Полимеры с кристаллизующимися боковыми цепями для медицинского применения

Полимеры с кристаллизующимися боковыми цепями для медицинского применения

Реферат

Перекрестные ссылки на «родственные» заявки.

Эта заявка имеет приоритет по Предварительной заявке на патент США №60/586796, поданной 8 июля 2004, которая приводится здесь для ссылки.

Область применения изобретения.

Область техники, к которой относится изобретение.

Это изобретение относится к кристаллизующимся полимерам с боковой цепью, а именно к рентгеноконтрастным по своей природе полимерам с кристаллизующимися боковыми цепями, применяемыми в медицинских целях.

Описание уровня техники.

Полимерные материалы находят широкое применение в различных областях. Например, терапевтическая эмболизация представляет собой селективную закупорку кровеносных сосудов или пораженной сосудистой структуры с лечебной целью. Примеры устройств и реагентов для полимерной эмболотерапии включают эмболические спирали, гелевый пеноматериал, клеи, корпускулярные полимерные эмболические агенты, используемые, например, для сдерживания кровотечения, предотвращения кровопотерь до и во время хирургических процедур, ограничения или блокировки поступления крови к раковым и сосудистым мальформациям, например, при фиброме матки, опухолях (то есть хемоэмболизация), кровоизлияниях (например, во время травмы с кровотечением) и артериовенозных мальформациях, фистулах (например, артериовенозное соустье) и аневризмах.

Полимерные жидкие эмболические агенты включают в себя осаждающие и реагирующие системы. Например, в осаждающих системах полимер может быть растворен в биологически приемлемом растворителе, который рассеивается при сосудистой доставке, оставляя полимер осаждаться на месте. Реагирующие системы включают в себя цианоакрилатные системы, в которых, например, смесь жидких мономерных и/или олигомерных цианоакрилатов вводится в участок сосуда через катетер и полимеризуется на месте. В этой системе полимеризация инициируется содержащейся в крови водой.

Многочисленные технологические применения охватывают использование полимера, который подвергается переходу при изменении температуры. Например, в медицинской области одним из способов введения твердого полимера в конкретный участок тела является его нагревание до текучего состояния, затем его введение в участок, охлаждение и затвердение. Патент США 5469867 раскрывает полимеры с кристаллизующимися боковыми цепями, которые, как указано, являются полезными для закупорки каналов у живых млекопитающих. Такие полимеры, как указано, сконструированы таким образом, что они могут быть расплавлены и они легко текучи при температуре выше температуры тела, но затвердевают при охлаждении до температуры тела.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

Один из вариантов осуществления изобретения раскрывает полимер, который содержит основную цепь, множество кристаллизующихся боковых цепей и множество тяжелых атомов, присоединенных к этому полимеру, тяжелые атомы присутствуют в таком количестве, которое является эффективным для обнаружения рентгеноконтрастности полимера. Другой вариант осуществления изобретения раскрывает медицинское устройство, которое содержит такой полимер. Другой вариант осуществления изобретения раскрывает медицинское устройство, которое содержит полимерный материал, полимерный материал в свою очередь содержит биосовместимый по своей природе рентгеноконтрастный полимер с кристаллизующимися боковыми цепями. Другой вариант осуществления раскрывает способ лечения, который включает введение медицинского устройства в полость тела млекопитающего в количестве, эффективном, по крайней мере, для частичной закупорки полости тела, где медицинское устройство содержит полимерный материал, и полимерный материал в свою очередь содержит биосовместимый по своей природе рентгеноконтрастный полимер с кристаллизующимися боковыми цепями. Другой вариант осуществления изобретения раскрывает способ создания рентгеноконтрастного по своей природе полимера с кристаллизующимися боковыми цепями, включающего сополимеризацию первого и второго мономера, первый мономер содержит тяжелый атом и второй мономер содержит кристаллизующую группу. Другой вариант осуществления изобретения раскрывает способ создания рентгеноконтрастного по своей природе полимера с кристаллизующимися боковыми цепями, включающего взаимодействие полимера с кристаллизующимися боковыми цепями с реагентом, содержащим тяжелые металлы в условиях, выбранных для присоединения множества тяжелых атомов к полимеру с кристаллизующимися боковыми цепями. Эти и другие варианты осуществления изобретения описываются более детально ниже.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

Вариант осуществления изобретения раскрывает рентгеноконтрастный по своей природе полимер с кристаллизующимися боковыми цепями («IRSCCP»). Такие полимеры IRSCCP могут быть использованы в различных областях, включая медицинскую область. в которой свойственная им рентгеноконтрастность может обеспечить значительные преимущества. Термин «рентгеноконтрастный по своей природе полимер», как используется здесь, относится к полимеру, к которому тяжелые атомы присоединяются ковалентной или ионной связью для более легкого обнаружения полимера с помощью медицинских средств формирования изображений (например, рентгеновскими лучами и/или во время флюороскопии). В этом контексте «тяжелый атом» представляет собой атом, который при присоединении к полимеру позволяет легче обнаружить полимер с помощью средств формирования изображений, по сравнению с полимерами, не содержащими тяжелых атомов. Поскольку многие полимеры содержат атомы с относительно низким атомным числом, такие как водород, углерод, азот, кислород, кремний и сера, в большинстве случаев тяжелые атомы имеют атомное число от 17 и выше. Предпочтительно тяжелые атомы имеют атомное число от 35 и выше и включают бром, иод, висмут, золото, платину, тантал, вольфрам и барий. Полимеры IRSCCP также содержат кристаллизующиеся боковые цепи. Полимеры с кристаллизующимися боковыми цепями (SCC), иногда называемые «гребнеобразные» полимеры, хорошо известны, смотреть, например, N.A.Plate and V.P.Shibaev, J. Polymer Sci.: Macromol. Rev. 8: 117-253 (1974), раскрытие которого приведено здесь для ссылки. Полимеры IRSCCP могут быть SCC полимерами, которые модифицированы введением тяжелых атомов, например связыванием тяжелых атомов с SCC полимером и/или получением полимеров IRSCCP полимеризацией мономеров, которые содержат тяжелые атомы. Полимеры IRSCCP могут иметь различные конфигурации, например гомополимеры, сополимеры (например, статистический сополимер, чередующийся сополимер, блок-сополимер, привитой сополимер), различную регулярность молекулярной структуры (например, статистическая, изотактическая, атактическая, синдиотактическая) и т.д. Полимер IRSCCP может быть смесью или сочетанием двух или более полимеров IRSCCP, каждый из индивидуальных полимеров IRSCCP в смеси или сочетании имеет различную конфигурацию, молекулярный вес, температуру плавления и т.д. Полимерная основа или основная цепь полимера IRSCCP, к которой кристаллизующиеся боковые цепи присоединяются, может иметь различную конфигурацию, например линейную, разветвленную, перекрестную, древовидную, однонитевую, двунитевую и т.д. Предпочтительные полимеры IRSCCP для медицинских целей являются биосовместимыми и/или саморассасывающимися. Тяжелые атомы могут быть присоединены к основной цепи и/или боковой цепи IRSCCP. Кристаллизующиеся боковые цепи полимеров IRSCCP предпочтительно выбирают для кристаллизации один с другим с образованием кристаллических участков и могут включать, например -(СН₂)_n- и/или -((CH₂)_m-O-)_n группы. Боковые группы предпочтительно являются линейными для облегчения кристаллизации. Для полимеров IRSCCP, которые содержат -(СН₂)_n- группы в кристаллизующихся боковых цепях, n предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 6 до 30, более приблизительно в диапазоне приблизительно от 20 до 30. Для полимеров IRSCCP, которые содержат -((СН₂)_m-O-)_n группы в кристаллизующихся боковых цепях, n предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 6 до 30, m находится в диапазоне приблизительно от 1 до 8.

Более предпочтительно, m и n выбирают так, что ((СН₂)_m-O-)_n группы содержат от приблизительно 6 до 30 атомов углерода, даже более предпочтительно от 20 до 30 атомов углерода. Пространство между боковыми цепями, длина и тип боковой цепи предпочтительно выбирают для получения полимера IRSCCP с желательной температурой плавления. Например, для медицинских целей (например, эмболотерапии) пространство между боковыми цепями, длина и тип боковой цепи предпочтительно выбирают для получения полимера IRSCCP (и/или материала, в который он встраивается) с температурой плавления в диапазоне приблизительно от 30°С до 80°С. По мере того, как пространство между боковыми цепями увеличивается, для боковых цепей тенденция кристаллизоваться снижается. Подобным образом по мере того, как гибкость боковых цепей увеличивается, для боковых цепей тенденция кристаллизоваться снижается. С другой стороны, по мере того, как длина боковых цепей увеличивается, для боковых цепей тенденция кристаллизоваться также увеличивается. Во многих случаях, длина боковых цепей полимера IRSCCP может быть в диапазоне приблизительно от двух до десяти средних расстояний между кристаллизующимися боковыми цепями.

Примеры полимеров IRSCCP включают различные следующие полимеры, которые модифицируют тяжелыми атомами для выявления их рентгеноконтрастности, их выбирают таким образом, чтобы алкильная группа была достаточно длинной (например, приблизительно более 6 атомов углерода) для получения желаемой температуры плавления: поли(1-алкен)ы, поли(алкилакрилат)ы, поли(алкилметакрилат)ы, поли(алкилвинилэфир)ы и поли(алкилстирол)ы. Примеры полимеров IRSCCP также включают различные полимеры, раскрытые в следующих ссылках, которые содержат (или модифицированы, чтобы содержать) кристаллизующиеся боковые цепи и достаточно тяжелые атомы для обнаружения их рентгеноконтрастности: патенты США №4638045; 4863735; 5198507; 5469867; 5912225 и 6238687; также Заявка на Патент США №60/601526, поданная 13 августа 2004, все из которых приводятся здесь для ссылки во всей их целостности и конкретно для целей описания полимеров с SCC и способов их получения.

В одном варианте осуществления изобретения боковые цепи выбирают для обеспечения полимеру IRSCCP (или материалу в который он встраивается) регулируемой температуры плавления. В предпочтительном варианте осуществления полимерный эмболотерапевтический продукт содержит полимеры IRSCCP, что позволяет обнаружить эмболотерапевтический продукт с помощью рентгеновских лучей. Боковые цепи полимера IRSCCP могут быть выбраны так, что полимерный эмболотерапевтический продукт имеет температуру плавления выше, чем температура тела млекопитающего, для которого этот продукт предназначен. Такой полимерный эмболотерапевтический продукт может, например, быть нагрет выше температуры плавления, чтобы стать более текучим, упрощая, таким образом, доставку к целевой сосудистой сети, где он охлаждается и затвердевает для закупорки сосуда. Применение полимеров IRSCCP для обеспечения рентгеноконтрастности и регулируемой точки плавления может быть в высокой степени положительно для медицинских целей, но специалист в данной области допускает также дополнительные применения. Таким образом, различные факты, приведенные здесь, касающиеся полимеров IRSCCP могут указывать на преимущества медицинского применения, при этом понятно, что различные технологии за пределами медицинских областей могут также получать выгоду от использования IRSCCP.

Более того, в некоторых вариантах осуществления изобретения представленные полимеры могут быть использованы для развития различных медицинских устройств, например, собранные из готовых устройств опытные устройства, опытные устройства, использующие компьютерные технологии, работающие в режиме реального времени. Дополнительно представленные полимеры могут быть доставлены прямо к частям тела без полостей или пустот. Различные медицинские устройства включают, но не ограничиваются, стенты (устройства для реконструкции просвета органа) и стентовые трансплантанты для применения в сосудах и полостях тела, штифты, зажимы, швы, фиксаторы и пластины для восстановления скелетных или мягких тканей, замены хрящей. Полимеры IRSCCP могут помещаться прямо в ткань тела, например в подкожную и внутримышечную ткань.

Вариантом осуществления изобретения IRSCCP является полимер, содержащий основную цепь, множество кристаллизующихся боковых цепей и множество тяжелых атомов, присоединенных к этому полимеру, тяжелые атомы присутствуют в таком количестве, которое является эффективным для обнаружения рентгеноконтрастности полимера. Полимер, который содержит структурную единицу (повторяющееся звено) формулы (I) является примером такого полимера IRSCCP:

В формуле (I) X¹ и X² каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Br и I; у¹ и у² каждый независимо представляет ноль или целое число из диапазона от 1 до 4 и А¹ выбирают из группы, состоящей из

, , , и ;

R³ выбирают из группы, состоящей из C₁-С₃₀ алкила, C₁-С₃₀ гетероалкила, С₅-С₃₀ арила, С₆-С₃₀ алкиларила и С₂-С₃₀ гетероарила; R⁴ выбирают из группы, состоящей из Н, C₁-С₃₀ алкила и C₁-С₃₀ гетероалкила;

R¹ представляет собой

или

R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ¹-CHJ²- и -(СН₂)_а-; а представляет собой ноль или целое число из диапазона от 1 до 8; J¹ и J² каждый независимо выбран из группы, состоящей из Br и I; Z представляет собой О или S и Q представляет собой кристаллизующую группу, содержащую приблизительно от 6 до 30 атомов углерода, предпочтительно от 20 до 30 атомов углерода. В одном варианте Q представляет собой:

Полимеры формулы (I) могут быть получены модификацией общих способов, описанных в заявке на патент США №60/601526, поданной 13 августа 2004, выбрав соответствующую длину боковой цепи, пространства между боковыми цепями и содержания галогенов.

Понятно, что Q и/или R⁴ могут содержать кристаллизующиеся боковые цепи, где каждый из X, J¹ и J² представляет собой тяжелый атом и где у может быть подобран так, что число тяжелых атомов в полимере будет достаточным для обнаружения рентгеноконтрастности полимера. Q и R⁴ может каждый независимо содержать единицы, выбранные из группы, состоящей из -(CH₂)_n1- и - ((CH₂)_m1-О-)_n1, где m1 и n1 каждый независимо выбран так, что Q и/или R⁴ каждый независимо содержит приблизительно от 1 до 30 атомов углерода, предпочтительно приблизительно от 6 до 30 атомов углерода и еще более предпочтительно приблизительно от 20 до 30 атомов углерода. Более того, Q и R⁴ могут содержать другие функциональные группы, такие как эфирная, амидная, и/или тяжелые атомы, такие как иод и бром. Примеры Q и R⁴, не ограничивающие объем притязаний, включают -C_n1H_2n1+1, -CO₂-C_n1H_2n1+1, -CONH-C_n1H_2n1+1, -(CH₂)_n1-Br, -(CH₂)_n1-I, -CO₂-(СН₂)_n1-Br, -CO₂-(CH₂)_n1-I, -CONH-CO₂-(CH₂)_n1-Br и -CONH-CO₂-(CH₂)_n1-I. В одном варианте осуществления изобретения R⁵ представляет собой -СН=СН- или -(СН₂)_а-; R⁶ представляет собой -(СН₂)_а- и Q - это эфирная группа, содержащая от 10 до 30 атомов углерода.

Понятно, что полимер, который содержит структурную единицу (повторяющееся звено) формулы (I) может быть сополимером, например полимер формулы (I), который также содержит повторяющееся - R²-A²- звено, где R² выбирают из группы, состоящей из -(СН₂)_n2- и -((CH₂)_m2-O-)_n2, где m₂ и n₂ каждый независимо выбирают так, что R² содержит от 1 до 30 атомов углерода, и где А² определяется таким же образом, как и A¹ выше. Таким образом, вариант осуществления изобретения раскрывает полимер, содержащий повторяющееся звено формулы (1а):

В формуле (1а), X¹, X², у¹, у², R¹ и А¹ определены так, как указано выше для формулы (I); р и q может каждый быть независимо выбран из широкого диапазона для обеспечения полимера, имеющего желаемые свойства, например температуру плавления, рентгеноконтрастность, вязкость, используя обычные эксперименты. В одном варианте осуществления изобретения р и q каждый независимо представляет целое число в диапазоне от 1 до 10,000. Понятно, что звенья формулы (I) и звенья -(R²-A²)- в полимере, содержащем повторяющиеся звенья формулы (Ia), могут быть расположены различным образом, например в форме блок-сополимера, статистического сополимера, чередующегося сополимера и т.д.

Другой вариант осуществления IRSCCP (например, полимера, который содержит основную цепь, множество кристаллизующихся боковых цепей и множество тяжелых атомов, присоединенных к этому полимеру, где тяжелые атомы присутствуют в таком количестве, которое является эффективным для обнаружения рентгеноконтрастности полимера) содержит повторяющиеся звенья формулы (II):

В формуле (II) R⁷ представляет собой Н или СН₃; А³ представляет собой химическую группу, имеющую молекулярный вес от 500 или менее, и А³ несет, по крайней мере, один из тяжелых атомов, присоединенных к полимеру. Примеры А³, не ограничивающие объем притязаний, включают металлкарбоксилаты (например, -CO₂Cs), металлсульфонаты (например, -SO₄Ba), галогенированные алкильные эфиры (например, -CO₂-(СН₂)_b-Br), галогенированные алкильные амиды (например, -CONH-(CH₂)_b-Br) и галогенированные ароматические радикалы (например, -С₆Н₄-I), где b представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 4. В одном варианте осуществления изобретения А³ содержит ароматическую группу, несущую, по крайней мере, один атом галогена, выбранный из группы, состоящей из брома и иода. В другом варианте осуществления изобретения А³ содержит химическую группу формулы -L₁-(CH₂)_n3-L₂-Ar¹, где L₁ и L₂, каждый независимо представляет собой ничто (то есть отсутствуют), группу сложного, простого эфира или амидную группу; n3 представляет собой ноль или целое число из диапазона от 1 до 30 и Ar¹ представляет галогенированную ароматическую группу, содержащую от 2 до 20 атомов углерода. Полимеры IRSCCP. которые содержат повторяющееся звено формулы (II), могут быть образованы полимеризацией соответствующих мономеров или путем постреакции соответствующих полимерных предшественников. Полимеры IRSCCP, которые содержат повторяющееся звено формулы (II), могут быть сополимерами, которые содержат дополнительные повторяющиеся звенья.

Боковые цепи группы А³ в полимере IRSCCP, содержащем повторяющееся звено формулы (II), могут быть кристаллизующимися и/или полимер IRSCCP, содержащий повторяющееся звено формулы (II), может также содержать второе повторяющееся звено, которое в свою очередь имеет кристаллизующуюся боковую цепь. Примеры подходящих вторых повторяющихся звеньев включают поли(1-алкен)ы, поли(алкилакрилат)ы, поли(алкилметакрилат)ы, поли(алкилвинилэфир)ы и поли(алкилстирол)ы. Алкильные группы вышеупомянутых типичных вторых повторяющихся звеньев предпочтительно содержат более 6 атомов углерода или более предпочтительно от 6 до 30 атомов углерода. Например, в одном варианте осуществления изобретения второе повторяющееся звено имеет формулу (III):

В формуле (III) R⁸ представляет собой Н или СН₃; L³ представляет эфирную или амидную связь; R⁹ содержит от С₆ до С₃₀ углеводородных групп. Полимеры IRSCCP, содержащие повторяющееся звено формулы (II) и второе повторяющееся звено (такое как повторяющееся звено формулы (III)) могут быть образованы сополимеризацией соответствующих мономеров и/или постреакцией соответствующих полимерных предшественников.

Другой вариант полимера IRSCCP (например, полимер, который содержит основную цепь, множество кристаллизующихся боковых цепей и множество тяжелых атомов, присоединенных к этому полимеру, тяжелые атомы присутствуют в таком количестве, которое является эффективным для обнаружения рентгеноконтрастности полимера) содержит повторяющееся звено формулы (IV), где А³ определено выше:

В формуле (IV) А⁴ представляет собой Н или группу, содержащую от 1 до 30 углеродов, например C₁-С₃₀ углеводород. Боковые цепи групп А³ и/или А⁴ в полимере IRSCCP, содержащем повторяющееся звено формулы (IV), могут быть кристаллизующимся и/или полимер IRSCCP, содержащий повторяющее звено формулы (IV), может также включать второе повторяющееся звено, которое в свою очередь имеет кристаллизующуюся боковую цепь. Например, в одном варианте осуществления изобретения второе повторяющееся звено имеет формулу (V), где R¹⁰ содержит от С₆ до С₃₀ углеводородных групп и R¹¹ представляет собой Н или группу, содержащую от 1 до 30 углеродов, например C₁-С₃₀ углеводород:

Полимеры IRSCCP не ограничиваются полимерами, содержащими повторяющиеся звенья формул (I)-(V), а также включают варианты известных полимеров, которые могут быть модифицированы таким образом, что будут содержать кристаллизующиеся боковые цепи и/или достаточное количество тяжелых атомов для обнаружения рентгеноконтрастности полученного полимера. Специалист в данной области понимает, что полимеры IRSCCP могут быть получены различными способами, например использованием общепринятой практики экспериментирования для модификации известных способов получения полимеров с SCC для включения тяжелых атомов в полученные полимеры. Например, рентгеноконтрастные по своей природе варианты полимеров с кристаллизующимися боковьми цепями, описанные в патенте США №5469867 могут быть получены сополимеризацией соответствующих мономеров с мономерами, которые содержат тяжелые атомы. Патент США №5469867 приводится здесь для ссылки и, в частности, с целью описания мономеров, полимеров и способов полимеризации. Примеры подходящих мономеров, которые содержат тяжелые атомы, раскрыты в Kruft и другие, «Studies On Radio-opaque Polymeric Biomaterials With Potential Applications To Endovascular Prostheses» (Исследования Рентгеноконтрастных Полимерных Материалов с Потенциальным Применением для Эндососудистого Протезирования), Biomaterials 17 (1996) 1803-1812; и Jayakrishnan и другие, «Synthesis and Polymerization of Some Iodine-Containing Monomers for Biomedical Applications» (Синтез и Полимеризация Некоторых Иодсодержащих Мономеров для Биомедицинских Целей) J. Appl. Polm. Sci., 44 (1992) 743-748. Полимеры IRSCCP могут также быть получены постреакцией, например присоединением тяжелых атомов к полимерам, описанным в патенте США №5469867. Специфические примеры полимеров, которые могут быть модифицированы тяжелыми атомами для получения полимеров IRSCCP, включают акрилаты, фторакрилаты, метакрилаты и полимеры винилового эфира, описанные в J. Poly. Sci, 10.3347 (1972); J. Poly. Sci. 10:1657 (1972); J. Poly. Sci. 9:3367 (1971); J. Poly. Sci. 9:3349 (1971); J. Poly. Sci. 9:1835 (1971); J.A.C.S. 76:6280 (1954); J. Poly. Sci. 7:3053 (1969); Polymer J. 17:991 (1985), соответствующие акриламиды, замещенные акриламиды, и малеимидные полимеры (J. Poly. Sci.: Poly. Physics Ed. 11:2197 (1980); полиолефины, такие как описаны в J. Poly. Sci.: Macromol. Rev. 8:117-253 (1974) и Macromolecules 13:12 (1980), полиалкильные винилэфиры, полиалкилэтиленоксиды, такие, как описаны в Macromolecules 13:15 (1980), алкилфосфазены, полиаминокислоты, такие, как описаны в Poly. Sci. USSR 21:241, Macromolecules 18:2141, полиизоцианаты, такие как описаны в Macromolecules 12:94 (1979), полиуретаны, полученные взаимодействием амин- или спиртсодержащего мономера с длинноцепочечным алкилизоцианатом, поли(простым)эфиром, поли(сложным)эфиром, полисилоксаном и полисиланом, такие как описаны в Macromolecules 19:611 (1986), и п-алкилстирольные полимеры, такие как описаны в J.A.C.S. 75:3326 (1953) и J. Poly. Sci. 60:19 (1962). Вышеупомянутые полимеры могут быть модифицированы тяжелыми атомами для получения полимеров IRSCCP различными способами. Например, мономеры, несущие тяжелые атомы, могут быть получены иодированием и/или бромированием мономеров, используемых для получения вышеупомянутых полимеров. Эти мономеры, несущие тяжелые атомы, могут затем быть сополимеризованы с немодифицированными мономерами для получения полимеров IRSCCP. Специалист в области техники может определить условия для получения мономеров, несущих тяжелые атомы, и соответствующих полимеров IRSCCP путем обычных экспериментов.

В другом варианте осуществления полимер IRSCCP получают взаимодействием полимера с кристаллизующимися боковыми цепями с реагентом, содержащим тяжелые металлы в условиях, подходящих для присоединения множества тяжелых атомов к полимеру с кристаллизующимися боковыми цепями. Например, полимер с кристаллизующимися боковыми цепями может быть подвержен воздействию реагентов, содержащих бром и/или иод. Примеры реагентов тяжелых металлов включают пары брома, пары иода, раствор брома, раствор иода. Полимер с кристаллизующимися боковыми цепями может быть обработан реагентом тяжелых металлов, например, воздействием или перемешиванием твердого полимера с реагентом тяжелых металлов и/или растворением или диспергированием полимера в растворе и смешиванием с реагентом тяжелых металлов. Другие способы могут быть также использованы.

Полимеры IRSCCP могут содержать различные количества тяжелых атомов и кристаллизующихся боковых цепей, в зависимости от свойств, желаемых для этого полимера. Предпочтительно процент (соотношение) кристаллизующихся боковых цепей является достаточным для снижения или предотвращения кристаллизации основных цепей. Во многих случаях процент кристаллизующихся боковых цепей в полимерах IRSCCP находится в диапазоне приблизительно от 20% до 80% по весу, основываясь на общем весе полимера, и в некоторых случаях может быть в диапазоне приблизительно от 35% до 65%, тот же базис. Длина кристаллизующихся боковых цепей полимера IRSCCP предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от двух до десяти средних расстояний между кристаллизующимися боковыми цепями. Полимеры IRSCCP могут содержать кристаллические участки (например, образованные кристаллизацией боковых цепей ниже точки плавления полимера) и некристаллические участки (например, стекловидные или эластомерные участки, образованные некристаллизующимися частями полимера IRSCCP). В одном варианте осуществления некристаллический участок имеет температуру стеклования выше чем температура тела млекопитающего, например выше чем приблизительно 37°С; в другом варианте осуществления некристаллический участок имеет температуру стеклования ниже, чем температура тела млекопитающего, например, ниже чем приблизительно 37°С. Количество тяжелых атомов в конкретном полимере IRSCCP может быть выбрано на основании желательной степени рентгеноконтрастности. Например, для медицинских целей полимер IRSCCP предпочтительно содержит от 1% до 90% тяжелых атомов, более предпочтительно от 20% до 50% тяжелых атомов, по весу на основе общего веса полимера IRSCCP. В некоторых случаях полимер IRSCCP вводится в какой-нибудь полимерный материал и/или включается в медицинское устройство, как описано ниже. В таких случаях количество тяжелых атомов в полимере IRSCCP может быть отрегулировано для обеспечения полученного полимерного материала и/или медицинского устройства с желательной степенью рентгеноконтрастности.

Неразборчивое включение тяжелых атомов в полимеры с кристаллизующимися боковыми цепями часто разрушает или иным образом предотвращает кристаллизующиеся боковые цепи от кристаллизации, в частности, когда уровень введенных тяжелых металлов высок, боковые цепи являются относительно короткими, относительно гибкими, и/или расстояние между боковыми цепями относительно большое. Предпочтительно тяжелые атомы присоединяются к полимеру IRSCCP способом, который минимизирует или устраняет разрушение кристалличности боковых цепей. Например, в одном варианте, по крайней мере, приблизительно 50%, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 80%, тяжелых атомов присоединяются к основной цепи полимера IRSCCP. В другом варианте осуществления, по крайней мере, приблизительно 50%, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 80%, тяжелых атомов присоединяются к концам боковых цепей полимера IRSCCP, например, к концам кристаллизующихся боковых цепей и/или к не кристаллизующимся боковым цепям. В другом варианте осуществления, по крайней мере, приблизительно 50%, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 80%, тяжелых атомов присоединяются или к основной, или к боковой цепи (кристаллизующейся или некристаллизующейся) полимера IRSCCP. В другом варианте осуществления полимер IRSCCP представляет собой блок-сополимер, который имеет кристаллический блок и аморфный блок, и, по крайней мере, приблизительно 50%, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 80%, тяжелых атомов присоединяются к аморфному блоку.

Молекулярный вес полимера IRSCCP может быть выбран с точки зрения запланированного использования полимера. Например, в некоторых медицинских целях, например, для применения в эмболотерапии, желательно для полимера IRSCCP быть текучим при температуре выше точки плавления полимера и образовывать твердое вещество при температуре ниже точки плавления полимера. Вязкость расплавленного полимера IRSCCP обычно возрастает с увеличением молекулярного веса полимера, и таким образом молекулярный вес конкретного полимера IRSCCP предпочтительно выбирают для обеспечения желаемой вязкости расплавленного полимера. Например, подходящий молекулярный вес для полимеров IRSCCP, используемых в эмболотерапевтических продуктах, может быть в диапазоне от 2000 до 250000, предпочтительно от 5000 до 150000. Молекулярные веса являются средней величиной, определенной с помощью эксклюзионной хроматографии высокого давления, используя детектирование рассеяния света.

В некоторых случаях может быть желательным смешивать или сочетать полимер IRSCCP со вторым материалом (например, вторым полимером) с образованием полимерного материала, который может быть использован по запланированному назначению. Например, один вариант осуществления обеспечивает полимерный материал, который содержит полимер IRSCCP и второй полимер. Предпочтительно второй полимер является биосовместимым и/или саморассасывающимся. Примеры второго полимера, подходящего для смешения или сочетания с образованием полимерного материала, включают нерентгеноконтрастные по своей природе полимеры, раскрытые в патенте США №5469867, и рентгеноконтрастные полимеры в заявке на патент США №60/601526, поданной 13 августа 2004 года, оба из которых приведены здесь для ссылки. В зависимости от запланированного применения относительные количества полимера IRSCCP и второго полимера в полимерном материале могут изменяться в широком диапазоне. Например, в одном варианте осуществления полимерный материал содержит приблизительно от 1% до 100% полимера IRSCCP и вплоть до 99% второго полимера по весу от общего. Поскольку полимерный материал может состоять только из полимера IRSCCP, понятно, что термин «полимерный материал», как используется здесь, включает полимер IRSCCP. Как отмечено выше, понятно, что сам полимер IRSCCP может быть смесью или сочетанием двух или более индивидуальных полимеров IRSCCP, каждый имеет, например, различный молекулярный вес, конфигурации и/или точки плавления.

Полимерному материалу, который содержит полимер IRSCCP, можно придать различные конфигурации или заготовленные формы, например стержень, частица или лист. Стержень может быть линейным, витым, пустотелым, сильно вытянутым (например, струна или жила), и может иметь различное поперечное сечение, например, в значительной степени круглое, эллиптическое, треугольное, прямоугольное, несимметричное и т.д. Частица может быть сферической частицей, геометрически неоднородной частицей (например, чешуйка или щепка), пористой частицей, пустотелой частицей, твердой частицей и т.д. Частица предпочтительно имеет внешний диаметр приблизительно от 10 до 5000 микрон.

Конфигурация полимерного материала может зависеть от различных факторов, таких как запланированное применение, деформации при перевозке, при обработке и т.д. Например, один из вариантов осуществления обеспечивает медицинское устройство, которое содержит полимерный материал. Полимерный материал может содержать полимер IRSCCP. Различные варианты медицинских устройств описываются более детально ниже. Понятно, что медицинское устройство может состоять только из полимерного материала, который в свою очередь состоит только из полимера IRSCCP. Например, в одном варианте медицинское устройство предназначено для доставки (например, путем инъекции, катетера, физического введения, заливки, распыления и/или разбрызгивания) в полость тела млекопитающего. Таким устройством может быть, например, эмболотерапевтический продукт, образованный первоначально из полимерного материала, который содержит полимер IRSCCP. Таким образом, понятно, что некоторые описания, приведенные ниже в отношении медицинских устройств, также применимы к полимерным материалам и к полимерам IRSCCP, по меньшей мере, если не указано иное. Подобным образом, описания в отношении полимерных материалов и полимеров IRSCCP также применимы и к медицинским устройствам, по меньшей мере, если не указано обратное. Медицинское устройство, которое содержит полимерный материал, может содержать один или более дополнительных компонентов, например пластификатор, наполнитель, агент для кристаллизации, консервант, стабилизатор, светочувствительный агент, и т.д. в зависимости от целей применения. Например, в одном варианте осуществления изобретения медицинское устройство содержит эффективное количество, по крайней мере, одного терапевтического агента и/или агента, улучшающего магнитный резонанс. Примеры предпочтительных терапевтических агентов, не ограничивающие объем притязаний, включают хемотерапевтические агенты, нестероидные противовоспалительные агенты и стероидные противовоспалительные агенты, агенты для лечения ран. Терапевтические агенты могут быть введены совместно с полимерным материалом. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по крайней мере, часть терапевтических агентов содержится в оболочке на поверхности медицинского устройства. Примеры предпочтительных хемотерапевтических агентов, не ограничивающие объем притязаний, включают таксаны, таксинины, таксолы, паклитаксель, доксорубицин, цис-платин, адриамицин и