Орто-замещенное производное анилина и антиоксидантное лекарственное средство

Орто-замещенное производное анилина и антиоксидантное лекарственное средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение касается нового орто-замещенного производного анилина и антиоксидантного лекарственного средства, в котором данное соединение используется в качестве активного ингредиента.

Заявлен приоритет согласно патентной заявке Японии № 2005-321612 от 4 ноября 2005, содержание которой включено сюда в виде ссылки.

Уровень техники

В последние годы стало ясно, что in vivo перокисление липидов и связанные радикальные реакции оказывают разнообразные неблагоприятные воздействия на живой организм в результате повреждения мембран, повреждения клеток и подобного. Как следствие, проводят различные тесты на применение антиоксидантных лекарственных веществ и веществ, которые ингибируют перокисление липидов, в качестве потенциальных лекарственных средств. Однако, несмотря на то, что исследовано много антиоксидантных лекарственных средств, все они страдают от многих проблем, таких как низкая активность или наличие побочных эффектов, и они не являются вполне удовлетворительными в смысле перспективы практического применения.

Примеры соединений, которые демонстрируют антиоксидантную активность и имеют структуру, аналогичную структуре соединения, по настоящему изобретению, включают соединения, представленные приведенной ниже формулой:

[Формула 1]

где каждый радикал R¹-R⁴ независимо представляет собой атом водорода или

C₁-C₆ алкильную группу, и n представляет собой целое число 1 или 2. Типичным соединением является соединение, представленное формулой, приведенной ниже (см. ссылку на патент 1).

[Формула 2]

Однако из-за того, что данное соединение демонстрирует низкую концентрацию в крови после введения и необязательно имеет удовлетворительные миграционные характеристики, оно не обеспечивает адекватный медицинский эффект при использовании в качестве лекарственного средства для перорального приема.

[Патентный документ 1]

Описание международной патентной заявки № 2004/092153.

Раскрытие изобретения

Заявители настоящего изобретения предполагают, что причина неудовлетворительной эффективности существующих антиоксидантных лекарственных средств при пероральном введении заключается в том, что лекарственные средства либо не достигают намеченного места, либо теряют свою активность до достижения намеченного места. Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение антиоксидантного лекарственного средства, которое демонстрирует благоприятные миграционные характеристики в органах, в частности, легко проходит через гематоэнцефалический барьер или гематоретинальный барьер даже при пероральном введении, после введения обеспечивает высокую концентрацию в крови и удовлетворительные миграционные характеристики.

В результате интенсивного исследования, направленного на достижение указанной выше цели, заявители настоящего изобретения сфокусировали свое внимание на аминометильной группе в положении 4 типичного соединения, раскрытого в ссылке на патент 1, и обнаружили, что, если вводят функциональную группу, например ароматическую углеводородную группу или гетероциклическую группу через спейсер определенного типа, то полученное соединение демонстрирует превосходное in vivo антиоксидантное действие даже после перорального введения, и, следовательно, они смогли выполнить настоящее изобретение.

Таким образом, первый аспект настоящего изобретения касается соединения, представленного формулой (1), или его соли.

[Формула 3]

{В формуле (1), a равно 1 или 2,

R⁰ обозначает незамещенную или замещенную аминогруппу,

каждый из радикалов R¹-R⁴ независимо обозначает атом водорода или алкильную группу,

E обозначает незамещенную или замещенную алкиленовую цепь,

D обозначает простую связь, атом кислорода, незамещенный или замещенный атом азота, атом серы, сульфинильную группу, сульфонильную группу, карбонильную группу, карбониламиногруппу или аминокарбонильную группу, и

A обозначает незамещенную или замещенную ароматическую углеводородную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, незамещенную или замещенную аралкильную группу или незамещенную или замещенную гетероаралкильную группу.}

Второй аспект настоящего изобретения касается антиоксидантного лекарственного средства, которое включает в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных формулой (1), и их солей.

Соединение по настоящему изобретению, представленное приведенной выше формулой (1), или его соль демонстрирует эффективное антиоксидантное действие при лечении ишемических нарушений органов, таких как артериосклероз, инфаркт миокарда и инфаркт головного мозга, и при лечении заболеваний, вызванных окислительным поражением клеток, таких как болезнь почек.

Кроме того, соединение или соль может также эффективно ингибировать поражения сетчатки, вызванные окислением под действием света, или подобные. Кроме того, антиоксидантное лекарственное средство по настоящему изобретению можно также использовать в качестве ингибитора окислительного поражения при минимальных побочных эффектах, ингибитора липоксигеназы, ингибитора 20-HETE синтазы, лекарственного средства для лечения болезни почек, церебрально-васкулярного заболевания или сердечно-сосудистого заболевания, и лекарственного средства для лечения инфаркта головного мозга и подобного.

Наилучший способ осуществления изобретения

Ниже приведено более подробное описание настоящего изобретения.

1) Соединения, представленные формулой (1), и их соли

В соединении, представленном приведенной выше формулой (1), R⁰ обозначает незамещенную или замещенную аминогруппу, и незамещенная аминогруппа является предпочтительной.

Специфические примеры заместителей для R⁰ включают ацильные группы, такие как формильная группа, ацетильная группа или бензоильная группа; алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, н-пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, н-бутоксикарбонильная группа, втор-бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа или трет-бутоксикарбонильная группа; алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, втор-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа или н-гексильная группа; ароматические углеводородные группы, такие как фенильная группа, 1-нафтильная группа, 2-нафтильная группа, 1-антранильная группа, 2-антранильная группа или 9-антранильная группа; и аралкильные группы, такие как бензильная группа, 1-фенилэтильная группа, 2-фенилэтильная группа, 1-метилнафтильная группа, 2-метилнафтильная группа, 1-этилнафтильная группа или 2-этилнафтильная группа. Функциональные группы, которые способны диссоциировать или разлагаться при in vivo метаболизме, являются предпочтительными.

Каждый из радикалов R¹-R⁴ обозначает атом водорода или алкильную группу, и алкильная группа является предпочтительной.

Специфические примеры алкильных групп R¹-R⁴ включают такие же группы, как перечисленные выше в качестве специфических примеров алкильных групп, которые могут служить заместителями для аминогрупп R⁰, и C₁-C₆ алкильные группы являются предпочтительными.

E обозначает незамещенную или замещенную алкиленовую цепь, предпочтительно обозначает незамещенную алкиленовую цепь и предпочтительно представляет собой -(CH₂)_n- (где n равно целому числу от 1 до 6).

Специфические примеры заместителей в составе алкиленовой цепи включают следующие: гидроксильная группа; тиольная группа; атомы галогенов, например атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода; цианогруппа; нитрогруппа; формильная группа; незамещенные или замещенные аминогруппы, например аминогруппа, метиламиногруппа, бензиламиногруппа, анилиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа или фенилэтиламиногруппа; алкильные группы, например метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, втор-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа или н-гексильная группа; алкенильные группы, например винильная группа или аллильная группа; алкинильные группы, например этинильная группа, 1-пропинильная группа или пропаргильная группа; алкоксигруппы, например метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, изобутоксигруппа или трет-бутоксигруппа; алкенилоксигруппы, например винилоксигруппа или аллилоксигруппа; алкинилоксигруппы, например этинилоксигруппа или пропаргилоксигруппа; арилоксигруппы, например феноксигруппа; галогеналкильные группы, например хлорметильная группа, фторметильная группа, бромметильная группа, дихлорметильная группа, дифторметильная группа, дибромметильная группа, трихлорметильная группа, трифторметильная группа, бромдифторметильная группа, 1,1,1-трифторэтильная группа, 1-хлорэтильная группа, 2-хлорэтильная группа, 1-бромэтильная группа или пентафторэтильная группа; галогеналкоксигруппы, например фторметоксигруппа, хлорметоксигруппа, бромметоксигруппа, дифторметоксигруппа, дихлорметоксигруппа, дибромметоксигруппа, трифторметоксигруппа, трихлорметоксигруппа, трибромметоксигруппа, трифторэтоксигруппа, пентафторэтоксигруппа или пентафтор-н-пропоксигруппа; алкилтиокарбонильные группы, например метилтиокарбонильная группа, этилтиокарбонильная группа, н-пропилтиокарбонильная группа, изопропилтиокарбонильная группа, н-бутилтиокарбонильная группа, изобутилтиокарбонильная группа, втор-бутилтиокарбонильная группа или трет-бутилтиокарбонильная группа; алкилкарбониламиногруппы, например метилкарбониламиногруппа, этилкарбониламиногруппа, н-пропилкарбониламиногруппа или изопропилкарбониламиногруппа; алкоксикарбониламиногруппы, например метоксикарбониламиногруппа, этоксикарбониламиногруппа, н-пропоксикарбониламиногруппа или изопропоксикарбониламиногруппа; алкоксикарбонильные группы, например метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, н-пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, н-бутоксикарбонильная группа или трет-бутоксикарбонильная группа; ароматические углеводородные группы, например фенильная группа, 1-нафтильная группа или 2-нафтильная группа; ненасыщенные 5-членные гетероциклические группы, например фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изооксазол-3-ил, изооксазол-4-ил, изооксазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил или 1,2,4-триазол-5-ил; ненасыщенные 6-членные гетероциклические группы, например пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиразин-2-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, 1,3,5-триазин-2-ил или 1,2,4-триазин-3-ил; насыщенные гетероциклические группы, например тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-2-ил, морфолиногруппа или пиперидиногруппа; алкилтиогруппы, например метилтиогруппа, этилтиогруппа или трет-бутилтиогруппа; алкилсульфонильные группы, например метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа или трет-бутилсульфонильная группа; алкенилсульфонильные группы, например аллилсульфонильная группа; алкинилсульфонильные группы, например пропаргилсульфонильная группа; и арилсульфонильные группы, например фенилсульфонильная группа.

D обозначает простую связь, атом кислорода, незамещенный или замещенный атом азота, атом серы, сульфинильную группу, сульфонильную группу, карбонильную группу, карбониламиногруппу или аминокарбонильную группу.

Специфические примеры заместителей у атома азота фрагмента D включают те же группы, что перечислены в части списка специфических заместителей для алкиленовой цепи E.

A обозначает незамещенную или замещенную ароматическую углеводородную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, незамещенную или замещенную аралкильную группу или незамещенную или замещенную гетероаралкильную группу.

Специфические примеры ароматических углеводородов A включают те же группы, что перечислены в части списка специфических заместителей для алкиленовой цепи E.

Не имеется особых ограничений по гетероциклической группе A при условии, что она имеет в циклической структуре, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом кислорода, атом азота или атом серы, и специфические примеры включают ненасыщенные гетероциклические группы, такие как фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изооксазол-3-ил, изооксазол-4-ил, изооксазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 5-фенил-5-трифторметилизоксазолин-3-ил, 2-фурфурилметильная группа, 3-тиенилметильная группа, 1-метил-3-пиразолoметильная группа, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиразин-2-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, 1,3,5-триазин-2-ил или 1,2,4-триазин-3-ил; и насыщенные гетероциклические группы, такие как тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-2-ил, морфолиногруппа или пиперидинoгруппа.

Специфические примеры аралкильной группы A включают бензильную группу и фенетильную группу.

Специфические примеры гетероаралкильной группы A включают 3-тиенилметильную группу, 2-пиридилметильную группу, 3-пиридилметильную группу и 2-пиримидилметильную группу.

Специфические примеры заместителей в составе ароматической углеводородной группы, гетероциклической группы, аралкильной группы или гетероаралкильной группы A включают те же группы, что перечислены в части списка специфических заместителей для алкиленовой цепи E.

R⁵ обозначает гидроксильную группу, атом галогена или незамещенную или замещенную органическую группу.

Специфические примеры атома галогена R⁵ включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Органическая группа R⁵ представляет собой все функциональные группы, включающие атом(ы) углерода, и специфические примеры включают те же группы, что перечислены в части списка специфических заместителей для группы E, такие как цианогруппа, алкильные группы, формильная группа, аминогруппа, алкенильные группы, алкинильные группы, алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, алкинилоксигруппы, арилоксигруппы, алкилтиокарбонильные группы, алкилкарбониламиногруппы, алкоксикарбониламиногруппы, алкоксикарбонильные группы, ароматические углеводородные группы, гетероциклические группы, алкилтиогруппы, алкилсульфонильные группы, алкенилсульфонильные группы, алкинилсульфонильные группы и арилсульфонильные группы, и при условии химического допущения эти группы могут также включать заместитель у атома, который несет функциональную группу. Специфические примеры этих заместителей включают те же группы, что перечислены в списке специфических заместителей для алкиленовой цепи E.

Если значения параметров от e до i, которые описаны ниже, равны 2 или более, группы из множества R⁵ групп могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, R⁵ группы также могут быть связаны вместе с образованием циклической структуры.

Атомы азота в (A-1), (A-3), (A-4) и (A-5) могут быть присоединены непосредственно к группе D, или, если не присоединены непосредственно к группе D, то могут быть связаны с атом водорода или группой R⁵ при условии, что такая связь химически допустима.

A предпочтительно обозначает группу, представленную формулами от (A-1) до (A-5) в формуле изобретения, и специфические примеры включают группы, показанные ниже.

2) Способ получения

Соединение (1) можно получить, например, применяя приведенный ниже способ.

[Формула 10]

(где, R⁰, R¹-R⁴, E, D, A и a такие, как определено выше).

Другими словами, нитрогруппу соединения, представленного формулой (2) (здесь далее также обозначается как "соединение (2)"), либо подвергают гидрированию в присутствии катализатора гидрирования, либо восстанавливают, используя восстановитель, с образованием соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (1-1) (здесь далее также обозначается как "соединение (1-1)").

Не имеется особых ограничений по катализатору гидрирования, используемому в реакции гидрирования соединения (2), и можно использовать обычные катализаторы гидрирования, такие как палладий на угле, гидроксид палладия, оксид платины и никель Ренея.

Эту реакцию гидрирования можно проводить в подходящем растворителе. Не имеется особых ограничений по используемому растворителю при условии, что растворитель является инертным в отношении реакционной смеси. Примеры включают спирты, например метанол и этанол; простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (здесь далее также сокращенно обозначается "ТГФ") и 1,4-диоксан; углеводороды, например бензол, толуол, ксилол и циклогексан; амиды, например N,N-диметилформамид (здесь далее также сокращенно обозначается "ДМФА"); органические кислоты, например муравьиную кислоту и уксусную кислоту; сложные эфиры, например этилацетат; и смешанные растворители, содержащие два или более растворителей.

Примеры способов, в которых используют восстановитель с соединением (2), включают, например, способ, в котором проводят восстановление, используя соляную кислоту и хлорид олова (II) в спиртовом растворителе, например метаноле или этаноле; способ, в котором проводят восстановление, используя уксусную кислоту и железо в смешанном растворителе, включающем воду и кетон, например ацетон или метилэтилкетон; и способ, в котором проводят восстановление, используя хлорид аммония, ацетат аммония, формиат аммония или уксусную кислоту и цинк в спиртовом или смешанном растворителе, содержащем спирт и воду.

В любом из указанных выше способов температура реакции составляет величину в диапазоне от 0°C до температуры кипения используемого растворителя.

Преобразуя аминогруппу полученного соединения (1-1) в группу R⁰ обычным способом, например алкилированием анилина, можно получить соединение (1) по настоящему изобретению.

Промежуточный продукт (2) данного способа можно получить типичными взаимодействиями, как описано ниже.

[Формула 11]

(где, R¹-R⁴, E, D, A и a такие, как определено выше).

Другими словами, соединение, представленное формулой (3), подвергают формилированию под действием окислителя, получая при этом соединение (4).

Более конкретно, данное взаимодействие можно провести, добавляя основание, включая амин, например триэтиламин, пиридин или DBU, или неорганическое основание, например бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия или гидроксид натрия, при комнатной температуре к раствору соединения (3) в спирте, например трет-бутаноле, затем добавляя к смеси насыщенный углеводород, например, н-гексан и воду, добавляя также окислитель, такой как перманганат калия и борная кислота, и затем перемешивая всю смесь при температуре в диапазоне от -20°C до +50°C и предпочтительно от -10°C до +10°C.

В тех случаях, когда D обозначает простую связь, соединение (2) можно получить, например, проводя алкенилирование соединения (4) с использованием реакции Виттига и затем удлиняя алкиленовую цепь, применяя типичное восстановление.

Кроме того, в тех случаях, когда D обозначает атом кислорода, незамещенный или замещенный атом азота, атом серы, сульфинильную группу, сульфонильную группу или карбониламиногруппу, соединение (2) можно получить посредством взаимодействия соединения (4) с восстановителем с получением гидроксильной группы, введения уходящей группы, если необходимо, и последующего проведения реакции сочетания или подобной.

Кроме того, в тех случаях, когда D обозначает карбонильную группу или аминокарбонилную группу, соединение (2) можно получить посредством преобразования соединения (4) в карбоновую кислоту, используя типичный окислитель, преобразования кислоты в галоидангидрид кислоты и последующего проведения типичной реакции сочетания или подобной.

Структуру получаемого соединения можно идентифицировать и подтвердить, проводя ИК, ЯМР и МС спектральные определения.

Соединение (1) может включать оптические изомеры или таутомеры, но все эти изомерные формы включены в область настоящего изобретения.

Не имеется особых ограничений по соли соединения (1) в том случае, если это соль соединения, представленного формулой (1), хотя фармакологически приемлемые соли являются предпочтительными. Примеры таких солей включают соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; и соли органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, никотиновая кислота и гептаглюконовая кислота. Эти соли можно легко получить, используя обычные методики химического синтеза.

3) Антиоксидантное лекарственное средство

Антиоксидантное лекарственное средство по настоящему изобретению включает в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных приведенной выше формулой (1) и их фармакологически допустимых солей (здесь далее обозначаются как "соединение по настоящему изобретению").

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует превосходную антиоксидантную активность и, предотвращая окислительную дегенерацию липопротеина низкой плотности (здесь далее также сокращенно обозначается "LDL"), способно ингибировать возникновение и развитие артериосклеротического поражения, и, следовательно, может использоваться в качестве лекарственного средства для лечения артериосклероза. Кроме того, оно пригодно также в качестве терапевтического лекарственного средства при различных заболеваниях, вызываемых окислением, включая возрастные состояния слабоумия, болезнь сердца, рак, диабет, нарушения пищеварения, ожоги, болезнь глаз и болезнь почек. Кроме того, в случае ишемических заболеваний органов, таких как мозговой инсульт или инфаркт миокарда, при реперфузии ишемических очагов генерируются различные активные атомы кислорода, что может обострять поражение ткани через разрушение клеточных мембран в результате реакций перокисления липидов, но соединение по настоящему изобретению способно удалять различные типы активного кислорода и участки липидных пероксидов благодаря своей антиоксидантной активности и, следовательно, может использоваться в качестве лекарственного средства для лечения ишемических заболеваний органов, предотвращая поражение ткани при ишемических поражениях.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению также включают соединения, которые оказывают ингибирующее действие на липоксигеназу или ингибирующее действие на 20-HETE синтазу и, следовательно, могут использоваться для подавления конверсии арахидоновой кислоты в гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (HPETE) посредством ингибирования действия липоксигеназы или для подавления производства 20-HETE посредством ингибирования действия 20-HETE синтазы.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению также включают соединения, для которых ингибирование высвобождения допамина является минимальным, снижая вероятность побочных эффектов при лечении болезни Паркинсона и подобных.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению также можно использовать для профилактики и лечения (a) заболеваний, вызванных окислительным поражением сетчатки, (b) диабета, (c) высокого кровяного давления, (d) артериосклероза, (e) анемии, (f) лейкемии, (g) заболеваний соединительной ткани, таких как системная красная волчанка и склеродерма, (h) сосудистых нарушений, воспалений или дегенеративных поражений сетчатки в результате системных заболеваний, включая врожденные метаболические нарушения, такие как болезнь Тея-Сакса или болезнь Фогта-Шпильмейера, (i) сосудистых нарушений сетчатки, таких как ретинопатия у недоношенных детей, закупорка вен сетчатки, закупорка артерии сетчатки и перифлебит сетчатки, (j) воспаления или дегенерации сетчатки в результате отслоения или внешнего повреждения сетчатки, (k) дегенеративных нарушений сетчатки при старении, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, и (l) локализованных заболеваний сетчатки, таких как врожденные дегенеративные заболевания сетчатки, и данное соединение особо полезно в качестве лекарственного средства при таких нарушениях, как возрастная дегенерация желтого пятна, вызванная фотоиндуцированным окислительным поражением.

Для антиоксидантного лекарственного средства по настоящему изобретению терапевтически эффективная доза соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от индивидуума и подлежащего лечению состояния заболевания. Обычно можно назначить терапевтически эффективную дневную дозу на кг массы тела в диапазоне от 0,14 до 14,3 мг/день соединения, представленного формулой (1) или его фармакологически допустимой соли, предпочтительная доза на кг массы тела составляет величину в диапазоне от 0,7 до 10 мг/день, и особо предпочтительная доза на кг массы тела составляет от 1,4 до 7,2 мг/день. Например, в случае введения человеку с массой 70 кг диапазон доз для соединения, представленного формулой (1), или его фармакологически допустимой соли составляет от 10 мг до 1,0 г в день, предпочтительно от 50 до 700 мг в день и еще более предпочтительно от 100 до 500 мг в день, хотя можно использовать дозы вне этого диапазона в зависимости от подлежащего лечению состояния заболевания.

Антиоксидантное лекарственное средство по настоящему изобретению можно использовать в виде композиции, которая кроме соединения по настоящему изобретению, которое действует в качестве активного ингредиента, может также включать обычные фармацевтические носители или наполнители и другие лекарственные средства или адъюванты, при условии, что они не взаимодействуют с другими компонентами. Эту композицию можно составить в соответствии со способом приема так, чтобы она содержала от 1 до 99% мас. активного ингредиента и от 99 до 1% мас. подходящих фармацевтических носителей или наполнителей, и предпочтительно содержала от 5 до 75% мас. активного ингредиента, а остальное - подходящие фармацевтические носители или наполнители.

Примеры наполнителей, которые можно использовать в антиоксидантном лекарственном средстве по настоящему изобретению, включают все общеизвестные наполнители, например фармацевтический маннит, лактозу, крахмал, желатинированный крахмал, стеарат магния, натрий сахарин, тальк, простые эфирные производные целлюлозы, глюкозу, желатин, сахарозу, цитраты и пропилгаллат. Кроме того, в случае антиоксидантного лекарственного средства для перорального приема оно может включать разбавители, например лактозу, сахарозу и дикальцийфосфат, разрыхлители, например натрий кросскармелоза или ее производные, связующие, например стеарат магния и лубриканты, например крахмал, аравийскую камедь, поливинилпирролидон, желатин и простые эфирные производные целлюлозы.

Антиоксидантное лекарственное средство по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтического средства для лечения описанных выше заболеваний с использованием всех вариантов систем введения.

Например, лекарственное средство можно вводить перорально, через нос, парентерально, локально, трансдермально или ректально, и лекарственное средство может быть в виде твердого вещества, полутвердого вещества, лиофилизованного порошка или жидкости, которое принимают, например, в виде таблетки, суппозитория, пилюли, мягкой или твердой капсулы, медицинского порошка, жидкого препарата, препарата для инъекций, суспензии, аэрозоля или продукта с замедленным высвобождением активного ингредиента. Предпочтительно выбирают форму, дающую возможность точного введения необходимой дозы простым способом введения.

Эти типы лекарственных продуктов можно получить, применяя обычные способы, например способы, раскрытые в Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition, публикация Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990.

Препараты для инъекций могут включать асептические водные или неводные растворители, суспендирующие агенты или эмульгаторы. Специфические примеры водных растворителей и разбавителей для суспензий включают дистиллированную воду для инъекций и раствор соли. Специфические примеры неводных растворителей и разбавителей для суспензий включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, например оливковое масло, спирты, например этанол и полисорбат (торговая марка). Эти композиции могут также включать другие добавки, такие как агенты регулирования тоничности, консерванты, увлажняющие агенты, эмульгаторы, диспергирующие агенты (например, лактозу) и растворяющие агенты и агенты, способствующие растворению. Эти добавки можно получить в виде обеззараженной твердой композиции фильтрованием через фильтр, удерживающий бактерии, и затем растворить в асептической воде или асептическом растворителе для инъекций перед использованием.

В тех случаях, когда антиоксидантное лекарственное средство по настоящему изобретению готовят в виде суппозитория, то используют носитель, который растворяет in vivo постепенно, например полиоксиэтиленгликоль или полиэтиленгликоль (здесь далее также сокращенно обозначается "PEG"), или, более конкретно, PEG1000 (96%) или PEG4000 (4%), и диспергируют в этом носителе от 0,5 до 50% мас. соединения формулы (1) или его фармакологически допустимой соли.

В тех случаях, когда антиоксидантное лекарственное средство по настоящему изобретению готовят в виде жидкого препарата, то предпочтительно используют в качестве носителя раствор соли, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол или подобное, и этот носитель, вместе с 0,5-50% мас. соединения формулы (1) или его фармакологически допустимой солью и любой подходящий адъювант обрабатывают с целью растворения или диспергирования с образованием раствора или суспензии.

Соединение по настоящему изобретению особо подходит для ингибирования фотоиндуцированного окислительного поражения сетчатки. В качестве системы для введения лекарственного средства, формы вводимого лекарственного средства и вводимой дозы можно использовать такие же системы для введения, формы и вводимые дозы, как описанные выше для антиоксидантного лекарственного средства. Кроме того, можно включать такие же компоненты препарата, носители, адъюванты и подобное, как материалы, описанные выше для антиоксидантного лекарственного средства, можно добавить один или более наполнителей, разрыхлителей, связующих или других ингибиторов окислительного поражения сетчатки, которые не взаимодействуют с активным ингредиентом, можно также включить и другие компоненты, имеющие различные фармацевтические эффекты. Примеры форм, в виде которых можно вводить лекарственное средство, включают такие же лекарственные формы, как описанные выше для антиоксидантного лекарственного средства, а также глазные капли и глазные мази.

В тех случаях, когда лекарственное средство для ингибирования фотоиндуцированных окислительных поражений сетчатки производят согласно настоящему изобретению в виде глазных капель, то добавляют к типичному основному растворителю одно или более соединений по настоящему изобретению, получая водный раствор или суспензию, и затем доводят pH до значения в диапазоне от 4 до 10 и предпочтительно от 5 до 9. Для гарантии получения асептического продукта глазные капли предпочтительно подвергают обработке по стерилизации, и эту стерилизацию можно проводить на любой стадии процесса получения.

Концентрация соединения по настоящему изобретению в глазных каплях обычно составляет от 0,001 до 3% (мас./об.) и предпочтительно от 0,01 до 1% (мас./об.), и вводимую дозу можно установить в количестве нескольких капель от 1 до 4 раз в день в зависимости от различных факторов, таких как тяжесть симптомов и состояние здоровья пациента. Указанная выше доза является только рекомендованной, и можно также вводить дозы, превышающие указанный выше диапазон.

Глазные капли могут также включать подходящие количества различных добавок, таких как буферные агенты, агенты регулировки тоничности, консерванты, регуляторы pH, загустители, хелатирующие агенты и агенты, способствующие растворению, при условии, что они не взаимодействуют с соединением по настоящему изобретению.

Примеры буферных агентов включают цитратные буферы, виннокислотные буферы, ацетатные буферы и аминокислоты, тогда как примеры агентов регулировки тоничности включают сахара, например сорбит, глюкозу и маннит, многоатомные спирты, например глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, и соли, например хлорид натрия. Примеры консервантов включают сложные эфиры параоксибензоаты, например метилпараоксибензоат и этилпараоксибензоат, бензиловый спирт, фенетиловый спирт и сорбиновую кислоту и ее соли, тогда как примеры регуляторов pH включают фосфорную кислоту и гидроксид натрия. Примеры загустителей включают гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их соли, примеры хелатирующих агентов включают эдетат натрия, цитрат натрия и конденсированный фосфат натрия, и примеры агентов, способствующих растворению, включают этанол и касторовое масло, отвержденное полиоксиэтиленом.

В тех случаях, когда лекарственное средство для ингибирования фотоиндуцированного окислительного поражения сетчатки производят согласно настоящему изобретению в виде глазной мази, можно смешать одно или более соединений по настоящему изобретению с типичной основой для глазной мази, такой как очищенный ланолин, белый вазелин, макрогол, plastibase (минеральное масло, содержащее диспергированный полиэтилен) или жидкий парафин, и для гарантии получения асептического продукта мазь предпочтительно подвергают обработке по стерилизации.

Концентрация соединения по настоящему изобретению обычно составляет от 0,001 до 3% (мас./об.) и предпочтительно от 0,01 до 1% (мас./об.), и вводимую дозу можно принимать от 1 до 4 раз в день в зависимости от различных факторов, таких как тяжесть симптомов и состояние здоровья пациента. Указанная выше доза является только рекомендованной, и можно также вводить дозы, превышающие указанный выше диапазон.

Так как лекарственное средство для ингибирования фотоиндуцированного окислительного поражения сетчатки по настоящему изобретению демонстрирует превосходное антиоксидантное действие, оно является эффективным, например, для профилактики и лечения дегенеративных нарушений сетчатки, которые сопутствуют старению, например возрастной дегенерации желтого пятна.

ПРИМЕРЫ

Ниже приведено более подробное описание настоящего изобретения на основании ряда примеров, хотя область настоящего изобретения никоим образом не ограничивается следующими примерами.

(Пример 1) Получение 2,2,6,7-тетраметил-4-фенилэтил-5-аминодигидробензофурана

Стадия 1: получение 2,2,6,7-тетраметил-5-нит