2383539 - Гетероциклические соединения

Гетероциклические соединения

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы [1'] или [1] или к их фармацевтически приемлемым солям, где кольцо A, R², R³, R⁴ и Х являются теми, как определено в описании. Соединения в соответствии с изобретением являются полезными в качестве ингибитора 11βHSD1. Кроме того, объектами изобретения являются фармацевтическая композиция, агент для лечения или профилактики патологии, связанной с глюкокортикоидами, ингибитор 11βHSD1, включающий соединение в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемую соль, и применение предложенных соединений. Изобретение также относится к промежуточным соединениям и способам их получения. 18 н. и 22 з.п. ф-лы, 48 табл.

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в особенности к гетероциклическим соединениям, полезным в качестве HSD1 ингибиторов.

Уровень техники

Как обычно отмечают при синдроме Кушинга, избыточное системное действие глюкокортикоидов вызывает метаболические отклонения, такие как накопление висцерального жира, характерные изменения в распределении жировой ткани в организме, инсулинорезистентность, диабет, гиперлипидемию, повышение артериального давления и т.п.

В течение более полувека известно, что глюкокортикоиды играют ключевую роль при диабете и, например, удаление гипофиза или надпочечников у животного с диабетом приводит к ослаблению наиболее тяжелых проявлений диабета, а также к снижению концентрации глюкозы в крови (см. Long, С.D. и F.D.W. Leukins (1936), J. Exp. Med. 63: 465-490 и Houssay, B.A. (1942), Endocrinology, 30: 884-892).

Известно, что глюкокортикоиды (1) являются необходимыми для дифференцировки адипоцитов и ингибирования, в качестве характерного гормона-антагониста инсулина, обусловленного инсулином метаболизма глюкозы и жиров на разных этапах, (2) приводят к повышению артериального давления через индукцию синтеза ангиотензиногена, который является субстратом ренина, усилению экспрессии рецепторов ангиотензина II и т.п., (3) вызывают гиперорексию и ожирение, являясь мощным антагонистом лептинов и т.п. (см. Rinshoi, vol. 30 no 9, 2004; 1782-1787).

Кроме того, обращают внимание на то, что действие патологически активированных глюкокортикоидов на жировую ткань вовлечено в патогенез метаболического синдрома, который сочетает в себе множество метаболических заболеваний, таких как диабетическая гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.п. у одного индивидуума (см. Moller DE. New drug targets for 2 diabetes and the metabolic syndrome, Nature 2001; 414: 821-7).

Эти факты предполагают, что снижение действия глюкокортикоидов полезно для лечения или профилактики метаболических заболеваний, таких как диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.п. и метаболический синдром, сочетающий метаболические заболевания у одного индивидуума, и более того, фатальные сосудистые события, представляющие собой инфаркт миокарда и апоплексию мозга, связанные с этими заболеваниями.

Активный глюкокортикоид (кортизол у человека и кортикостерон у грызунов) демонстрирующий глюкокортикоидное действие синтезируется из кортизона или 11-дегидрокортикостерона, каждый из которых является неактивным 11-кетометаболитом, посредством действия конвертирующего фермента, 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11βHSD1), не только в надпочечниках, но также и в различных тканях и клетках (см. Agurwal et al., J. Biol. Chem 264, 18939-46, 1989). Поскольку нокаутные по 11βHSD1 мыши не могут конвертировать введенный неактивный глюкокоритикоид в активную форму, как было показано, этот фермент является единственным активным ферментом, конвертирующим глюкокортикоиды in vivo (см. Kotelevtsev, Y et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 14924, 1997). Существует сообщение о случае гипофизарной болезни Кушинга с гиперглюкокортикоидемией, при которой проявления синдрома Кушинга не наблюдались за счет значительно сниженной по стечению обстоятельств активности 11βHSD1 (см. Tomlinson, JW et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 87: 57, 2002).

Эти результаты демонстрируют, что регуляция активности 11βHSD1 имеет существенное значение для действия глюкокортикоидов. Другими словами, регуляция активности 11βHSD1 полезна для лечения и профилактики метаболических заболеваний, таких как диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.п. и метаболический синдром, включающий сочетание метаболических болезней у одного индивидуума, и более того, фатальные сосудистые события, представляющие собой инфаркт миокарда и апоплексию мозга, связанные с этими заболеваниями.

Было выяснено, что трансгенные мыши, у которых отмечается сверхэкспрессия 11βHSD1, имеют такой же уровень, как у субъектов с ожирением, только в жировой ткани, и имеют значительные проявления метаболического синдрома, такие как ожирение по висцеральному типу, инсулинорезистентный диабет, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.п. (см. Masuzaki, H et al.: Science 2001; 294: 2166-70 и Masuzaki H et al.: J. Clin. Invest 2003; 112: 83-90). Кроме того, трансгенные мыши, у которых отмечается печень-специфическая сверхэкспрессия 11βHSD1, не демонстрируют фенотип ожирения по висцеральному типу, но демонстрируют инсулинорезистентность и нарушения в виде гипертензии, жировой инфильтрации печени и т.п. (см. Janice M. Paterson et al.: PNAS 2004; 101: 7088-7093). Наоборот, нокаутные по 11βHSD1 мыши демонстрируют резистентность к индукции печеночных ферментов глюконеогенеза (PEPCK, G6-фосфатаза и т.д.), за счет воздействия стресса или воздействия диеты с высоким содержанием жиров, и демонстрируют отчетливую резистентность к развитию диабета (см. Kotelevtsev, Y et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 14924, 1997).

Более того, нокаутные по 11βHSD1 мыши демонстрируют пониженные уровни триглицеридов в крови и повышенные уровни HDL-холестерина в крови, тогда как экспрессия молекулярных групп, связанных с катаболизмом жиров, и их координирующий фактор транскрипции PPARα значительно повышены. Показано, что нокаутные по 11βHSD1 мыши демонстрируют отчетливое ослабление накопления висцеральной жировой ткани и развития метаболических отклонений, вызванных воздействием диеты с высоким содержанием жиров (см. Morton NM et al. J. Biol. Chem. 2001; 44: 41293-301).

Фактически, поскольку чувствительность к инсулину повышается при дефиците 11βHSD1, ожидается, что ингибирование действия этого фермента, будет полезно в лечении или профилактики инсулиннезависимого диабета и ожирения (см. Seckl, JR et al. Eur. J. Biochem. 249: 361, 1997 и Morton NM et al. Diabetes 2004; 53: 931-938).

Эти находки указывают на то, что уменьшение действия 11βHSD1 является полезным для лечения и профилактики метаболических заболеваний, таких как диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.п. и метаболический синдром, включающий сочетание метаболических болезней у одного индивидуума, и более того, фатальные сосудистые события, представляющие собой инфаркт миокарда и апоплексию мозга, связанные с этими заболеваниями.

Удаление надпочечников ослабляет действие голода, который повышает потребление пищи и экспрессию гипоталамического нейропептида Y. Это подтверждает роль глюкокортикоидов в повышении потребления пищи и предполагает, что ингибирование 11βHSD1 в головном мозге будет повышать насыщаемость и тем самым снижать потребление пищи (см. Woods, S.С. et al. (1998) Science, 280:1378-1383). Это означает, что уменьшение действия 11βHSD1, как предполагается, полезно для лечения или профилактики гиперорексии.

Стресс и глюкокортикоиды повреждают когнитивную функцию (см. de Quervain, D.J.-F., B. Roozendaal, и J.L. McGaugh (1998), Nature, 394: 787-790). Фактически, нокаутные по 11βHSD1 мыши демонстрируют значительное улучшение при когнитивной дисфункции, вызванной старением (см. Yau J L et al. PNAS 2001; 98: 4716-4721), и последнее сообщение указывает, что неспецифический ингибитор 11βHSD1 карбеноксолон является эффективным при когнитивной дисфункции у пожилых людей (см. Sandeep T С et al. PNAS 2004; 101: 6734-6739). Кроме того, 11βHSD1 регулирует уровень действия глюкокортикоидов в головном мозге, таким образом, способствуя нейротоксичности (см. Rajan, V., С.R.W. Edwards, и J.R. Seckl, J. (1996), Neuroscience, 16:65-70 и Seckl, J.R., Front. (2000), Neuroendocrinol, 18:49-99). Более того, ингибирование 11βHSD1 в мозге приводит к снижению тревожности, которое основано на вышеуказанном известном действии глюкокортикоидов в мозге (см. Tronche, F. et al. (1999), Nature Genetics, 23:99-103). Таким образом, эти факты, взятые вместе, предполагают, что снижение действия 11βHSD1 в головном мозге человека предотвращает реактивацию кортизона в кортизол, и является полезным в лечении или профилактики нарушения познавательной способности, нейродегенеративных заболеваний, связанных с потерей нервных клеток, эмоциональных расстройств, таких как тревожность, депрессия, мания и т.п., шизофрении, нарушений нервных функций, включая стимуляцию аппетита и т.п.

Хорошо известен тот факт, что глюкокортикоиды подавляют иммунную систему. Следовательно, снижение эффекта 11βHSD1, как предполагается, полезно в лечении или профилактики заболеваний, демонстрирующих ослабление иммунитета, такого как иммунодефицит и т.п. или для лечения или профилактики заболеваний, требующих активации иммунитета.

Последние данные предполагают, что уровни рецепторов-мишеней глюкокортикоидов и фермента 11βHSD1 определяют предрасположенность к глаукоме. (Stokes, J. Et al. (2000), Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638). Следовательно, предложенное снижение эффекта 11βHSD1 дает превосходное действие для лечения или профилактики глаукомы.

Хотя глюкокортикоиды играют неотъемлемую роль в росте и функции скелета, избыток глюкокортикоидов вреден. Глюкокортикоид-индуцированная потеря костной ткани является, по меньшей мере, частично индуцированной через ингибирование образования костей, включающее подавление роста остеобластов и синтеза коллагена (см. Kim, С.H., S.L. Cheng, и G.S. Kim (1999), J. Endocrinol, 162: 371-379).

Негативное действие на образование остеонов может быть заблокировано с помощью неспецифичного ингибитора 11βHSD1 карбеноксолона, что предполагает важную роль 11βHSD1 в действии глюкокортикоидов (см. Bellows, С.G., A. Ciaccia, и J.N.M. Heersche, (1998), Bone, 23: 119-125). Следовательно, снижение действия 11βHSD1, как предполагается, полезно в лечении или профилактике остеопороза.

Соответственно, можно сказать, что вещество, обладающее способностью снижать действие 11βHSD1, применимо в качестве лекарства для лечения или профилактики патологии, связанной с глюкокортикоидами, такой как

1) метаболические заболевания, включая диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию и жировую инфильтрацию печени,

2) метаболический синдром,

3) фатальные сосудистые события, представляющие собой инфаркт миокарда и апоплексию мозга, связанные с такими болезнями,

4) гиперорексия,

5) заболевания, включающие нарушение познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, сопровождающиеся потерей нервных клеток, эмоциональные расстройства, такие как тревожность, депрессия, мания и т.п., шизофрения и нарушения нервных функций, включая стимуляцию аппетита,

6) заболевания, требующие лечения или профилактики ослабления иммунитета или усиления иммунитета, такие как иммунодефицит и т.п.,

7) глаукома,

8) остеопороз

и им подобные.

К качестве гетероциклических соединений, например, известны следующие. Например, WO99/43663 раскрывает следующее гетероциклическое соединение, в качестве соединения, обладающего NHE1 ингибиторной активностью.

В качестве известных, например, могут быть упомянуты следующие 11βHSD1 ингибиторы. WO2004/089470 раскрывает представленные ниже соединения, в качестве соединений, обладающих ингибиторным действием на 11βHSD1:

Раскрытие изобретения

Существует большая потребность в разработке соединения, пригодного в качестве агента для профилактики или лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.д. и т.п., которые имеют более предпочтительные свойства, чем существующие лекарства, по эффективности, продолжительности действия, специфичности, низкой токсичности, всасываемости при приеме внутрь, фармакокинетике и т.п.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении HSD1 и т.п. и применимое в качестве агента для профилактики или лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.д. и т.п., которое имеет иное химическое строение, нежели известные соединения, включая вышеупомянутые соединения и их применение.

Впервые было обнаружено согласно настоящему изобретению, что гетероциклическое соединение, упомянутое ниже, обладает мощным ингибирующим действием в отношении HSD1, и пригодно в качестве агента для профилактики и лечения метаболических заболеваний, таких как диабеты, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.д. и т.п. Были проведены исследования, основанные на этих открытиях, и основываясь на них завершено данное изобретение. Соответственно, настоящее изобретение конкретно относится к следующему.

1. Соединение, представленное следующей формулой [1']:

где

кольцо A представляет собой

(1) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или

(2) циклоалкильную группу,

указанное кольцо A является необязательно замещенным одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей R¹,

указанный заместитель R¹представляет собой

1) атом водорода,

2) -CONR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой

(а) атом водорода,

(b) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:

а) гидроксильной группы,

b) атома галогена,

c) карбоксильной группы,

d) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, и (iii) С_1-6 алкоксигруппы)), и

e) С_1-6 алкоксигруппы,

(c) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С_1-6 алкильных групп (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы, и (ii) С_1-6 алкоксигруппы)),

(d) С_1-6 алкильную группу (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:

а) гидроксильной группы,

b) атома галогена,

c) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена, и (2) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),

d) -NR²⁰R²¹, где R²⁰ и R²¹ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу или -CO-С_1-6 алкильную группу, или R²⁰ и R²¹ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (i) по (iv):

(i) атома галогена,

(ii) гидроксильной группы,

(iii) оксогруппы, и

(iv) С_1-6 алкоксигруппы),

e) С_1-6 алкоксигруппы, и

f) карбоксильной группы),

(e) -S(=O)₂-R⁹, где R⁹ представляет собой арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена, и (2) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или С_1-6 алкильную группу,

(f) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):

а) С_1-6 алкильной группы,

b) -CO-С_1-6 алкильной группы, и

c) оксогруппы),

(g) С_1-6 алкоксигруппы, или

(h) содержащую азот ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),

или

(i) R⁵ и R⁶ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или гетероциклическую группу, которая представляет собой конденсированное кольцо указанного гетероцикла и углеродного кольца (обе указанные гетероциклические группы являются необязательно замещенными одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по i):

а) атома галогена,

b) гидроксильной группы,

c) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, и (iii) С_1-6 алкоксигруппы),

d) карбоксильной группы,

e) -CO-С_1-6 алкильной группы,

f) -CO-NR²²R²³, где R²² и R²³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу, или R²² и R²³ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,

g) оксогруппы,

h) -NR²⁴R²⁵, где R²⁴ и R²⁵ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу или -CO-С_1-6 алкильную группу, или R²⁴ и R²⁵ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и

i) С_1-6 алкоксигруппы),

3) -COOR¹⁰, где R¹⁰представляет собой

(а) С_1-6 алкильную группу (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по d):

а) гидроксильной группы,

b) -NR²⁶R²⁷, где R²⁶ и R²⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу, или R²⁶ и R²⁷ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,

c) С_1-6 алкоксигруппы, и

d) арильной группы), или

(b) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):

а) С_1-6 алкильной группы,

b) -CO-С_1-6 алкильной группы, и

c) оксогруппы),

4) -COR¹¹, где R¹¹ представляет собой

а) атома галогена,

b) гидроксильной группы,

c) -NR²⁸R²⁹, где R²⁸ и R²⁹ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, -CO-С_1-6 алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)₂-С_1-6 алкильную группу, или R²⁸ и R²⁹ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,

d) -CO-NR³⁰R³¹, где R³⁰ и R³¹ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу, или R³⁰ и R³¹ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,

e) С_1-6 алкоксигруппы,

f) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, (iii) С_1-6 алкоксигруппы и (iv) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),

g) карбоксильной группы и

h) арилоксигруппы),

(b) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):

а) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), и

b) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С_1-6 алкоксигруппы)),

(c) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):

а) С_1-6 алкильной группы,

b) -CO-С_1-6 алкильной группы и

c) оксогруппы),

(d) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (1) по (3): (1) атома галогена, (2) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), и (3) С_1-6 алкоксигруппы), или

(e) карбоксильную группу,

5) С_1-6 алкильную группу (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (d):

(а) карбоксильной группы,

(b) циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных -CO-NR³²R³³, где R³² и R³³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С_1-6 алкоксигруппы), или R³² и R³³ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу),

(c) -CO-NR³⁴R³⁵, где R³⁴ и R³⁵ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу, или R³⁴ и R³⁵ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и

(d) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена))),

6) циклоалкильную группу,

7) -S(=O)₂-R¹², где R¹² представляет собой С_1-6 алкильную группу (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), или арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),

8) -С(=NCN)-R¹³, где R¹³ представляет собой С_1-6 алкильную группу,

9) -С(=NCN)NR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу, или R¹⁴ и R¹⁵ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,

10) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (f):

(а) карбоксильной группы,

(b) атома галогена,

(c) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) гидроксильной группы, b) атома галогена и c) С_1-6 алкоксигруппы),

(d) -NR³⁸R³⁹, где R³⁸ и R³⁹ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, -CO-С_1-6 алкильную группу, -CO-NR⁴⁰R⁴¹, где R⁴⁰ и R⁴¹ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу или С_1-6 алкоксигруппу, или R⁴⁰ и R⁴¹ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или -S(=O)₂-R⁴², где R⁴² представляет собой С_1-6 алкильную группу, или R³⁸ и R³⁹ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одной или большим количеством оксогрупп),

(e) -CO-NR⁴³R⁴⁴, где R⁴³ и R⁴⁴ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу, или R⁴³ и R⁴⁴ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и

(f) -COO-С_1-6 алкильной группы) или

11) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (h):

(а) карбоксильной группы,

(b) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):

а) атома галогена,

b) гидроксильной группы и

c) С_1-6 алкоксигруппы),

(d) атома галогена,

(e) -CO-NR⁴⁵R⁴⁶, где R⁴⁵ и R⁴⁶ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу, или R⁴⁵ и R⁴⁶ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,

(f) -COO-С_1-6 алкильной группы,

(g) цианогруппы и

(h) С_1-6 алкоксигруппы);

-X- представляет собой

(1) -N(R¹)-, где R¹является тем, как определено выше или

(2) -С(R⁷R⁸)-, где R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой

1) атом водорода,

2) -NR¹⁶R¹⁷, где R¹⁶ и R¹⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу или -CO-NR³⁶R³⁷, где R³⁶ и R³⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу, или R³⁶ и R³⁷ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или R¹⁶ и R¹⁷ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,

3) -CONR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ и R¹⁹ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одной или большим количеством карбоксильных групп) или арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (а) атома галогена и (b) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), или R¹⁸ и R¹⁹ необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,

4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу или

5) карбоксильную группу;

R² представляет собой

(1) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: 1) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (а) гидроксильной группы и (b) С_1-6 алкоксигруппы), и 2) С_1-6 алкоксигруппу); и

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой

(1) атом водорода,

(2) С_1-6 алкильную группу (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: 1) атома галогена, 2) гидроксильной группы, 3) С_1-6 алкоксигруппы и 4) -OCO-С_1-6 алкильной группы),

(3) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с 1) по 6):

1) атома галогена,

2) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (а) атома галогена, (b) гидроксильной группы и (c) С_1-6 алкоксигруппы),

3) С_1-6 алкоксигруппы (указанная С_1-6 алкоксигруппа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),

4) карбоксильной группы,

5) -COO-С_1-6 алкильной группы и

6) цианогруппы),

(4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: 1) атома галогена и 2) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),

(5) гидроксильную группу или

(6) С_1-6 алкоксигруппу],

или его соль.

2. Соединение, представленное следующей формулой [1]:

где

-X- представляет собой

(1) -N(R¹)-, где R¹представляет собой

1) атом водорода,

2) -CONR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой

(а) атом водорода,

а) гидроксильной группы,

b) атома галогена,

c) карбоксильной группы,

e) С_1-6 алкоксигруппы),

а) гидроксильной группы,

b) атома галогена,

c) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),

(i) атома галогена,

(ii) гидроксильной группы,

(iii) оксогруппы и

(iv) С_1-6 алкоксигруппы),

e) С_1-6 алкоксигруппы и

f) карбоксильной группы),

(e) -S(=O)₂-R⁹, где R⁹ представляет собой арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С_1-6 алкильной группы (указанная С_1-6 алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или С_1-6 алкильную группу,

а) С_1-6 алкильной группы,

b) -CO-С_1-6 алкильной группы и

c) оксогруппы),

(g) С_1-6 алкоксигруппу или

или

Гетероциклические соединения

Патент 2383539