6-циклилметил-и 6-алкилметил-замещенные пиразолопиримидины, обладающие свойствами ингибитора pde9a

6-циклилметил-и 6-алкилметил-замещенные пиразолопиримидины, обладающие свойствами ингибитора pde9a

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым 6-циклилметил- и 6-алкилметил-замещенным пиразолопиримидинам, способу их получения и к их применению для получения лекарственных средств для улучшения восприятия, улучшения способности к концентрации, способности к обучению и/или улучшения памяти.

Ингибирование фосфодиэстераз модулирует уровень. циклических нуклеотидов 5'-3'-циклического аденозинмонофосфата (сАМР) или 5'-3'-циклического гуанозинмонофосфата (cGMP). Эти циклические нуклеотиды (сАМР и cGMP) являются важными вторичными посредниками и поэтому играют центральную роль в клеточных каскадных сигналах трансдукции. Они активируют снова, среди прочего, но не только, протеинкиназы. Активированную посредством сАМР протеинкиназу называют протеинкиназа А (РКА), а активированную cGMP протеинкиназу называют протеинкиназа G (PKG). Активированная РКА или PKG могут опять фосфорилировать ряд клеточных эффекторных белков (например, ионные каналы, рецепторы, связанные с G-протеином, структурный протеин). Таким образом, вторичные посредники сАМР и cGMP могут контролировать различные физиологические процессы в различных органах. Циклические нуклеотиды могут также еще непосредственно влиять на молекулы эффектора. Так, известно, например, что cGMP непосредственно воздействует на ионные каналы и благодаря этому может влиять на клеточную концентрацию ионов (обзор в Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56: 37-64). Контрольным механизмом, позволяющим регулировать активность сАМР и cGMP и таким образом опять управлять этими физиологическими процессами, являются фосфодиэстеразы (PDE). Фосфодиэстеразы гидролизуют циклические монофосфаты до неактивных монофосфатов АМР и GMP. Между тем описано, по меньшей мере, 21 ген PDE (Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354-3784). Эти 21 гена фосфодиэстеразы на основе гомологии последовательности могут подразделяться на 11 семейств PDE. (Номенклатурный стандарт см. http://depts. washington. edu/pde/Nomenclature.html.). Отдельные гены PDE внутри семейства различаются буквенным обозначением (например, PDE1A и PDE1B). Если внутри гена оказываются еще различные сплайс-варианты, то тогда указывается дополнительная нумерация после буквенного обозначения (например, PDE1A1).

PDE9A человека были клонированы и секвенированы в 1998. Аминокислотная идентичность по отношению к другим PDE составляет максимум 34% (PDE8A) и минимум 28% (PDE5A). При Michaelis-Menten-константе (показатель Km) 170 нМ PDE9A является подобной с высокой степенью cGMP. Благодаря этому PDE9A является селективной для cGMP (Km показатель для сАМР=230 мкМ). PDE9A не имеют каких-либо cGMP-доменов связи, которые могут прекращать аллостерическую регуляцию энзимов посредством cGMP. В западном блот-анализе было показано, что PDE9A экспримируют у человека, среди прочего, в яичках, головном мозге, тонкой кишке, скелетной мускулатуре, сердце, легких, тимусе и селезенке. Небольшая экспрессия обнаружена в головном мозге, тонкой кишке, сердце и селезенке (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273(25): 15559-15564). Ген для PDE9A человека находится в хромосоме 21q22.3 и содержит 21 экзон. До настоящего времени идентифицировано 4 альтернативных Spleiβ-варианта PDE9A (Guipponi et al., Hum. Genet, 1998, 103:386-392). Классические PDE-ингибиторы не ингибируют PDE9A человека. Так IBMX, дипиридамол, SKF94120, ролипрам и винпоцетин в концентрации до 100 мкМ не проявляют какого-либо ингибирования изолированного фермента. Для запринаста доказано значение показателя IC₅₀ 35 мкМ (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273(25): 15559-15564).

PDE9A мыши клонирована и секвенирована 1998 Soderling и др. (J. Biol. Chem., 1998, 273(19): 15553-15558). Она является, как и человеческая форма, подобной с высокой степенью cGMP при Km 70 нМ. У мыши обнаружена особенно высокая экспрессия в почках, головном мозге, легких и сердце. PDE9A мыши в концентрации ниже 200 мкМ также не ингибирует IBMX; показатель IC₅₀ для запринаста находится при 29 мкМ (Soderling и др. J. Biol. Chem., 1998, 273(19): 15553-15558). Было обнаружено, что в головном мозге крысы PDE9A сильно экспримирована в отдельных областях мозга. К ним относятся Bulbus-olfactorius, гиппокампус, кора головного мозга, базальный ганглит и базальный передний головной мозг (Andreeva et. al., J. Neurosci., 2001, 21(22):9068-9076). В процессах обучения и запоминания важную роль играют, в особенности, гиппокампус, кора головного мозга (корковое вещество, Cortex) и базальный передний головной мозг.

Как уже упоминалось выше, PDE9A характеризуется особенно высокой степенью подобия cGMP. Поэтому PDE9A в противоположность PDE2A (Km=10 мкМ; Martins et al., J. Biol. Chem, 1982, 257:1973-1979), PDE5A (Km=4 мкМ; Francis et al., J. Biol. Chem, 1980, 255:620-626), PDE6A (Km=17 мкМ; Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem, 1988, 263(17):8133-8141) и PDE11A (Km=0,52 мкМ; Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97(7):3702-3707) являются активными уже при низкой физиологической концентрации. В противоположность PDE2A (Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29:5285-5292) каталитическая активность PDE9A не повышается посредством cGMP, так как она не имеет каких-либо GAF-доменов (cGMP-доменов соединения, посредством которых PDE-активность аллостерически повышается (Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12:174-179). Поэтому PDE9A-ингибиторы могут привести к повышению базальной cGMP-концентрации.

В международной заявке WO 98/40384 описаны пиразолопиримидины, характеризующиеся как ингибиторы PDE-1, 2- и 5, которые могут быть использованы для лечения кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний, а также заболеваний в мочеполовой области.

В патентах Швейцарии СН 396924, СН 396925, СН 396926, СН 396927, а также в немецких патентах DE 1147234 и DE 1149013 и в патенте Великобритании GB 937726 описаны пиразолопиримидины с распространяющейся коронарной активностью, которые могут быть использованы для лечения нарушения кровообращения в сердечной мышце.

В патенте США US 3732225 описаны пиразолопиримидины, обладающие противовоспалительным и понижающим содержание сахара в крови действием.

В немецком патенте DE 2408906 описаны стиролпиразолопиримидины, которые могут быть использованы в качестве антимикробного и противовоспалительного средства для лечения, например, отека.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы:

где R¹ означает алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, причем алкил с 1-8 атомами углерода может быть замещен на оксо, а алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые при необходимости независимо друг от друга, могут быть замещены вплоть до трех радикалов, выбранных из группы алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, гидроксикарбонил, циано, амино, нитро, гидрокси, алкиламино с 1-6 атомами углерода, галоген, трифторметил, трифторметокси, арилкарбониламино с 6-10 атомами углерода, алкилкарбониламино с 1-6 атомами углерода, алкиламинокарбонил с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода, ариламинокарбонил с 6-10 атомами углерода, гетероариламинокарбонил, гетероарилкарбониламино, алкилсульфониламино с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6.атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода,

при этом

алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, арилкарбониламино с 6-10 атомами углерода, алкилкарбониламино с 1-6 атомами углерода, алкиламинокарбонил 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода, ариламинокарбонил с 6-10 атомами углерода, гетероариламинокарбонил, гетероарилкарбониламино, алкилсульфониламино с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода и алкилтио с 1-6 атомами углерода, при необходимости могут быть замещены до трех радикалов не зависимо друг от друга, выбранных из группы, гидрокси, циано, галоген, трифторметил, трифторметокси, гидроксикарбонил, и группу формулы -NR³R⁴,

причем

R³ и R⁴ независимо друг от друга означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода,

либо

R³ и R⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают от пяти- до восьмичленный гетероциклил,

R² означает фенил или гетероарил, причем фенил является замещенным на 1-3 радикала, а гетероарил может быть замещен на 1-3 радикала, выбранные, в каждом случае независимо друг от друга, из группы алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, гидроксикарбонил, циано, трифторметил, трифторметокси, амино, нитро, гидрокси, алкиламино с 1-6 атомами углерода, галоген, арилкарбониламино с 6-10 атомами углерода, алкилкарбониламино с 1-6 атомами углерода, алкиламинокарбонил с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода, ариламинокарбонил с 6-10 атомами углерода, гетероариламинокарбонил, гетероарилкарбониламино, алкилсульфониламино с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода,

причем

алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, арилкарбониламино с 6-10 атомами углерода, алкилкарбониламино с 1-6 атомами углерода, алкиламинокарбонил с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода, ариламинокарбонил с 6-10 атомами углерода, гетероариламинокарбонил, гетероарилкарбониламино, алкилсульфониламино с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, и алкилтио с 1-6 атомами углерода при необходимости могут быть замещены вплоть до трех радикалов, независимо друг от друга выбранных из группы гидрокси, циано, галоген, трифторметил, трифторметокси, гидроксикарбонил, и на группу формулы -NR³R⁴,

где

R³ и R⁴ имеют, вышеуказанные значения,

а также к их солям, сольватам и/или сольватам солей.

Соединениями по изобретению являются соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей. Охватываемые формулой (I) соединения названных в последующем формул и их соли, сольваты и сольваты солей, а также охватываемые формулой (I) соединения, приведенные в последующем в качестве примеров осуществления изобретения и их соли, сольваты и сольваты солей, так как они охватываются формулой (I), то у названных в последующем соединений уже не говорится о солях, сольватах и сольватах солей.

Соединения по изобретению в зависимости от их структуры могут существовать в стереоизомерных формах (энантиомеры, диастереомеры). Поэтому изобретение относится к энантиомерам или диастереомерам и их любым смесям. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров индивидуальные компоненты могут быть выделены известным образом.

В рамках изобретения солями предпочтительно являются физиологически приемлемые соли соединений по изобретению.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли, образованные по реакции присоединения минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфокислот. Например, соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) включают также соли обычных оснований такие, например, как, преимущественно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и аммониевые соли, образованные аммиаком или органическими аминами с 1-16 атомами углерода, например, такими как, преимущественно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дигидроабистиламин, аргинин, лизин, этилендиамин и метилпиперидин.

Сольваты в рамках настоящего изобретения означают такие формы соединений, которые в твердом или жидком состоянии образуют посредством координационной связи комплекс с молекулами растворителя. Гидраты являются специфической формой сольватов, в которых осуществляется координационная связь с водой.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает также пролекарства (предшественники лекарственных средств) соединений по изобретению. Термин «пролекарство» охватывает также соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, однако во время их нахождения в организме превращаются в соединения по изобретению (например, метаболически или гидролитически).

В рамках настоящего изобретения, если специально не указано иное, заместители имеют следующие значения:

Алкил с 1-8 атомами углерода означает не разветвленный или разветвленный алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, предпочтительно, с 1-6 атомами углерода, особенно предпочтительно, с 1-5 атомами углерода. Предпочтительными примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-бутил, 2-пентил и 3-пентил.

Алкенил с 2-6 атомами углерода означает неразветвленный или разветвленный алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода, предпочтительно, с 2-4 атомами углерода и, особенно предпочтительно, с 2-3 атомами углерода. Предпочтительные примеры включают винил, аллил, н-проп-1-ен-1-ил и н-бут-2-ен-1-ил.

Алкинил с 2-6 атомами углерода означает не разветвленный или разветвленный алкинильный радикал с 2-6 атомами углерода, предпочтительно, с 2-4 атомами углерода и, особенно предпочтительно, с 2-3 атомами углерода. Предпочтительные примеры включают этинил, н-проп-1-ин-2-ил, н-проп-1-ин-3-ил и н-бут-2-ин-1-ил.

Алкокси с 1-6 атомами углерода означает прямоцепочечный или разветвленный алкоксильный радикал с 1-6 атомами углерода, предпочтительно, с 1-4 атомами углерода и, особенно предпочтительно, с 1-3 атомами углерода. Предпочтительные примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет.бутокси, н-пентокси и н-гексокси.

C₁-С₆-алкоксикарбонил означает прямоцепочечный или разветвленный алкоксикарбонильный радикал с 1-6 атомами углерода, предпочтительно, с 1-4 атомами углерода и, особенно предпочтительно, с 1-3 атомами углерода. Предпочтительные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и трет.бутоксикарбонил.

C₁-С₆-алкиламино означает прямоцепочечный или разветвленный моно- или диалкиламиновый радикал с 1-6 атомами углерода, предпочтительно, с 1-4 атомами углерода, и, особенно предпочтительно, с 1-3 атомами углерода. Предпочтительные примеры включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, трет.бутиламино, н-пентиламино и н-гексиламино, диметиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, диизопропиламино, ди-трет.бутиламино, ди-н-пентиламино, ди-н-гексиламино, этилметиламино, изопропилметиламино, н-бутилэтиламино и н-гексилизопропиламино.

C₁-С₆-алкилкарбониламино означает связанный через аминогруппу алкилкарбонильный радикал, причем алкильный радикал может быть прямоцепочечным или разветвленным и может содержать от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода и, особенно предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода. Предпочтительные примеры включают метилкарбониламино, этилкарбониламино, н-пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, трет.бутилкарбониламино, н-пентилкарбониламино и н-гексилкарбониламино.

С₁-С₆-алкиламинокарбонил означает присоединенный через карбонильную группу моно- или диалкильный радикал, причем алкильные радикалы могут быть одинаковыми или различными, прямоцепочечными или разветвленными и могут содержать в каждом случае от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода и, особенно предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода. Предпочтительные примеры включают метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, трет.бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, ди-н-пропиламинокарбонил, диизопропиламинокарбонил, ди-трет.бутиламинокарбонил, ди-н-пентиламинокарбонил, ди-н-гексиламинокарбонил, этилметиламинокарбонил, изопропилметиламинокарбонил, н-бутилэтиламинокарбонил и н-гексилизопентиламинокарбонил. Кроме того, в случае диалкиламиновых радикалов оба алкильных радикала вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пяти- или восьмичленный гетероцикл.

С₆-С₁₀-ариламинокарбонил означает присоединенный через карбонильную группу ариламиновый радикал. Предпочтительные примеры включают фениламинокарбонил и нафтиламинокарбонил.

С₆-С₁₀-арилкарбониламино означает присоединенный через аминогруппу ариламиновый радикал. Предпочтительные примеры включают фениламинокарбонил и нафтиламинокарбонил.

C₁-С₆-алкилсульфониламино означает прямоцепочечный или разветвленный алкилсульфониламиновый радикал с 1-6 атомами углерода, предпочтительно, с 1-4 атомами углерода и, особенно предпочтительно, с 1-3 атомами углерода. Предпочтительные примеры включают метилсульфониламино, этилсульфониламино, н-пропил-сульфониламино, изопропилсульфониламино, трет.бутилсульфониламино, н-пентилсульфониламино и н-гексилсульфониламино.

C₁-C₆-алкилсульфонил означает прямоцепочечный или разветвленный алкилсульфонильный радикал с 1-6 атомами углерода, предпочтительно, с 1-4 атомами углерода и, особенно предпочтительно, с 1-3 атомами углерода. Предпочтительные примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, трет.бутилсульфонил, н-пентилсульфонил и н-гексилсульфонил.

C₁-С₆-алкилтио означает прямоцепочечный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, предпочтительно, с 1-4 атомами углерода и, особенно предпочтительно, с 1-3 атомами углерода. Предпочтительные примеры включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, трет.бутилтио, н-пентилтио и н-гексилтио.

Галоген означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор, бром и, особенно, фтор и хлор.

Гетероарил означает ароматический моно- или бициклический радикал с 5-10 атомами в кольце и до 5 гетероатомами из ряда: сера, кислород и/или азот. Предпочтительными являются пяти- и шестичленные гетероарилы, содержащие до четырех гетероатомов. Гетероарильный радикал может быть присоединен через атом углерода или азота. Предпочтительные примеры включают тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, пиридил, N-оксидопиридил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолинил и изохинолинил.

Гетероариламинокарбонил означает присоединенный через карбонильную группу гетероариламиновый радикал. Предпочтительные примеры включают тиениламинокарбонил, фуриламинокарбонил, пирролиламинокарбонил, тиазолиламинокарбонил, оксазолиламинокарбонил, имидазолиламинокарбонил, тетразолиламинокарбонил, пиридиламинокарбонил, пиримидиниламинокарбонил, пиридазиниламинокарбонил, индолиламинокарбонил, индазолиламинокарбонил, бензофураниламинокарбонил, бензотиофениламинокарбонил, хинолиниламинокарбонил и изохинолиниламинокарбонил.

Гетероарилкарбониламино означает присоединенный через аминогруппу гетероарилкарбонильный радикал. Предпочтительные примеры включают тиенилкарбониламино, фурилкарбониламино, пирролилкарбониламино, тиазолилкарбониламино, оксазолилкарбониламино, имидазолилкарбониламино, тетразолилкарбониламино, пиридилкарбониламино, пиримидинилкарбониламино, пиридазинилкарбониламино, индолилкарбониламино, индазолилкарбониламино, бензофуранилкарбониламино, бензотиофенилкарбониламино, хинолинилкарбониламино и изохинолинилкарбониламино.

От трех до восьмичленный циклоалкил означает насыщенный или частично ненасыщенный неароматический циклоалкильный радикал с 3-8 атомами углерода, предпочтительно, с 3-6 атомами углерода и, особенно предпочтительно, с 5-6 атомами углерода в цикле. Предпочтительные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил.

От 5- до 8-членный тетрацикл означает моно- или полициклический гетероциклический радикал с 5-8 атомами углерода в цикле и до трех гетероатомов или гетерогрупп, предпочтительно, с двумя гетероатомами или гетерогруппами из ряда: N, О, S, SO, SO₂. Предпочтительным является моно- или бициклический гетероцикл. Особенно предпочтительным является моноциклический гетероцикл. Предпочтительными гетероатомами являются азот и кислород. Гетероциклический радикал может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Предпочтительными являются насыщенные гетероциклические радикалы. Особенно предпочтительными являются 5-7-членные гетероциклические радикалы. Предпочтительные примеры включают оксетан-3-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиранил, пиперидинил, тиопиранил, морфолинил, пергидроазепинил.

Если радикалы в соединениях по изобретению являются, возможно, замещенными и, когда не указано специально иное, то предпочтительно замещение до трех одинаковых или различных заместителя.

Соединения по изобретению могут также находиться в виде таутомеров, как, например, показано ниже:

К другому варианту осуществления изобретения относятся соединения формулы (I), в которой

R¹ означает алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, которые при необходимости независимо друг от друга могут быть замещены вплоть до трех радикалов, выбранных из группы: алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, гидроксикарбонил, циано, амино, нитро, гидрокси, алкиламино с 1-6 атомами углерода, галоген, арилкарбониламино с 6-10 атомов углерода, алкилкарбониламино с 1-6 атомами углерода, алкиламинокарбонил с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода, ариламинокарбонил с 6-10 атомами углерода, гетероариламинокарбонил, гетероарилкарбониламино, алкилсульфониламино с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода,

при этом

алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, арилкарбониламино с 6-10 атомами углерода, алкилкарбониламино с 1-6 атомами углерода, алкиламинокарбонил с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода, ариламинокарбонил с 6-10 атомами углерода, гетероариламинокарбонил, гетероарилкарбониламино, алкилсульфониламино 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода и алкилтио с 1-6 атомами углерода могут быть замещены на радикал, выбранный из группы: гидрокси, циано, галоген, гидроксикарбонил, и группу формулы -NR³R⁴,

причем

R³ и R⁴, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода,

либо

R³ и R⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают пяти- восьмичленный гетероциклил,

R² означает фенил или гетероарил, причем фенил является замещенным на 1-3 радикала, а гетероарил при необходимости может быть замещен на 1-3 радикала, выбранные, в каждом случае независимо друг от друга, из группы: алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, гидроксикарбонил, циано, трифторметил, амино, нитро, гидрокси, алкиламино с 1-6 атомами углерода, галоген, арилкарбониламино с 6-10 атомами углерода, алкилкарбониламино с 1-6 атомами углерода, алкиламинокарбонил с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода, ариламинокарбонил с 6-10 атомами углерода, гетероариламинокарбонил, гетероарилкарбониламино, алкилсульфониламино с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода и алкилтио с 1-6 атомами углерода,

причем

алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, арилкарбониламино с 6-10 атомами углерода, алкилкарбониламино с 1-6 атомами углерода, алкиламинокарбонил с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода, ариламинокарбонил с 6-10 атомами углерода, гетероариламинокарбонил, гетероарилкарбониламино, алкилсульфониламино с 1-6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, и алкилтио с 1-6 атомами углерода при необходимости могут быть замещены на радикал, выбранный из группы: гидрокси, циано, галоген, гидроксикарбонил, и на группу формулы -NR³R⁴,

где

R³ и R⁴ имеют вышеуказанные значения;

а также их соли, сольваты и/или сольваты солей.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой

R¹ означает алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, которые при необходимости независмо друг от друга могут быть замещены вплоть до трех радикалов, выбранных из группы: алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, трифторметил, гидроксикарбонил, циано, амино, гидрокси, алкиламино с 1-4 атомами углерода, фтор, хлор, бром, арилкарбониламино с 6-10 атомами углерода, алкилкарбониламино с 1-4 атомами углерода, алкиламинокарбонил с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода, ариламинокарбонил с 6-10 атомами углерода, гетероариламинокарбонил, гетероарилкарбониламино, алкилсульфониламино с 1-4 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-4 атомами углерода, алкилтио с 1-4 атомами углерода,

причем алкил с 1-4 атомами углерода и алкокси с 1-4 атомами углерода при необходимости могут быть замещены на радикал, выбранный из группы: гидрокси, циано, фтор, хлор, бром, гидроксикарбонил, и группу формулы -NR³R⁴,

при этом

R³ и R⁴, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода,

или

R³ и R⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают пяти- шестичленный гетероциклил,

R² означает фенил, пиримидил, N-оксидопиридил или пиридил, причем фенил является замещенным на 1-3 радикала, а пиримидил, N-оксидопиридил и пиридил при необходимости могут быть замещены на 1-3 радикала, выбранные, в каждом случае независимо друг от друга, из группы: алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, гидроксикарбонил, циано, трифторметил, амино, гидрокси, алкиламино с 1-4 атомами углерода, фтор, хлор, бром, арилкарбониламино с 6-10 атомами углерода, алкилкарбониламино с 1-4 атомами углерода, алкиламинокарбонил с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода, ариламинокарбонил с 6-10 атомами углерода, гетероариламинокарбонил, гетероарилкарбониламино, алкилсульфониламино с 1-4 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-4 атомами углерода и алкилтио с 1-4 атомами углерода,

причем

алкил с 1-4 атомами углерода и алкокси с 1-4 атомами углерода при необходимости могут быть замещены на радикал, выбранный из группы: гидрокси, циано, фтор, хлор, бром, гидроксикарбонил, и группу формулы -NR³R⁴,

где

R³ и R⁴ имеют указанные выше значения, а также к их солям, сольватам и/или сольватам солей.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой

R¹ имеет вышеуказанное значение;

R² означает фенил, N-оксидопиридил или пиридил, причем фенил является замещенным на 1-3 радикала, а пиридил и N-оксидопиридил при необходимости могут быть замещены на 1-3 радикала, выбранные, в каждом случае независимо друг от друга, из группы: метил, этил, 2-пропил, трифторметил, метокси, этокси, фтор и хлор,

а также к их солям, сольватам и/или сольватам солей.

Следующий вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой

R¹ означает алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 5-6 атомами углерода, которые при необходимости могут быть замещены на вплоть до трех радикалов, выбранных, независимо друг от друга, из группы: алкил с 1-4 атомами углерода, фтор, трифторметил, гидрокси, фенилкарбониламино, алкилкарбониламино с 1-4 атомами углерода, алкиламинокарбонил с 1-4 атомами углерода или фениламинокарбонил, и

R² означает фенил, N-оксидопиридил или пиридил, причем фенил является замещенным на 1-3 радикала, а пиридил и N-оксидопиридил при необходимости могут быть замещены на 1-3 радикала, выбранные, в каждом случае независимо друг от друга, из группы: метил, этил, 2-пропил, трифторметил, метокси, этокси, фтор и хлор,

а также к их солям, сольватам и/или сольватам солей.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой

R¹ означает алкил с 1-5 атомами углерода или циклоалкил с 5-6 атомами углерода, которые при необходимости могут быть замещены вплоть до трех радикалов, выбранных, независимо друг от друга, из группы: алкил с 1-4 атомами углерода, фтор, трифторметил, гидрокси, фенилкарбониламино, алкилкарбониламино с 1-4 атомами углерода, алкиламинокарбонил с 1-4 атомами углерода или фениламинокарбонил, и

R² означает фенил, N-оксидопиридил или пиридил, причем фенил является замещенным на радикал, а пиридил и N-оксидопиридил при необходимости независимо друг от друга могут быть замещены на радикал, выбранный из группы: метил, этил, 2-пропил, трифторметил, метокси, этокси, фтор и хлор,

а также к их солям, сольватам и/или сольватам солей.

Кроме того, найден способ получения соединений по изобретению формулы (I), характеризующийся тем, что либо [А] соединения формулы:

в которой R² имеет вышеуказанное значение,

посредством взаимодействия с соединением формулы:

в которой

R¹ имеет вышеуказанное значение, а

Z означает хлор или бром,

в инертном растворителе и в присутствии основания сначала превращают в соединения формулы:

в которой

R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,

а затем в инертном растворителе в присутствии основания подвергают циклизации в соединения формулы (I);

или

[В] соединения формулы (II) при непосредственной циклизации в (I) подвергают взаимодействию с соединением формулы:

в которой

R¹ имеет вышеуказанное значение, и

R⁵ означает метил или этил,

в инертном растворителе в присутствии основания,

или

[С] соединения формулы:

в которой

R² имеет вышеуказанное значение,

сначала посредством взаимодействия с соединением формулы (IIIa) в инертном растворителе и в присутствии основания превращают в соединения формулы:

в которой

R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,

а на второй стадии подвергают циклизации в соединения (I) в инертном растворителе и в присутствии основания и окислителей,

и полученные соединения формулы (I), при необходимости с соответствующими растворителями (i) и/или основаниями (ii) или кислотами превращают в их сольваты, соли и сольваты солей.

Для первой стадии способа [А] и способа [С] пригодны инертные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. К ним относятся, предпочтительно, простые эфиры, такие, например, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран или диметиловый эфир гликоля или толуол или пиридин. Можно использовать также смеси названных растворителей. Особенно предпочтительными являются тетрагидрофуран, толуол или пиридин.

В качестве оснований пригодны, в общем случае, гидриды щелочных металлов, такие, например, как гидрид натрия или циклические амины, такие, например, как пиперидин, пиридин, диметиламинопиридин (DMAP) или алкиламины с 1-4 атомами углерода, например триэтиламин.

Предпочтительными являются гидрид натрия, пиридин и/или диметиламинопиридин.

Основания обычно используют в количестве от 1 моль до 4 моль, предпочтительно, от 1,2 моль до 3 моль, в каждом случае, в расчете на 1 моль соединений общей формулы (II) или (V).

Согласно одному варианту взаимодействие осуществляют в пиридине, к которому добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина (DMAP). При необходимости может также добавляться еще и толуол.

Температура реакции обычно может варьироваться в широких пределах. Обычно работают при температуре в пределах от (-20)°С до (+200)°С, предпочтительно, от 0°С до (+100)°С.

В качестве растворителя для циклизации на второй стадии способов [А] и [С] пригодны обычные органические растворители. К ним относятся, предпочтительно, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н-бутанол или третбутанол или простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, или диметилформамид или диметилсульфоксид. Особенно предпочтительно, используют спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол или третбутанол. Возможно также использовать смеси названных растворителей.

В качестве оснований для циклизации на второй стадии способов [А] и [С] пригодны обычные неорганические основания. К ним относятся гидроокиси щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие, например, как гидроокись натрия, гидроокись калия или гидроокись бария или карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия или бикарбонат натрия или алкоголяты щелочных металлов, такие как метанолят натрия или калия или третбутанолят калия. Особенно предпочтительными являются карбонат калия, гидроокись натрия и третбутанолят калия.

При осуществлении циклизации основания используют обычно в количестве от 2 моль до 6 моль, предпочтительно, от 3 моль до 5 моль, в каждом случае, в расчете на 1 моль соединений общей формулы (IV) или (VI).

В качестве окислителей для циклизации на второй стадии способа [С] пригодны, например, перекись водорода или борат натрия. Предпочтительным является перекись водорода.

Циклизацию в способах [А], [В] и [С] обычно проводят при температуре в пределах от 0°С до +160°С, предпочтительно, при температуре кипения того или иного растворителя.

Циклизацию обычно проводят при атмосферном давлении. Однако возможно также осуществлять способ при повышенном или при пониженном давлении (например, в пределах от 0,5 до 5 бар).

В качестве растворителя для способа [В] пригодны вышеприведенные для второй стадии способов [А] и [С] спирты, причем предпочтительным является этанол.

В качестве оснований для способа [В] пригодны гидриды щелочных металлов, например, такие как гидрид натрия или калия или алкоголяты щелочных металлов, например, такие как метанолят натрия, этанолят натрия, изопропилат натрия или третбуталат калия. Предпочтительным является гидрид натрия.

Основания используют в количестве от 2 моль до 8 моль, предпочтительно, от 3 моль до 6 моль, в каждом случае, в расчете на 1 моль соединений общей формулы (II).

Соединения формулы (II) известны и могут быть получены, например, если сначала конденсировать динитрил этоксиметиленмалоновой кислоты с производными гидразина формулы (VII):

где

R² имеет вышеназванное значение,

в инертном растворителе в пиразолнитрилы формулы (V), а затем подвергать их взаимодействию с одним из вышеприведенных окислителей, предпочтительно, с перекисью водорода в присутствии аммиака (сравни, например, A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309ff).

Соединения формул (IIIa), (IIIb) и (VII) являются коммерчески доступными, известными из литературы и могут быть получены по аналогии с известными из литературы способами.

Способ по изобретению может быть проиллюстрирован, например, посредством следующей формульной схемы:

Схема

Другие способы получения пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-онов известны и также могут быть использованы для синтеза соединений по изобретению (см., например, Р.Schmidt et al., Helvetica Chimica Acta 1962, 189, 1620ff.).

Соединения по изобретению проявляют неожиданный спектр полноценной фармакологической и фармакокинетической активности. В особенности они характеризуются ингибированием PDE9A.

Поэтому они пригодны в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний людей и животных.

Термин «лечение» в рамках настоящего изобретения включает профилактику.

Неожиданно было обнаружено, что соединения по изобретению пригодны для получения лекарственных средств для улучшения восприятия, улучшения способности к концентрации, улучшения спо