Способ диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам

Способ диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам

Реферат

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам диагностики патологических состояний, и может быть применено для диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам.

Терапия артериальной гипертензии основывается на регулярном, длительном, как правило, пожизненном применении антигипертензивных препаратов [Маколкин В.И. Феномен «ускользания» при лечении гипертонической болезни. // Российский медицинский журнал. - 2001. - №1, - с.14-16; Нестеров Ю.И., Тепляков А.Т., Споева В.И. Эффективность и переносимость ингибитора АПФ инворила и блокатора ATI-рецепторов ангиотензина-II диована у больных артериальной гипертонией I-II стадии. // Клиническая медицина. - 2002. - №8, - с.46-49].

При этом нередко изначально высокая антигипертензивная активность препарата с течением времени уменьшается вплоть до полной ее потери. В этом случае говорят о снижении к антигипертензивному препарату индивидуальной чувствительности или развитии к нему толерантности [Маколкин В.И. Феномен «ускользания» при лечении гипертонической болезни // Российский медицинский журнал. - 2001. - №1, - с.14-16; Марцевич С.Ю. Место нитратов в современной терапии больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. - 2005. - №7, - с.69-72; Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002. - №1, - с.76-83].

Под толерантностью к препаратам понимают снижение эффекта препаратов при их длительном непрерывном приеме [Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П., Оганов Р.Г. Толерантность к нитратам: новые данные о механизме развития и возможностях коррекции. // Кардиология. - 1998. - №12, - с.56-61; Марцевич С.Ю. Место нитратов в современной терапии больных с ишемической болезнью сердца. // Кардиология. - 2005. - №7, - с.69-72; Сумароков А.Б., Блохин А.Б., Меньшиков М.Ю., Кузьмин А.В., Чиквашвили Д.И., Руда М.Я. Клинико-инструментальное и биохимическое исследование толерантности к нитратам у больных коронарным атеросклерозом. // Кардиология. - 1995. - Т.35. - N 2 - с.4-8].

Применительно к антигипертензивным препаратам также используется термин «феномен ускользания антигипертензивного действия» [Маколкин В.И. Феномен «ускользания» при лечении гипертонической болезни. // Российский медицинский журнал. - 2001. - №1. - С.14-16; Нестеров Ю.И., Тепляков А.Т., Споева В.И. Эффективность и переносимость ингибитора АПФ инворила и блокатора ATI-рецепторов ангиотензина-II диована у больных артериальной гипертонией I-II стадии. // Клиническая медицина. - 2002. - №8. - С.46-49; Небиеридзе Д.В. Рилменидин - один из первых представителей агонистов имидазолиновых рецепторов: новые возможности лечения артериальной гипертонии. // Артериальная гипертензия. - 2001. - Т.8 - №4. - С.147-150; Скворцов А.А., Насонова С.Н., Сычев А.В. и др. Комбинированное применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла и блокатора рецепторов 1-го типа к ангиотензину II валсартана у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью: возможно ли повышение степени нейрогормональной блокады и улучшение параметров суточной вариабельности сердечного ритма сердца по сравнению с действием монотерапии. // Терапевтический архив. - 2005. - №8. - С.34-43; Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н. и др. Изменение активности нейрогормональных систем в покое и на высоте нагрузки у больных со стабильной хронической сердечной недостаточностью на фоне лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. // Российский национальный конгресс кардиологов, 8-11 октября 2002, Санкт-Петербург: Тезисы выступлений. СПб; 2002, с.45; Xiu J.C., Wu p., Xu J.p. et al. Effects of long-term enalaprile and lozartan therapy of heart failure on cardiovascular aldosterone. // J. Endocrinol. Invest. 2002; 25: 463-468].

Развитие толерантности к антигипертензивным препаратам существенно ограничивает эффективность медикаментозной терапии и представляет серьезную опасность для больных артериальной гипертензией.

Развитие толерантности к лекарственным средствам в целом хорошо известный и весьма распространенный феномен [Илюхин О.В., Стаценко М.Е., Яковлев А.Т., Лопатин Ю.М. Уровень специфических антител к каптоприлу и терапевтическая активность препарата в процессе лечения больных артериальной гипертонией. // Кардиология. - 2001. - №9. - С.60-61].

Что же касается антигипертензивных препаратов, упоминания о формировании толерантности к данной группе препаратов в научной литературе появилась сравнительно недавно. При этом следует отметить, что авторы единодушны в том, что проблема толерантности к антигипертензивным препаратам может коснуться каждого практического врача [Маколкин В.И. Феномен «ускользания» при лечении гипертонической болезни. // Российский медицинский журнал. - 2001. - №1. - С.14-16; Скворцов А.А., Насонова С.Н., Сычев А.В. и др. Комбинированное применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла и блокатора рецепторов 1-го типа к ангиотензину II валсартана у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью: возможно ли повышение степени нейрогормональной блокады и улучшение параметров суточной вариабельности сердечного ритма сердца по сравнению с действием монотерапии. // Терапевтический архив. - 2005. - №8. - С.34-43].

Очень важным является тот факт, что на сегодняшний день практически не существует способов адекватной диагностики развития толерантности к антигипертензивным препаратам. О формировании толерантности к антигипертензивным препаратам на сегодняшний день принято судить по неблагоприятному изменению профиля артериального давления на фоне длительного приема лекарственного средства. При этом уровень артериального давления измеряется либо однократно методом Короткова, либо путем проведения суточного мониторирования АД. В случае если на фоне действия препарата фиксируется превышение АД относительно нормы, говорят о развитии у пациента толерантности к антигипертензивному средству. При этом совершенно не учитывается общепризнанный факт, описанный еще Лангом, о том, что собственно артериальная гипертензия имеет волнообразное течение, и периоды улучшения состояния сменяются периодами ухудшения.

В случае выявления толерантности к антигипертензивному препарату по общепринятой методике, как правило, препарат отменяют и назначают новое лекарственное средство (преимущественно эмпирическим путем). Фармакодинамика подавляющего большинства современных антигипертензивных препаратов такова, что максимальный эффект от их назначения развивается не ранее 2-4-х недель от начала приема. Через такое же время делается и вывод о целесообразности использования данного препарата в качестве базового антигипертензивного средства.

Таким образом, как минимум, в течение данных 2-4-х недель пациент оказывается слабо защищенным от негативного влияния артериальной гипертонии.

Отсутствие достоверных диагностических критериев толерантности к антигипертензивным препаратам порождает абсолютно противоречивые сообщения в литературе по поводу наличия и частоты развития данного феномена - от утверждения, что он формируется практически у каждого второго больного в течение одного года приема препарата, до полного отрицания формирования толерантности у этой же группы антигипертензивных средств [Materson B.J., Reda D.J., Cushman W.S. et al. // New Engl. J Med. - 1993. - Vol.328. - P.914-921].

Проведенными исследованиями по патентной и научно-медицинской литературе мы не выявили способов диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам. Наиболее близки по своему содержанию и техническим решениям способы оценки антиангинальной эффективности нитратов. Однако все эти способы применимы исключительно для определения индивидуальной чувствительности к одной группе антиангинальных препаратов и не могут быть использованы для диагностики толерантности к антигипертензивным средствам. В качестве примера приводим наиболее распространенные методики диагностики толерантности к нитропрепаратам.

Диагностику толерантности к нитратам можно производить по частоте приступов стенокардии и количеству потребляемых таблеток нитроглицерина. Однако известно, что больные, у которых отмечается улучшение состояния, как правило, стремятся увеличить физическую нагрузку, а те, у которых состояние ухудшается, напротив, уменьшить физическую нагрузку. В результате частота приступов стенокардии и количество потребляемых таблеток нитроглицерина не могут достоверно отражать степень эффективности нитропрепаратов [Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии. / М.: Медицина, 1989. - С.92].

Известен способ определения развития толерантности к нитратам по уменьшению влияния препаратов нитроглицерина на частоту сердечных сокращений и кровяное давление [Abrams J. Tolerance to organic nitrates. // Circulation. - 1986. - Vol.74. - N 6. - P.1181-1185]. Однако развитие толерантности к эффекту нитратов на артериальные сосуды может не сопровождаться ослаблением антиангинального эффекта [Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии. // Медицина, 1989. - С.84]. Это объясняется тем, что ослабление артериального сосудистого эффекта не всегда сопровождается уменьшением венодилатирующего эффекта [Jahnchen E. Relationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics of organic nitrates. // Z. Kardiol. - 1986. - Vol.75. - Suppl. 3. - P.13-15]. Именно венодилатирующему эффекту отводится основная роль в механизме антиангинального действия нитратов [Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии. / М.: Медицина, 1989. - С.84; А.Б.Сумароков. Толерантность к нитратам при лечении стенокардии. // Терапевтический архив, 1989, №8, - т.61, - с.146-150].

Авторским свидетельством №1394130 защищен способ определения индивидуальной чувствительности к нитратам у больных ишемической болезнью сердца (авт.свид. №1394130, МКИ G01N 33/48; Бюл. №17; 1988 г.). Этот способ основан на проведении серии нитроглицериновых тестов с последующим измерением температуры выдыхаемого воздуха на 2-14 минуте после каждого приема нитроглицерина. По максимальной температуре определяют оптимальную дозу препарата. Способ позволяет оценить индивидуальную чувствительность к нитратам у больных ишемической болезнью сердца, однако имеет ряд недостатков. Прежде всего этот метод является косвенным, так как он основан на показателях, которые лишь опосредованно могут свидетельствовать о наличии гемодинамического действия нитратов, обуславливающего их антиангинальный эффект. Это, несомненно, снижает информативность описанного способа. Кроме того, для его проведения требуется многократные (3-6 раз) приемы нитропрепаратов с интервалом 10 минут в постоянно возрастающей дозе. При этом имеется высокий риск передозировки нитратов, увеличения частоты их побочных эффектов и отказа пациента от дальнейшего выполнения исследования. Достоверность описанного способа зависит от температуры окружающей среды.

Известен способ определения эффективности пролонгированных нитратов по результатам парных велоэргометрических проб, описанный Метелицей В.И. и соавторами в работе «Проблема толерантности к нитратам и пути ее решения у больных стенокардией напряжения» (Терапевтический архив. - 1993. - Т.65. - N 9. - С.34-39.). Этот метод заключается в проведении велоэргометрических проб перед началом курса лечения (без препарата) и с первой дозой препарата. Оценку эффективности нитратов производят по изменению продолжительности повторной нагрузки через 1 час после приема нитрата по сравнению с исходной (ΔТ) до достижения идентичных критериев: снижение сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08 с после точки j и/или приступа стенокардии. Препарат считается эффективным, если ΔТ≥2 мин [Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Кокурина Е.В., Козырева М.П., Бочкарева Е.В. Проблема толерантности к нитратам и пути ее решения у больных стенокардией напряжения. // Терапевтический архив. - 1993. - Т.65. - N 9. - С.34-39]. Для оценки развития толерантности к нитратам проводят третью велоэргометрию по окончанию курса лечения нитропрепаратами. Укорочение ΔТ, на фоне действия пролонгированного нитрата, менее 2 мин рассматривается как критерий развития толерантности к нитропрепаратам [Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Кокурина Е.В., Козырева М.П., Бочкарева Е.В. Проблема толерантности к нитратам и пути ее решения у больных стенокардией напряжения. // Терапевтический архив. - 1993. - Т.65. - N 9. - С.34-39].

Этот способ позволяет оценить эффективность пролонгированных нитратов и определить развитие к ним толерантности. Однако он не позволяет оценить эффективность нитратов короткого действия, поскольку продолжительность их действия меньше времени, необходимого для проведения велоэргометрии. Кроме того, проведение велоэргометрии не возможно при патологии опорно-двигательного аппарата, облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, наличии изменений конечной части желудочкового комплекса на электрокардиограмме в покое, плохой физической тренированности больного. Вследствие этих причин проведение нагрузочных тестов у лиц пожилого и старческого возраста зачастую не представляется возможным [Карпов Ю.А. Особенности течения и лечения ишемической болезни сердца у больных пожилого возраста. // Международный медицинский журнал. - 1999. - №3-4. - С.139-143]. Проведение проб с физической нагрузкой небезопасно и может спровоцировать отек легких, фибрилляцию желудочков сердца и тяжелую коронарную недостаточность в виде внезапной коронарной смерти или развития инфаркта миокарда [Kaltenbachm M. / Forms of exercise testing. // Detection of ischemic myocardium with exercise. / Ed. F.Looden, L.Seipel. - Berlin: Springer Verlag; New York: Heidelberg, 1982. - P.3-9; Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей: В 4 т. Т.1. / Алмазов И.И., Аронов Д.М., Атьков О.Ю.; Под Ред. Чазова Е.И. - M.: Медицина, 1992. - С.297]. К проведению пробы с физической нагрузкой имеются абсолютные и относительные противопоказания. Абсолютные: острый инфаркт миокарда (менее 4 недель от начала заболевания); нестабильная стенокардия; недостаточность кровообращения IIБ-III стадии по классификации Стражеско-Василенко; выраженная дыхательная недостаточность; нарушения мозгового кровообращения; миокардит (первые 3 мес.); острый тромбофлебит; острые инфекционные заболевания; опасные нарушения ритма и проводимости (ранние и частые желудочковые экстрасистолы, предсердно-желудочковая блокада II-III степени); расслаивающая аневризма аорты.

Относительные: артериальная гипертензия при величинах артериального давления свыше 200/100 мм рт.ст.; мерцательная аритмия; блокада ветвей пучка Гиса; сердечная недостаточность, при которой нужно применять гликозиды; поражение основного ствола левой венечной артерии; стеноз устья аорты; болезни обмена веществ (сахарный диабет, микседема и тиреотоксикоз).

Кроме того, в 10% случаев возможны ложноположительные, а в 4-14% случаев ложноотрицательные результаты пробы [Фуркало Н.К., Яновский Г.В., Следзевская И.К. Клинико-инструментальная диагностика поражений сердца и венечных сосудов. - К.: Здоровья, 1990. - С.28]. Все это значительно ограничивает круг лиц, у которых может использоваться вышеописанный способ и снижает его воспроизводимость и достоверность.

В качестве прототипа взят «Способ оценки индивидуальной чувствительности к нитратам», предложенный Кивва В.Н. и Чугуновой И.И. (патент РФ на изобретение №2132066).

Способ осуществляется путем исследования сосудов глазного дна на немедриатической ретинальной камере (например, TRC-NW53/TRC-NW5SF фирмы Topcon [Япония]). Больному натощак, до приема лекарственных препаратов, производят съемку сосудов глазного дна немедриатической ретинальной камерой. Затем больному вводят нитрат и производят повторную съемку сосудов глазного дна в момент максимума действия препарата - через 7-10 мин для препаратов короткого действия и через 1 час для пролонгированных форм. С помощью системы обработки графических изображений, входящих в комплект программного обеспечения IMAGEnet for Windows, выполняют картирование и обсчет полученных изображений до и после введения препарата. При этом производят одновременное автоматическое измерение диаметра ветвей центральной вены сетчатки (венул). По увеличению диаметра венул судят об эффективности препарата. Расширение ветвей центральной вены сетчатки более чем на 10% от исходного является критерием эффективности нитрата. Отсутствие расширения венул или увеличение их диаметра менее чем на 10% после приема нитрата, свидетельствует о неэффективности принятой дозы препарата. Наличие толерантности к нитратам устанавливают последовательным проведением 3-х исследований: до назначения лечения нитропрепаратами, после принятия первой дозы нитрата и очередной, идентичной дозы препарата в ходе проводимого курса лечения. По уменьшению степени расширения венозных сосудов глазного дна в ответ на прием нитропрепарата судят о развитии толерантности к нитратам. Способ безопасен, воспроизводим и высоко достоверен. Однако он основан на оценке реакции венозного русла на введение препарата, тогда как точкой приложения подавляющего большинства антигипертензивных препаратов являются артериальные сосуды. Ряд антигипертензивных препаратов вообще не оказывает на венозные сосуды никакого действия. Кроме того, в прототипе четко не определен сам сосуд (какая конкретно ветвь центральной вены), и точка, в которой измеряется диаметр сосуда.

Вместе с тем, подчеркнем еще раз, что все вышеперечисленные способы, включая и прототип, предназначены для выявления толерантности к нитратам или оценки индивидуальной чувствительности к ним и не могут быть применены для диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам.

Целью настоящего изобретения является выявление толерантности к различным группам антигипертензивных препаратов.

Предлагаемый способ осуществляется путем повторных исследований артериальных сосудов глазного дна на немедриатической ретинальной камере. Больному натощак, до приема лекарственных препаратов, производят съемку сосудов глазного дна немедриатической ретинальной камерой (например, TRC-NW53/TRC-NW5SF фирмы Topcon [Япония]). Затем больному вводят антигипертензивный препарат и производят повторную съемку сосудов глазного дна в момент максимума действия препарата - через 20-30 мин при сублингвальном приеме и через 1,5 часа при пероральном приеме. С помощью системы обработки графических изображений, входящих в комплект программного обеспечения IMAGEnet for Windows, выполняют картирование и обсчет полученных изображений до и после введения препарата. При этом производят одновременное автоматическое измерение диаметра верхнее-височной ветви центральной артерии сетчатки на расстоянии одного вертикального диаметра диска зрительного нерва от края диска зрительного нерва. По увеличению диаметра артерии на 10% и более от исходного судят об исходной эффективности препарата. Для диагностики толерантности производят повторную пробу с антигипертензивным препаратом по вышеописанной методике.

Наличие толерантности к антигипертензивному препарату устанавливают последовательным проведением 3-х исследований: до назначения лечения, после принятия первой дозы антигипертензивного препарата и очередной, идентичной дозы препарата в ходе проводимого курса лечения. В случае отсутствия расширения верхнее-височной ветви центральной артерии сетчатки в ответ на прием антигипертензивного препарата на 10% и более от исходного, судят о развитии к нему толерантности.

Пример 1.

Больной П., 76 лет, диагноз: гипертоническая болезнь II ст., H₁.

С целью определения исходной чувствительности к антигипертензивной терапии капотеном пациенту была проведена проба с сублингвальным введением 25 мг данного препарата по описанной выше методике. Через 30 минут после приема препарата диаметр верхнее-височной артерии увеличился на 17,5%. Это свидетельствовало об эффективности препарата, и он был назначен пациенту в качестве антигипертензивного средства в дозе 25 мг 3 раза в сутки. В течение 16 месяцев больной регулярно принимал капотен и препарат поддерживал адекватный уровень артериального давления - 120-130/70-80 мм рт.ст. Однако к исходу 16 месяца приема препарата уровень артериального давления у пациента стал превышать целевые значения. Было высказано предположение о развитии толерантности к капотену. С этой целью больному повторно была выполнена проба с сублингвальным приемом 25 мг капотена. В результате диаметр верхнее-височной артерии практически не изменился (расширение на 3%), что позволило подтвердить наличие у пациента толерантности к данному антигипертензивному средству. Капотен у данного больного был заменен на кордафлекс-ретард 20 мг, который при проведении пробы вызвал увеличение диаметра верхнее-височной артерии на 19%. Назначение кордафлекса-ретард сопровождалось адекватным снижением артериального давления до целевого уровня.

Пример 2.

Больной К., 78 лет, диагноз: гипертоническая болезнь III ст, ИБС постинфарктный кардиосклероз, Н₁.

В ходе проведенных по вышеописанной методике фармакологических проб больному в качестве антигипертензивного средства был подобран препарат эналаприл 20 мг. В ходе первого приема данного препарата увеличение диаметра верхнее-височной артерии составило 15%. Больной принимал данный препарат в течение 3-х месяцев с адекватным антигипертензивным эффектом. Спустя 3 месяца от начала приема препарата у пациента стали регистрироваться эпизоды повышения артериального давления выше целевого уровня. С целью исключения развития толерантности выполнена повторная проба с эналаприлом в дозе 20 мг. В ходе нее отмечено увеличение диаметра верхнее-височной артерии на 14% от исходного. Что позволило отвергнуть предположение о формировании толерантности к эналаприлу и свидетельствовало о неблагоприятном течении артериальной гипертензии. Антигипертензивная терапия была усилена назначением 25 мг гидрохлортиазида, что в сочетании с приемом эналаприла 20 мг привело к нормализации артериального давления в течение 4-х дней. Спустя 21 день от начала приема гидрохлортиазида он был отменен, и пациент продолжил монотерапию эналаприлом 20 мг с адекватным антигипертензивным эффектом.

Пример 3.

Больной Р., 65 лет, диагноз: гипертоническая болезнь III ст, ИБС, вазоспастическая стенокардия, постинфарктный кардиосклероз, СССУ, Н 2ф.кл.

Для реализации индивидуального подбора антигипертензивной терапии больному была проведена фармакологическая проба по вышеописанной методике с препаратом кордипин-ретард 20 мг. Препарат вызвал расширение верхнее-височной артерии на 11% и был признан исходно эффективным у данного больного. На следующий день пациенту была проведена проба с препаратом эналаприл в дозе 20 мг. Данный препарат также был эффективен, и вызывал увеличение диаметра верхнее-височной артерии на 12%. В качестве антигипертензивной терапии больному была назначена комбинация указанных препаратов. В течение полугода сочетанный прием данных препаратов поддерживал целевой уровень артериального давления. Спустя 6 месяцев средние значения АД достигли уровня 160-170/100-110 мм рт.ст. Возникло предположение о формировании толерантности к принимаемым антигипертензивным препаратам.

С целью диагностики толерантности к антигипертензивным средствам были проведены повторные фармакологические пробы с препаратами эналаприл 20 мг и кордипин-ретард 20 мг, в результате которых установлено, что прием эналаприла по прежнему увеличивал диаметр верхнее-височной артерии (на 11%), в то время как назначение кордипина-ретард практически не приводило к какому-либо значимому изменению диаметра сосуда. В связи с этим был сделан вывод о развитии толерантности к кордипину-ретард, при сохранении эффективности эналаприла. Кордипин-ретард больному был отменен, а в качестве антигипертензивной терапии назначена комбинация эналаприла 20 мг и индапамида 2,5 мг. Последний в ходе фармакологической пробы расширял диаметр верхнее-височной артерии на 11%. Новая комбинация позволила в течение первой же недели снизить уровень артериального давления до целевых значений.

Предлагаемый способ:

1. Абсолютно безопасен и не приводит к осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы.

2. Не имеет противопоказаний.

3. Высоко воспроизводим и не дает ложноположительных и ложноотрицательных результатов.

4. Позволяет оценить эффективность антигипертензивных препаратов как короткого, так и длительного действия независимо от пути введения лекарственного средства.

5. Дает возможность определить выраженность толерантности к антигипертензивным препаратам - математически оценив степень утраты фармакодинамического эффекта препарата.

По сравнению с прототипом способ обладает следующими преимуществами.

1. Способ позволяет оценить эффективность антигипертензивных препаратов различных групп, что значительно расширяет область его применения.

2. Способ позволяет достоверно диагностировать толерантность к антигипертензивным средствам.

3. Способ является более точным и воспроизводимым за счет указания названия сосуда и уровня, на котором производится измерение.

Способ диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам, включающий проведение в процессе лечения исследования, при котором больному натощак до и после введения лекарственного препарата, в момент максимума его действия, выполняют съемку сосудов глазного дна и измерение диаметра сосудов сетчатки, отличающийся тем, что при увеличении диаметра верхнее-височной ветви центральной артерии сетчатки на расстоянии одного вертикального диаметра диска зрительного нерва от края диска зрительного нерва на 10% и более от исходного диагностируют эффективность введенного препарата, а при отсутствии увеличения диаметра верхнее-височной ветви центральной артерии сетчатки на 10% и более на введение идентичной дозы препарата - диагностируют развитие толерантности к нему.