Конденсированные n-гетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов рецепторов crf

Конденсированные n-гетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов рецепторов crf

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к бициклическим соединениям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии.

Первый высвобождающий кортикотропин фактор (CRF) выделили из овечьего гипоталамуса и идентифицировали как пептид из 41 аминокислоты (Vale et al., Science, 213: 1394-1397, 1981). Было обнаружено, что CRF вызывает глубокие изменения функций эндокринной, нервной и иммунной систем. Считается, что CRF является основным физиологическим регулятором базального и стрессового высвобождения адренокортикотропного гормона (“ACTH”), бендорфина и других, образованных из пропиомеланокортина (“POMC”) пептидов из аденогипофиза (Vale et al., Science, 213: 1394-1397, 1981).

Кроме его роли в стимуляции продуцирования АСТР и РОМС CRF, по-видимому, является одним из основных нейромедиаторов центральной нервной системы и играет критическую роль в интегрировании общей ответной реакции организма на стресс. Введение CRF непосредственно в головной мозг вызывает поведенческие, физиологические и эндокринные реакции, идентичные реакциям, наблюдаемым у животного, подвергаемого действию стрессовой окружающей среды. В соответствии с этим клинические данные позволяют предположить, что антагонисты рецептора CRF могут представлять собой новые антидепрессивные и/или анксиолитические лекарственные средства, которые могут быть применимыми при лечении невропсихиатрических нарушений, проявляющих гиперсекрецию CRF.

Первыми антагонистами рецептора CRF были пептиды (см., например, Rivier et al., патент США №4605642; Rivier et al., Science 224: 889, 1984). Хотя эти пептиды доказали, что антагонисты рецептора CRF могут ослаблять фармакологические реакции на CRF, пептидные антагонисты рецептора CRF страдают обычными недостатками пептидных терапевтических средств, включая отсутствие стабильности и ограниченную пероральную активность. Позднее были описаны антагонисты рецепторов CRF в виде малых молекул.

В WO 95/10506 среди прочего описаны обладающие общей антагонистической активностью для CRF соединения формулы (А)

в которой Y может быть CR29; Y может быть атомом азота, Z может быть атомом углерода или азота, R3 может соответствовать производному амина и R4 может быть взят вместе с R29 с образованием 5-членного кольца и представляет собой -СН(R28), когда R29 представляет собой -CH(R28), когда R29 представляет собой -СН(R30).

В WO 95/33750 также описаны обладающие антагонистической активностью для CRF соединения формулы (В)

в которой А и В могут быть атомами азота и углерода и В может соответствовать производному амина.

Недавно опубликована заявка на патент как WO 02/08895, в которой нижеследующие соединения, антагонисты CRF, являются целями заявки на патент:

В частности, R₂ и R₃ с N могут образовывать насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который может быть замещен 5-6-членным гетероциклом, который может быть замещен 1-3 группами, выбранными из С1-С6алкила, галоген-С1-С2алкила, С1-С6алкокси, галогена, нитро или циано.

Другая недавняя заявка на патент опубликована как WO 03/008412, в которой нижеследующие соединения, антагонисты CRF, являются целями заявки на патент:

В частности, R₂ и R₃ с N могут образовывать 5-14-членный гетероцикл, который может быть замещен 5-6-членным гетероциклом, который может быть насыщенным или может содержать одну-три двойные связи и который может быть замещен 1 или несколькими группами, такими как С3-С7циклоалкил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, галоген-С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, галоген-С1-С6алкокси, гидрокси, галоген, нитро, циано или С(О)NR₆R₇.

Ни в одной из указанных выше ссылок не описаны соединения, относящиеся к объему настоящего изобретения.

Вследствие физиологической важности CRF разработка биологически активных малых молекул, обладающих значительной активностью по связыванию рецептора CRF и способных проявлять антагонизм рецептору CRF, остается желаемой целью. Такие антагонисты CRF могут быть применимыми при лечении эндокринных, психиатрических и неврологических состояний или заболеваний, включающих в общем связанные со стрессом нарушения.

Хотя были предприняты значительные шаги для достижения регуляции CRF посредством введения антагонистов рецептора CRF, в данной области остается потребность в эффективных антагонистах рецептора CRF в виде малых молекул. Имеется также потребность в фармацевтических композициях, содержащих такие антагонисты рецептора CRF, а также способах, относящихся к их применению для лечения, например, связанных со стрессом нарушений. Настоящее изобретение удовлетворяет эти потребности и обеспечивает другие относящиеся к ним преимущества.

В частности, изобретение относится к новым соединениям, которые являются сильнодействующими и специфическими антагонистами рецепторов фактора, высвобождающего кортикотропин (CRF).

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I), включающие их стереоизомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли или сольваты,

где

пунктирная линия может представлять собой двойную связь (вместе с присутствующей одинарной связью);

R представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен 1-4 группами J, выбранными из галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, галоген-С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, галоген-С1-С6алкокси, -С(О)R₂, нитро, гидрокси, -NR₃R₄, циано или группы Z;

R₁ представляет собой водород, С3-С7циклоалкил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6тиоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, галоген-С1-С6алкил, галоген-С1-С6алкокси, галоген, NR₃R₄ или циано;

R₂ представляет собой С1-С4алкил, -OR₃ или -NR₃R₄;

R₃ представляет собой водород или С1-С6алкил;

R₄ представляет собой водород или С1-С6алкил;

R₅ представляет собой С1-С6алкил, галоген-С1-С6алкил, С1-С6алкокси, галоген-С1-С6алкокси, С3-С7циклоалкил, гидрокси, галоген, нитро, циано, -NR₃R₄, -C(O)R₂;

R₆ представляет собой С1-С6алкил, галоген-С1-С6алкил, С1-С6алкокси, галоген-С1-С6алкокси, С3-С7циклоалкил, гидрокси, галоген, нитро, циано, -NR₃R₄, -C(O)R₂;

R₇ представляет собой водород, С1-С6алкил, галоген или галоген-С1-С6алкил;

R₈ представляет собой водород, С3-С7циклоалкил, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, NR₃R₄ или циано;

R₉ представляет собой водород, С3-С7циклоалкил, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, NR₃R₄ или циано;

R₁₀ представляет собой водород, С3-С7циклоалкил, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, NR₃R₄ или циано;

R₁₁ представляет собой водород, С3-С7циклоалкил, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, NR₃R₄ или циано;

R₁₂ представляет собой R₃ или -С(О)R₂;

D представляет собой CR₈R₉ или представляет собой CR₈, когда двойной связью связан с G;

G представляет собой CR₁₀R₁₁ или представляет собой CR₁₀, когда двойной связью связан с D, или представляет собой CR₁₀, когда двойной связью связан с Х, когда Х представляет собой атом углерода;

Х представляет собой атом углерода или азота;

Y представляет собой атом азота или -CR₇;

W представляет собой 4-8-членное кольцо, которое может быть насыщенным или может содержать одну-три двойные связи и в котором

- один атом углерода заменен карбонилом или S(O)_m, и

- один-четыре атома углерода могут быть необязательно заменены атомом кислорода, азота или NR₁₂, S(O)_m, карбонилом, и такое кольцо может быть дополнительно замещено 1-8 группами R₆;

Z представляет собой 5-6-членный гетероцикл, который может быть замещен 1-8 группами R₅, или фенильное кольцо, которое может быть замещено 1-4 группами R₅;

m равно целому числу от 0 до 2.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в форме и/или могут быть введены в форме фармацевтически приемлемой соли. Для обзора подходящих солей см. Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.

В типичном случае фармацевтически приемлемая соль может быть легко получена с применением по необходимости требуемой кислоты или основания. Соль может быть осаждена из раствора и отделена фильтрованием или может быть выделена выпариванием растворителя.

Подходящие аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли, примерами таких солей являются гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, малеат, малат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, формиат, глюконат, сукцинат, пируват, оксалат, оксалоацетат, трифторацетат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и изетионат.

Фармацевтически приемлемые соли оснований включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, включающими в себя соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин и N-метил-D-глюкамин.

Специалистам в области органической химии должно быть известно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они взаимодействуют или из которых их осаждают или кристаллизуют. Указанные комплексы известны как «сольваты». Например, комплекс с водой известен как «гидрат». Сольваты соединений изобретения входят в объем данного изобретения.

Кроме того, в контекст данного изобретения включены также пролекарства. Используемый в данном описании термин «пролекарство» означает соединение, которое превращается в организме, например гидролизом в крови, в его активную форму, которая обладает лекарственными действиями. Фармацевтически приемлемые пролекарства описаны в публикациях T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Syctems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 и в D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2), 115-130, каждая из которых включена в данное описание в качестве ссылки.

Пролекарства ковалентно связывают с любыми носителями, которые высвобождают соединение структуры (I) in vivo, когда такое пролекарство вводят пациенту. Пролекарства обычно получают модификацией функциональных групп таким образом, чтобы модифицированная группа расщеплялась, либо обычной манипуляцией, либо in vivo, с образованием исходного для пролекарства соединения. Пролекарства включают, например, соединения данного изобретения, у которых гидрокси, аминные или сульфгидрильные группы связаны с любой группой, которая при введении пациенту отщепляется с образованием гидрокси, аминных или сульфгидрильных групп.Таким образом, типичные примеры пролекарств включают (но не ограничиваются перечисленным) ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых, сульфгидрильных и аминных функциональных групп соединений структуры (I). Кроме того, в случае карбоновой кислоты (-СООН) можно применять эфиры, такие как метиловые эфиры, этиловые эфиры и тому подобное. Эфиры могут быть активными в их собственном состоянии и/или могут быть гидролизуемыми в условиях in vivo в организме человека. Подходящие фармацевтически приемлемые, гидролизуемые in vivo эфирные группы включают группы, которые легко расщепляются в организме человека с образованием исходной кислоты эфира или ее соли.

Что касается стереоизомеров, соединения структуры (I) могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров. Все такие изомерные формы, в том числе их смеси, включены в настоящее изобретение.

Когда соединение изобретения содержит алкенильную или алкениленовую группу, могут иметь место также цис(Е)- и транс(Z)-изомеры. Настоящее изобретение включает индивидуальные стереоизомеры соединения изобретения и, когда возможно, их индивидуальные таутомерные формы вместе с их смесями.

Разделения диастереоизомеров или цис- и транс-изомеров можно достичь общепринятыми способами, например фракционной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ стереоизомерной смеси. Изомер можно также получить из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или разделением, например ВЭЖХ, соответствующего рацемата с применением подходящего хирального носителя или фракционной кристаллизацией диастереоизомерных солей, полученных взаимодействием соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием, в зависимости от того, что необходимо.

Специалистам в органической химии должно быть понятно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они взаимодействуют или из которых их осаждают или кристаллизуют. Указанные комплексы известны как «сольваты». Например, комплекс с водой известен как «гидрат». Сольваты соединений изобретения входят в объем данного изобретения.

Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений структуры (I) могут существовать в виде полиморфов, которые включены в настоящее изобретение.

Термин «С1-С6алкил», используемый в данном описании как группа или часть группы, относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода; примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил или гексил.

Термин «С3-С7циклоалкильная» группа означает остаток неароматического моноциклического углеводородного кольца из 3-7 атомов углерода, такой как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; тогда как ненасыщенные циклоалкилы включают циклопентенил и циклогексенил и тому подобное.

Термин «галоген» относится к атому фтора, хлора, брома или иода.

Термин «галоген-С1-С6алкил» или «галоген-С1-С2алкил» означает алкильную группу, которая имеет один или несколько атомов углерода и в которой, по меньшей мере, один атом водорода заменен атомом галогена, такую как, например, трифторметильная группа и тому подобное.

Термин «С1-С6 тиоалкил» может быть тиоалкильной группой с неразветвленный или разветвленный цепью, например тиометилом, тиоэтилом, тиопропилом, тиоизопропилом, тиобутилом, тио-втор-бутилом, тио-трет-бутилом и тому подобное.

Термин «С2-С6алкенил» означает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие одну или несколько двойных связей и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутанил или 3-гексенил и тому подобное.

Термин «С1-С6алкоксигруппа» может быть алкоксигруппой с неразветвленный или разветвленный цепью, например метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси или метилпроп-2-окси и тому подобное.

Термин «галоген-С1-С6алкоксигруппа» может быть С1-С6алкоксигруппой, как указано выше, замещенной, по меньшей мере, одним галогеном, предпочтительно, фтором, такой как OCHF₂ или OCF₃.

Термин «С2-С6алкинил» означает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие одну или несколько тройных связей и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, в том числе ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 1-пентинил, 3-метил-1-бутинил и тому подобное.

Термин «арил» означает ароматический карбоциклический остаток, такой как фенил, бифенил или нафтил.

Термин «гетероарил» означает ароматическое гетероциклическое кольцо из 5-10 членов, имеющее, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода и серы, и содержащее, по меньшей мере, 1 атом углерода, включая как моно-, так и бициклические системы колец.

Типичные гетероарилы включают (но не ограничиваются перечисленным) фурил, бензофуранил, тиофенил, бензотиофенил, пирролил, индолил, изоиндолил, азаиндолил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, оксазолил, изоксазолил, бензоксазолил, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, циннолинил, фталазинил, триазолил, тетразолил, хиназолинил и бензодиоксолил.

Термин «5-6-членный гетероциклил» означает, в соответствии с указанным выше определением, 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое является либо насыщенным, ненасыщенным, либо ароматическим и которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и в котором гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. Гетероциклы включают гетероарилы, указанные выше. Гетероцикл может быть присоединен через любой гетероатом или атом углерода. Таким образом, термин включает (но не ограничиваются перечисленным) морфолинил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, триазолил, имидазолил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, гитантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и тому подобное.

Термин «W» означает 4-8-членное кольцо, которое может быть насыщенным или может содержать от одной до трех двойных связей и в котором

- один атом углерода заменен карбонилом или S(O)_m и

- один-четыре атома углерода могут быть необязательно заменены атомом кислорода, азота или NR₁₂, S(O)_m, карбонилом, и такое кольцо может быть дополнительно замещено 1-8 группами R₆.

«4-8-Членное кольцо» означает 4-8-членное моноциклическое карбоциклическое кольцо, которое является либо насыщенным или ненасыщенным, либо ароматическим и один-четыре атома углерода которого могут быть заменены гетероатомом, как указано выше. Карбоцикл может быть присоединен через любой гетероатом или атом углерода. Таким образом, термин включает (но не ограничивается перечисленным) циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, имидазолидинил, морфолинил, пиперазинил, гитантоинил, валеролактамил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он, имидазолидин-2-он, тетрагидропиримидин-2(1Н)-он, 1-оксид 2,5-дигидро-1,2,5-тиадиазола, 1-оксид 1,2,5-тиадиазолидина, 1,1-диоксид 2,5-дигидро-1,2,5-тиадиазола, 1-оксид 1,2,6-тиадиазинана, пирролидин-2-он, 1,1-диоксид 2,5-дигидро-1,2,5-тиадиазолидина, производное 1,3-оксазолидин-2-она, 1,1-диоксид изотиазолидина, 2(1Н)-пиридинон, 3(2Н)-пиридазинон, 2,3-пиперазиндион и тому подобное.

Типичное кольцо из определения «W» включает, но не ограничивается перечисленным, следующие структуры и производные:

в которых

W1 представляет собой производное 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она;

W2 представляет собой производное имидазолидин-2-она;

W3 представляет собой производное тетрагидропиримидин-2(1Н)-она;

W4 представляет собой производное 1-оксида 2,5-дигидро-1,2,5-тиадиазола;

W5 представляет собой производное 1-оксида 1,2,5-тиадиазолидина;

W6 представляет собой производное 1,1-диоксида 2,5-дигидро-1,2,5-тиадиазола;

W7 представляет собой производное 1-оксида 1,2,6-тиадиазинана;

W8 представляет собой производное 1,1-диоксида 1,2,6-тиадиазинана;

W9 представляет собой производное пирролидин-2-она;

W10 представляет собой производное 1,1-диоксида 2,5-дигидро-1,2,5-тиадиазолидина;

W11 представляет собой производное 1,3-оксазолидин-2-она;

W12 представляет собой производное 1,1-диоксида изотиазолидина;

W13 представляет собой производное 2(1Н)-пиридинона;

W14 представляет собой 3(2Н)-пиридазинона;

W15 представляет собой производное 2,3-пиперазиндиона

и q равно целому числу от 0 до 4, n равно целому числу от 0 до 6, р равно целому числу от 0 до 3 и m, R6 и R12 имеют значения, указанные выше.

Соединения формул (II) и (IIa) являются представителями настоящего изобретения.

В частности, они соответствуют соединениям формулы (I), в которой Х представляет собой атом азота или углерода и R, R1, Y, Z, W, D и G имеют значения, указанные выше. Соединения формулы (II) являются особыми представителями настоящего изобретения. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (II), в которой W выбран из группы, состоящей из W1, W2, W3, W9, W10, W11, W12, W13 и W14. В равной степени предпочтительными являются соединения формулы (II), в которой Z выбран из группы, состоящей из пиримидина, пиридина, тиазола, пиразола, триазола и фенила. В равной степени предпочтительными являются соединения формулы (II), в которой W выбран из группы, состоящей из W1, W2, W3, W9, W10, W11, W12, W13 и W14, и в которой Z выбран из группы, состоящей из пиримидина, пиридина, тиазола, пиразола, триазола и фенила.

Примеры соединений формулы (II) указаны в экспериментальной части.

Соединения формул (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIl), (IIm), (IIn), (IIo), (IIp) и (IIq) являются иллюстративными соединениями формулы (II).

Они соответствуют, в зависимости от значений Х и Y, соединениям формулы (II), в которой R, R1, R7, Z, W, D и G имеют значения, указанные выше. Особенно предпочтительными являются соединения формул (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIl), (IIm), (IIn), (IIo), (IIp) и (IIq), в которых W выбран из группы, состоящей из W1, W2, W3, W9, W10, W11, W12, W13 и W14. В равной степени предпочтительными являются соединения формул (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIl), (IIm), (IIn), (IIo), (IIp) и (IIq), в которых Z выбран из группы, состоящей из пиримидина, пиридина, тиазола, пиразола, триазола и фенила. В равной степени предпочтительными являются соединения формул (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIl), (IIm), (IIn), (IIo), (IIp) и (IIq), в которых W выбран из группы, состоящей из W1, W2, W3, W9, W10, W11, W12, W13 и W14, и в которых Z выбран из группы, состоящей из пиримидина, пиридина, тиазола, пиразола, триазола и фенила.

Соединения формул (IIr), (IIs) и (IIt), которые соответствуют соединениям формулы (II), в которой D и G представляют собой -СН₂, являются предпочтительными.

Особенно предпочтительными являются соединения формул (IIr), (IIs) и (IIt), в которых W выбран из группы, состоящей из W1, W2, W3, W9, W10, W11, W12, W13 и W14. В равной степени предпочтительными являются соединения формулы (IIr), в которой Z выбран из группы, состоящей из пиримидина, пиридина, тиазола, пиразола, триазола и фенила. В равной степени предпочтительными являются соединения формул (IIr), (IIs) и (IIt), в которых W выбран из группы, состоящей из W1, W2, W3, W9, W10, W11, W12, W13 и W14, и в которых Z выбран из группы, состоящей из пиримидина, пиридина, тиазола, пиразола, триазола и фенила.

В частности, соединения формулы (III) являются представителями соединений формулы (II).

Они соответствуют соединениям формулы (II), в которой Z представляет собой производное пиразолила и R, R₁, R₅, Y, W, D, m и G имеют значения, указанные выше, и пунктирная линия может представлять собой (вместе с присутствующей одинарной связью) двойную связь.

Соединения формулы (IIIa), (IIIb), (IIIc) и (IIId) являются конкретными представителями соединений формулы (III).

Они соответствуют, в зависимости от значений Y, соединениям формулы (III), в которой R, R₁, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, W, D, m и G имеют значения, указанные выше. Особенно предпочтительными являются соединения формул (IIIa), (IIIb), (IIIc) и (IIId), в которых W выбран из группы, состоящей из W1, W2, W3, W9, W10, W11, W12, W13 и W14, и R, R₁, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, m имеют значения, указанные выше.

В частности, соединения формулы (IV) являются представителями соединений формулы (III).

Они соответствуют соединениям формулы (III), в которой W соответствует W2-производному и R, R₁, R₅, R₆, R₇, R₁₂, m, q, D и G имеют значения, указанные выше, и пунктирная линия может представлять собой (вместе с присутствующей одинарной связью) двойную связь.

Соединения формул (IVa), (IVb) и (IVc) являются конкретными представителями соединения формулы (IV).

Они соответствуют соединениям формулы (IV), в которой R₇ представляет собой водород и R, R₁, R₅, R₆, R₇, R₁₂, m, q, D и G имеют значения, указанные выше, и пунктирная линия может представлять собой (вместе с присутствующей одинарной связью) двойную связь.

Соединения формулы (V) являются в равной степени представителями соединений формулы (II).

Они соответствуют соединениям формулы (II), в которой W представляет собой W2-производное и Z, R, R₁, R₆, q, Y, W, D и G имеют значения, указанные выше, и пунктирная линия может представлять собой (вместе с присутствующей одинарной связью) двойную связь.

Соединения формулы (VI) являются конкретными представителями соединений формулы (V), в которой Y представляет собой -CR₇ и Z, R, R₁, R₆, R₇, q, Y, W, D и G имеют значения, указанные выше, и пунктирная линия может представлять собой (вместе с присутствующей одинарной связью) двойную связь.

Соединения формул (VIa), (VIb) и (VIc) являются конкретными представителями соединения формулы (VI).

Они соответствуют соединениям формулы (VI), в которой R7 представляет собой водород и R, R₁, R₆, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, q, D и G имеют значения, указанные выше, и пунктирная линия может представлять собой (вместе с присутствующей одинарной связью) двойную связь. Особенно предпочтительными являются соединения формул (VIa), (VIb) и (VIc), в которых Z выбран из группы, состоящей из пиримидина, пиридина, тиазола, пиразола, триазола и фенила, и R, R₁, R₆, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, q, D и G имеют значения, указанные выше.

Еще более предпочтительные варианты осуществления изобретения включают, но не ограничиваются перечисленным, соединения формул (I), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIl), (IIm), (IIn), (IIo), (IIp), (IIq), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (V), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), в которых:

R₁ представляет собой С1-С3алкильную группу или галоген-С1-С3алкильную группу, предпочтительно, метил или трифторметил;

R₇ представляет собой водород;

R₈ (R₉), R₁₀ (R₁₁) представляют собой водород;

R представляет собой арильную группу, выбранную из

2,4-дихлорфенила, 2-хлор-4-метилфенила,

2-хлор-4-трифторметилфенила, 2-хлор-4-метоксифенила,

2,4,5-триметилфенила, 2,4-диметилфенила,

2-метил-4-метоксифенила, 2-метил-4-этоксифенила,

2-метил-4-изопропоксифенила, 2-метил-4-гидроксифенила,

2-метил-4-хлорфенила, 2-метил-4-трифторметилфенила,

2,4-диметоксифенила, 2-метокси-4-трифторметилфенила,

2-метокси-4-хлорфенила, 3-метокси-4-хлорфенила,

2,5-диметокси-4-хлорфенила, 2-метокси-4-изопропилфенила,

2-метокси-4-трифторметилфенила, 2-метокси-4-изопропилфенила,

2-метокси-4-метилфенила, 2-трифторметил-4-хлорфенила,

2,4-бистрифторметилфенила, 2-трифторметил-4-метилфенила,

2-трифторметил-4-метоксифенила, 2-дифторметил-4-метоксифенила,

2-бром-4-изопропилфенила, 2-метил-4-цианофенила,

2-хлор-4-цианофенила, 2-трифторметил-4-цианофенила,

2-трифторметокси-4-цианофенила, 2-этил-4-цианофенила,

2-метил-4-трифторметоксифенила,

4-метил-6-диметиламинопиридин-3-ила,

2,6-бисметоксипиридин-3-ила, 2-метил-6-метоксипиридин-3-ила,

2-трифторметил-6-метоксипиридин-3-ила,

3-хлор-5-трихлорметилпиридин-2-ила,

2-метил-4-(пиразол-1-ил)фенила,

2-метокси-4-(пиразол-1-ил)фенила, 2,4,6-триметоксифенила,

2-метил-4,5-бензодиоксолила, 2-метил-3,4-бензодиоксолила.

Предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются:

1-{1-[1-(4-метокси-2-метилфенил)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}имидазолидин-2-он (соединение 1-1);

1-{1-[1-(4-метокси-2-метилфенил)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}-3-метилимидазолидин-2-он (соединение 1-2);

1-{1-[1-(2,4-дихлорфенил)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}имидазолидин-2-он (соединение 1-3);

1-(1-{1-[2,4-бис(трифторметил)фенил]-6-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-имидазолидинон (соединение 1-4);

1-{1-[1-(4-гидрокси-2-метилфенил)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-имидазолидинон (соединение 1-5);

1-ацетил-3-(1-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-имидазолидинон (соединение 1-5);

1-ацетил-3-(1-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-имидазолидинон (соединение 1-6);

1-(1-{1-[4-(этилокси)-2-метилфенил]-6-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-имидазолидинон (соединение 1-7);

1-[1-(6-метил-1-{2-метил-4-[(1-метилэтил)окси]фенил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-имидазолидинон (соединение 1-8);

1-[1-(6-метил-1-{2-метил-4-[(трифторметил)окси]фенил}-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-имидазолидинон (соединение 1-9);

3-метил-4-{6-метил-4-[3-(2-оксо-1-имидазолидинил)-1Н-пиразол-1-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (соединение 1-10);

1-(1-{6-метил-1-[2-метил-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-имидазолидинон (соединение 1-11);

4-{6-метил-4-[3-(2-оксо-1-имидазолидинил)-1Н-пиразол-1-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-3-(трифторметил)бензонитрил (соединение 1-12);

1-(1-{1-[2-(дифторметил)-4-(метилокси)фенил]-6-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-имидазолидинон (соединение 1-13);

4-{6-метил-4-[3-(2-оксо-1-имидазолидинил)-1Н-пиразол-1-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-3-[(трифторметил)окси]бензонитрил (соединение 1-14);

3-этил-4-{6-метил-4-[3-(2-оксо-1-имидазолидинил)-1Н-пиразол-1-ил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}бензонитрил (соединение 1-15);

1-(1-{6-метил-1-[2-(метилокси)-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-имидазолидинон (соединение 1-16);

1-{1-[6-метил-1-(6-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-имидазолидинон (соединение 1-17);

1-(1-{6-метил-1-[2,4,6-трис(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-имидазолидинон (соединение 1-18);

1-{1-[6-метил-1-(6-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-имидазолидинон (соединение 1-19);

1-(6-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-2-пиридинил)-2-имидазолидинон (соединение 1-20);

1-(4-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-2-пиримидинил)-2-имидазолидинон (соединение 1-21);

1-(2-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-4-пиримидинил)-2-имидазолидинон (соединение 1-22);

1-(1-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-имидазолидинон (соединение 1-23);

1-(1-{2,6-диметил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-имидазолидинон (соединение 1-24);

1-(3-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}фенил)-2-имидазолидинон (соединение 1-25);

1-(5-метил-1-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-имидазолидинон (соединение 1-26);

1-[1-(1-{4-[(дифторметил)окси]-2-метилфенил}-6-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-имидазолидинон (соединение 1-27);

1-{1-[1-(4-метокси-2-метилфенил)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}пирролидин-2-он (соединение 2-1);

1-{1-[1-(4-метокси-2-метилфенил)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}тетрагидропиримидин-2(1Н)-он (соединение 3-1);

3-(1-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-1,3-оксазолидин-2-он (соединение 4-1);

1,1-доксид метил-5-(1-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-1,2,5-тиадиазолидин-2-карбоксилата (соединение 5-1);

4-[3-(1,1-доксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (соединение 5-2);

4-[3-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил)-1Н-пиразол-1-ил]-6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (соединение 6-1);

3-метил-1-(1-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-2(1Н)-пиридинон (соединение 7-1);

2-(1-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-3(2Н)-пиридазинон (соединение 8-1);

1-(1-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он (соединение 9-1);

1-(1-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-имидазолидинон (соединение 10-1);

1-(6-{6-метил-1-[2-метил-4-(метилокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил}-3-пиридинил)-2-имидазолидинон (соединение 11-1);

1-{1-[7-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-пирролидинон (соединение 11-2).

В общем, соединения структуры (I) могут быть получены способами органического синтеза, известными специалисту в данной области, а также типичными способами, приведенными в примерах.

Соединения формулы (I) и их соли и сольваты могут быть получены общими способами, описанными ниже. В последующем описании группы R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, m, n, q, D, G, Z, W, X, Y имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), если не оговорено особо.

Соединения формулы (II) могут быть подходящим образом получены, исходя из соединений формулы (VII), по нижеследующей схеме 1:

Схема 1

где

стадия а представляет собой превращение уходящей группы L, выбранной из группы, состоящей из галогена или реакционноспособного остатка сульфоновой кислоты (например, мезилата, тозилата), предпочтительно, хлорида, в соединениях (VIII) взаимодействием с подходящим Z-W-производным;

стадия b представляет собой восстановление сложной эфирной группы (Е) подходящим восстанавливающим агентом (таким как DIBAI-H) в гидроксигруппу соединений (IX);

стадия с представляет собой подходящую защиту NH-группы, если таковая присутствует в группе W, группой Р, такой как п-метоксибензильная группа;

стадия d представляет собой окисление гидроксигруппы подходящим окисляющим агентом (таким как периодинан Десс-Мартина) в альдегидную группу соединений (XI);

стадии е+f представляют собой образование альдегидной группы соединений (XIII) по реакции Виттига в обычных условиях через образование простого эфира енола с последующим кислотным гидролизом (стадия f);

стадия g представляет собой необязательное алкилирование α-положения альдегида депротонированием подходящим основанием (таким как LiN(SiMe₃)₂) с последующим присоединением подходящего алкилирующего агента (такого как MeI) с образованием алкилированного альдегида соединений (XIV), (XV);

стадия h представляет собой превращение альдегидной группы при помощи реактива Гриньяра (такого как MeMgBr) в спиртовую группу соединений (XVI) и (XVIII);

стадия i представляет собой окисление гидроксигруппы подходящим окисляющим агентом (таким как периодинат Десс-Мартина) в кетонную группу соединений (XVII);

стадия j представляет собой превращение гидроксигруппы в подходящую защитную группу соединений (XIX) (такую как TBS: трет-бутилдиметилсилил);

стадия k представляет собой реакцию сочетания Бухвальда с подходящим амином RNH₂ с получением соединений формулы (ХХ);

стадия l представляет собой реакцию снятия защиты с образованием гидроксигруппы соединений (XXI);

стадия m представляет собой внутримолекулярную циклизацию после превращения гидроксигруппы соединений (XXI) в подходящую уходящую группу (