-C₈ алкильная группа” в определении Z в вышеприведенной формуле представляет собой прямую или разветвленную C₁-C₈ алкильную группу и может представлять собой, например, метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную, гексильную, гептильную, октильную, изопропильную, втор-бутильную, трет-бутильную, 3,3-диметилпропильную или 4,4-диметилбутильную группу, или тому подобное, и, предпочтительно, представляет собой метиленовую, этиленовую или пропиленовую группу.

“C₁-C₈ алкильная группа, содержащая атом кислорода или атом серы в углеродной цепи” в определении Z в вышеприведенной формуле представляет собой, например, H(CH₂)_m1O(CH₂)_m2-, H(CH₂)_m1S(CH₂)_m2-, H(CH₂)_m1CO(CH₂)_m2-, H(CH₂)_m1SO(CH₂)_m2- или H(CH₂)_m1SO₂(CH₂)_m2- (где m1 и m2 являются одинаковыми или различными, и, каждый, представляют собой целое число от 0 до 7, но сумма m1 и m2 представляет собой целое число от 0 до 7), и, предпочтительно, представляет собой метоксиметильную, метилтиометильную, метокси или метилтио группу.

“C₃-C₇ циклоалкильная группа” в определениях Z и группе заместителей A в вышеприведенной формуле представляет собой циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу или циклогептильную группа.

“C₆-C₁₀ ариленовая группа” в определениях X и Y в вышеприведенной формуле может представлять собой, например, фениленовую группу, индениленовую группу или нафтиленовую группу, и, предпочтительно, представляет собой фениленовую группа.

“C₆-C₁₀ арильная группа” в определениях Z и группе заместителей A в вышеприведенной формуле может представлять собой, например, фенильную группу, инденильную группу или нафтильную группу, и, предпочтительно, представляет собой фенильную группу.

“C₆-C₁₀ арилокси группа” в определениях Z и группе заместителей A в вышеприведенной формуле может представлять собой, например, фенилокси группу, инденилокси группу или нафтилокси группу, и, предпочтительно, представляет собой фенилокси группу.

“C₆-C₁₀ арилтио группа” в определении Z в вышеприведенной формуле может представлять собой, например, фенилтио группу, инденилтио группу или нафтилтио группу, и, предпочтительно, представляет собой фенилтио группу.

“C₆-C₁₀ аралкильная группа” в определении Z в вышеприведенной формуле может представлять собой, например, бензильную группу, инденилметильную группу или нафтилметильную группу, и, предпочтительно, представляет собой бензильную группу.

“C₆-C₁₀ арилкарбонильная группа” в определении Z в вышеприведенной формуле может представлять собой, например, бензоильную группу, инденилкарбонильную группу или нафтилкарбонильную группу, и, предпочтительно, представляет собой бензоильную группу.

“Атом галогена” в определении группы заместителей A в вышеприведенной формуле представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

“C₁-C₆ алкильная группа” в определении группы заместителей A в вышеприведенной формуле может представлять собой, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу или гексильную группу, и, предпочтительно, представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу или изобутильную группу.

“Галоген C₁-C₆ алкильная группа” в определении группы заместителей A в вышеприведенной формуле представляет собой группу, где C₁-C₆ алкильная группа, описанная выше, замещена настолько, насколько возможно атомом галогена, и может представлять собой, например, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, фторэтильную группу, дифторэтильную группу, трифторэтильную группу, фторпропильную группу, дифторпропильную группу, трифторпропильную группу, фторбутильную группу, дифторбутильную группу, трифторбутильную группу, фторпентильную группу, дифторпентильную группу, трифторпентильную группу, фторгексильную группу, дифторгексильную группу, трифторгексильную группу, пентафторэтильную группу, гексафторпропильную группу, нонафторбутильную группу, хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу, хлорэтильную группу, дихлорэтильную группу, трихлорэтильную группу, хлорпропильную группу, дихлорпропильную группу, трихлорпропильную группу, хлорбутильную группу, дихлорбутильную группу, трихлорбутильную группу, хлорпентильную группу, дихлорпентильную группу, трихлорпентильную группу, хлоргексильную группу, дихлоргексильную группу, трихлоргексильную группу, пентахлорэтильную группу, гексахлорпропильную группу, или нонахлорбутильную группу, и, предпочтительно, представляет собой фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, фторэтильную группу, дифторэтильную группу, трифторэтильную группу, фторпропильную группу, дифторпропильную группу или трифторпропильную группу, и, более предпочтительно, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, фторэтильную группу, дифторэтильную группу или трифторэтильную группу.

“C₁-C₆ алкокси группа” в определении группы заместителей A в вышеприведенной формуле представляет собой группу, где атом кислорода присоединен к C₁-C₆ алкильной группе, описанной выше, и, предпочтительно, представляет собой метокси группу, этокси группу, пропокси группу, изопропокси группу или бутокси группу, и, более предпочтитель