Производные пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенные циклической аминогруппой как антагонисты crf

Производные пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенные циклической аминогруппой как антагонисты crf

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к терапевтическому агенту против заболеваний, в отношении которых полагают, что в них вовлечен фактор высвобождения кортикотропина (CRF), таких как депрессия, беспокойство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство питания, гипертензия, желудочно-кишечные заболевания, наркозависимость или зависимость от лекарств, церебральный инфаркт, церебральная ишемия, церебральная эдема, наружные раны головы, воспаление, связанные с иммунитетом заболевания, алопеция, синдром раздраженного кишечника, расстройства сна, эпилепсия, дерматиты, шизофрения, боль и др.

ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

CRF представляет собой гормон, включающий в себя 41 аминокислоту (Science, 213, 1394-1397, 1981; и J. Neurosci., 7, 88-100, 1987), и полагают, что CRF играет центральную роль в биологических реакциях на стрессы (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol., 132, 723-728, 1994; и Neuroendocrinol. 61, 445-452, 1995). В отношении CRF имеются следующие два пути: путь, по которому CRF действует на периферийную иммунную систему или на симпатическую нервную систему через гипоталамус-гипофизно-надпочечниковую систему, и путь, по которому CRF функционирует как нейротрансмиттер в центральной нервной системе (в Corticotropin Releasing Factor; Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, pp. 29-52, 1990). Внутрижелудочковое введение CRF крысам с удаленным гипофизом и нормальным крысам вызывает подобный беспокойству симптом у обоих типов крыс (Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991; и Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990). А именно, предполагается участие CRF в гипоталамус-гипофизно-надпочечниковой системе, и путь, по которому CRF функционирует как нейротрансмиттер в центральной нервной системе.

В обзоре Оуэнса и Немерова (Owens и Nemeroff) в 1991 г. рассмотрены заболевания, в которые вовлечен CRF (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). А именно, CRF вовлечен в депрессию, беспокойство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Хантингтона, расстройство питания, гипертензию, желудочно-кишечные заболевания, наркозависимость, воспаление, связанные с иммунитетом заболевания и др. Недавно сообщалось о том, что CRF вовлечен также в эпилепсию, церебральный инфаркт, церебральную ишемию, церебральную эдему и наружные раны головы (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann.Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996 и Brain Res. 744, 166-170, 1997). В соответствии с этим, антагонисты против CRF рецепторов полезны в качестве терапевтических агентов против заболеваний, описанных выше.

Хорошо известны опиоидные анальгетики по их способности снижать восприятие боли без потери сознания. По крайней мере, три главных типа опиоидных рецепторов (δ, µ, κ) вовлечены в модуляцию широкого множества опиоидных эффектов. В области исследования опиоидов селективные агонисты δ-опиоидного рецептора показали многообещающий терапевтический потенциал в качестве анальгетических средств без пагубных побочных эффектов, связанных с морфином и другими опиоидными лекарствами, которые являются селективными в отношении µ-опиоидного рецептора. Имеется несколько свидетельств, показывающих, что стимуляция δ-опиоидного рецептора могла бы облегчить болевой процесс (J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 1079-1089, 2003).

WO02/002549, WO00/053604 и WO04/058767 раскрывают производные пирролопиридина и пирролопиримидина в качестве антагонистов CRF рецепторов. Однако, ни в одном из источников не раскрываются соединения, предоставляемые настоящим изобретением.

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Целью настоящего изобретения является предоставление антагониста против CRF рецепторов и/или агониста для δ рецепторов, который является эффективным в качестве терапевтического или профилактического агента против заболеваний, в отношении которых считается, что в них вовлечен CRF, таких как депрессия, беспокойство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство питания, гипертензия, желудочно-кишечные заболевания, наркозависимость или зависимость от лекарств, церебральный инфаркт, церебральная ишемия, церебральная эдема, наружные раны головы, воспаления, связанные с иммунитетом заболевания, алопеция, синдром раздраженного кишечника, расстройства сна, эпилепсия, дерматиты, шизофрения, боль и др.

СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

Авторы настоящего изобретения серьезно исследовали производные пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенные циклической аминогруппой, которые обладают высоким сродством в отношении CRF рецепторов и/или δ рецепторов, с помощью чего было выполнено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение заключается в производных пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенных циклической аминогруппой, поясняемых ниже.

Производное пирролопиримидина или пирролопиридина, замещенное циклической аминогруппой, представленное следующей формулой [I]:

(в которой циклическая аминогруппа представлена следующей формулой [II]:

в которой циклическая аминогруппа представляет 3-8-членный насыщенный циклический амин или 3-8-членный насыщенный циклический амин, соединенный С_1-5алкиленовым или С_1-4алкилен-О-С_1-4алкиленовым мостиком между любыми различными двумя углеродными атомами циклического амина, указанный циклический амин, представленный -(CR¹R²)_m-(CHR³)_n-X, R⁴ и R⁵ независимо по тем же самым или иным углеродным атомам циклического амина;

X представляет -CO₂R⁹, -CON(R¹⁰)R¹¹, -P(O=)(R¹²)R¹³ или -S(=O)_kR¹⁴;

Y представляет N или CR¹⁵;

R¹ представляет водород, гидрокси, С_1-5алкил, С_1-5алкокси-С_1-5алкил или гидрокси-С_1-5алкил;

R² представляет водород или С_1-5алкил;

R³ представляет водород, циано, С_1-5алкил, С_1-5алкокси-С_1-5алкил или гидрокси-С_1-5алкил;

m представляет целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;

n представляет 0 или 1;

при условии, что когда Х представляет -CO₂R⁹ или -CON(R¹⁰)R¹¹, и n равно 0, тогда m представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5;

R⁴ представляет водород, гидрокси, гидрокси-С_1-5алкил, циано, циано-С_1-5алкил или С_1-5алкил;

R⁵ представляет водород или С_1-5алкил;

R⁶ представляет водород, галоген, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил, гидрокси, С_1-5алкокси, С_3-8циклоалкилокси или -N(R¹⁶)R¹⁷;

R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, галоген, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил, гидрокси, С_1-5алкокси, С_3-8циклоалкилокси, -N(R¹⁸)R¹⁹, -CO₂R²⁰, циано, нитро, С_1-5алкилтио, трифторметил или трифторметокси; или R⁷ и R⁸ взяты вместе, образуя -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- или -СН=СН-СН=СН-;

R⁹ представляет водород, С_1-20алкил, арил, С_3-8циклоалкил или -CHR^1aOC(=О)-А¹-R^1b, где указанный С_1-20алкил необязательно содержит одну-четыре двойные связи и/или одну-четыре тройные связи, и/или указанный С_1-20алкил необязательно замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С_1-10алкокси, С_1-5алкоксикарбонила, С_3-8циклоалкила, -С(=О)N(R^2a)R^2b, -N(R^3a)R^3b и арила, указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, С_1-5алкила и С_1-5алкокси;

R^1a представляет водород или С_1-5алкил;

А¹ представляет кислород или одинарную связь;

R^1b представляет С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R^2a и R^2b являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С_1-3алкил;

R^3a и R^3b являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С_1-3алкил; или R^3a и R^3b взяты вместе, образуя -(СН₂)_s-А²-(СН₂)_t-;

А² представляет метилен, кислород, серу, NR^4a или одинарную связь;

R^4a представляет водород, С_1-5алкил или бензил;

s и t являются одинаковыми или различными и представляют независимо целое число, выбранное из 1, 2 или 3;

R¹⁰ представляет водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R¹¹ представляет водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил или -CHR^5a-(СН₂)_u-С(=О)R^5b или R¹⁰ и R¹¹ взяты вместе, образуя -(СН₂)_v-А³-(СН₂)_w-;

R^5a представляет водород, С_1-5алкил, арил или гетероарил, где указанный С_1-5алкил необязательно замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из арила, гетероарила, гидрокси, гидроксикарбонила, 4-гидроксифенила, С_1-5алкокси, амино, гуанидино, меркапто, С_1-5алкилтио или аминокарбонила, или R¹⁰ и R^5a взяты вместе, образуя -(СН₂)_р-;

р представляет 3 или 4;

u представляет 0 или 1;

R^5b представляет гидрокси, С_1-5алкокси, бензилокси или -N(R^6a)R^6b;

R^6a и R^6b являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С_1-3алкил;

v и w являются одинаковыми или различными и представляют независимо целое число, выбранное из 1, 2 или 3;

А³ представляет метилен, кислород, серу или NR^7a;

R^7a представляет водород, С_1-5алкил или бензил;

R¹² и R¹³ являются одинаковыми или различными и представляют независимо -OR²¹ или -N(R²²)R²³;

R¹⁴ представляет -OR²¹ или -N(R²²)R²³;

k представляет 1 или 2;

R¹⁵ представляет водород, С_1-5алкил, галоген, циано или -CO₂R²⁴;

R¹⁶ и R¹⁷ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R¹⁸ и R¹⁹ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R²⁰ представляет водород или С_1-5алкил;

R²¹ представляет водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R²² и R²³ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R²⁴ представляет водород или С_1-5алкил;

Ar представляет арил или гетероарил, которые являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-5алкила, С_3-8циклоалкила, С_2-5алкенила, С_2-5алкинила, С_1-5алкокси, С_1-5алкилтио, С_1-5алкилсульфинила, С_1-5алкилсульфонила, циано, нитро, гидрокси, -CO₂R²⁵, -C(=O)R²⁶, -CON(R²⁷)R²⁸, -OC(=O)R²⁹, -NR³⁰CO₂R³¹, -S(O)_rN(R³²)R³³, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, метилендиокси, этилендиокси и -N(R³⁴)R³⁵;

R²⁵ представляет водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R²⁶ представляет водород или С_1-5алкил;

R²⁷ и R²⁸ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R²⁹ представляет водород или С_1-5алкил;

R³⁰ представляет водород или С_1-5алкил;

R³¹ представляет водород или С_1-5алкил;

R³² и R³³ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

r представляет 1 или 2;

R³⁴ и R³⁵ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил, их индивидуальные изомеры, рацемические или не-рацемические смеси их изомеров или их N-оксид, или их фармацевтически приемлемые соли и гидраты.

Термины, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения.

Термин “3-8-членный насыщенный циклический амин” обозначает азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан или азокан.

Термин “С_1-5алкилен” обозначает алкилен с прямой или разветвленной цепью, содержащий 1 - 5 атомов углерода, такой как метилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен или аналогичный.

Термин “3-8-членный насыщенный циклический амин, соединенный С_1-5алкиленовым или С_1-4алкилен-О-С_1-4алкиленовым мостиком между любыми различными двумя углеродными атомами циклического амина” включает, например, 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил и 3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил.

Термин “С_1-20алкил” обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-20 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, изопентил, тридецил, 3,7,11,15-тетраметилгексадецил или аналогичные.

Термин “С_1-20алкил, который необязательно содержит одну-четыре двойные связи и/или одну-четыре тройные связи” включает, например, аллил, 3,7-диметил-окта-2,6-диенил, бут-3-инил, додец-11-инил или аналогичные.

Термин “С_1-10алкокси” обозначает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1 - 10 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, пентилокси, изопентилокси, децилокси, 3,7-диметил-октилокси или аналогичные.

Термин “С_1-5алкокси-С_1-5алкил” обозначает замещенную С_1-5алкильную группу, имеющую вышеупомянутую С_1-5алкоксигруппу в качестве заместителя, такую как метоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил или аналогичные.

Термин “гидрокси-С_1-5алкил” обозначает замещенную С_1-5алкильную группу, имеющую гидроксигруппу, такую как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил или аналогичные.

Термин “циано-С_1-5алкил” обозначает замещенную С_1-5алкильную группу, имеющую цианогруппу, такую как цианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил, 3-цианопропил, 4-цианобутил, 5-цианопентил или аналогичные.

Термин “С_3-8циклоалкил” обозначает циклическую алкильную группу из 3-8 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или аналогичные.

Термин “С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил” обозначает замещенную С_1-5алкильную группу, имеющую вышеупомянутую С_3-8циклоалкильную группу в качестве заместителя, такую как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопентилэтил или аналогичные.

Термин “С_3-8циклоалкилокси” обозначает циклическую алкоксигруппу с 3-8 атомами углерода, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси или аналогичные.

Термин “галоген” обозначает атом фтора, хлора, брома или иода.

Термин “арил” обозначает моноциклическую или бициклическую группу с 6-12 атомами углерода в цикле, имеющую, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, такую как фенил, нафтил или аналогичные.

Термин “С_1-5алкоксикарбонил” обозначает карбонильную группу, имеющую вышеупомянутую С_1-5алкоксигруппу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, т-бутоксикарбонил или аналогичные.

Термин “гетероарил” обозначает моноциклическую или бициклическую группу с 5-12 атомами в цикле, имеющую, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, имеющее в своем кольце 1-4 атома, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из азота, кислорода и серы, такую как пиридил, пиримидинил, имидазолил, хинолил, индолил, бензофуранил, хиноксалинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, бензо[1,2,5]оксадиазолил или аналогичные.

Термин “С_2-5алкенил” обозначает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-5 атомов углерода, такую как винил, изопропенил, аллил или аналогичные.

Термин “С_2-5алкинил” обозначает алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-5 атомов углерода, такую как этинил, проп-1-инил, проп-2-инил или аналогичные.

Термин “С_1-5алкилтио” обозначает алкилтиогруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-5 атомов углерода, такую как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио или аналогичные.

Термин “С_1-5алкилсульфинил” обозначает алкилсульфинильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1 - 5 атомов углерода, такую как метансульфинил, этансульфинил или аналогичные.

Термин “С_1-5алкилсульфонил” обозначает алкилсульфонильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-5 атомов углерода, такую как метансульфонил, этансульфонил или аналогичные.

Термин “арил или гетероарил, которые являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-5алкила, С_3-8циклоалкила, С_2-5алкенила, С_2-5алкинила, С_1-5алкокси, С_1-5алкилтио, С_1-5алкилсульфинила, С_1-5алкилсульфонила, циано, нитро, гидрокси, -CO₂R²⁵, -C(=O)R²⁶, -CON(R²⁷)R²⁸, -OC(=O)R²⁹, -NR³⁰CO₂R³¹, -S(O)_rN(R³²)R³³, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, метилендиокси, этилендиокси и -N(R³⁴)R³⁵” включает, например, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,4-дибромфенил, 2-бром-4-изопропилфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 4-метокси-2-метилфенил, 2-хлор-4-трифторметоксифенил, 4-изопропил-2-метилтиофенил, 2,4,6-триметилфенил, 4-бром-2,6-диметилфенил, 4-бром-2,6-диэтилфенил, 4-хлор-2,6-диметилфенил, 2,4,6-трибромфенил, 2,4,5-трибромфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,5-трихлорфенил, 4-бром-2,6-дихлорфенил, 6-хлор-2,4-дибромфенил, 2,4-дибром-6-фторфенил, 2,4-дибром-6-метилфенил, 2,4-дибром-6-метоксифенил, 2,4-дибром-6-метилтиофенил, 2,6-дибром-4-изопропилфенил, 2,6-дибром-4-трифторметилфенил, 2-бром-4-трифторметилфенил, 4-бром-2-хлорфенил, 2-бром-4-хлорфенил, 4-бром-2-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,6-диметил-4-метоксифенил, 4-хлор-2,6-дибромфенил, 4-бром-2,6-дифторфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметоксифенил, 2,6-дибром-4-трифторметоксифенил, 2-хлор-4,6-диметилфенил, 2-бром-4,6-диметоксифенил, 2-бром-4-изопропил-6-метоксифенил, 2,4-диметокси-6-метилфенил, 6-диметиламино-4-метилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметоксипиридин-3-ил, 2-хлор-6-метоксипиридин-3-ил, 6-метокси-2-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-дифторметилпиридин-3-ил, 6-метокси-2-метилпиридин-3-ил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 4,6-диметил-2-трифторметилпиримидин-5-ил, 2-диметиламино-6-метилпиридин-3-ил, 6-диметиламино-2-метилпиридин-3-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил и бензо[1,3]диоксол-4-ил, 5,7-диметилбензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил, 5,7-диметилбензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил, 2-изопропокси-6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-метоксиокси-6-метилпиридин-3-ил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-бром-6-метоксипиридин-3-ил, 2-хлор-6-диметиламинопиридин-3-ил, 2,6-дихлорпиридин-3-ил, 2,4-диметил-6-диметиламинопиридин-3-ил, 2,4,6-триметилпиридин-3-ил, 2,4,6-триметилпиримидин-5-ил, 4,6-диметил-2-диметиламинопиримидин-5-ил, 5-иод-3-метилпиридин-2-ил, 3-метил-5-метиламинопиридин-2-ил, 3-диметиламино-5-метилпиридин-2-ил, 5-метил-3-метиламинопиридин-2-ил, 3-хлор-5-метилпиридин-2-ил, 3-амино-5-метилпиридин-2-ил, 5-метил-3-нитропиридин-2-ил, 5-диэтиламино-3-метилпиридин-2-ил, 5-фтор-3-метилпиридин-2-ил, 5-хлор-3-метилпиридин-2-ил, 5-диметиламино-3-метилпиридин-2-ил, 5-амино-3-метилпиридин-2-ил, 3-метил-5-нитропиридин-2-ил, 3-бром-5-метилпиридин-2-ил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4,5-диметил-2-метоксифенил, 5-фтор-2,4-диметилфенил, 2,4-диметокси-5-метилфенил, 2-хлор-4-метокси-5-метилфенил, 2-хлор-5-фтор-4-метилфенил, 2-бром-4,5-диметоксифенил, 2-бром-5-фтор-4-метоксифенил, 2-хлор-4,5-диметоксифенил, 2,5-дихлор-4-метоксифенил, 2,4-дихлор-5-фторфенил, 2-хлор-5-фтор-4-метоксифенил, 2,4,5-трихлорфенил, 2-хлор-5-фтор-4-метилфенил, 5-фтор-4-метокси-2-метилфенил, 4,5-диметокси-2-метилфенил, 5-хлор-4-метокси-2-метилфенил, 2,4,5-триметилфенил, 6-метокси-4-метилпиридин-3-ил, 4-метокси-6-метилпиридин-3-ил, 4,6-диметилпиридин-3-ил, 2-хлор-4-изопропилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 4-амино-2-хлорфенил, 2-хлор-4-диметилкарбамоилфенил, 2-хлор-4-метилкарбамоилфенил, 4-карбамоил-2-хлорфенил, 2-хлор-4-метилсульфонилфенил, 4-карбокси-2-хлорфенил, 2-хлор-4-иодфенил, 2-бром-4-метилтиофенил, 2-бром-4-метилсульфинилфенил, 2-бром-4-диметиламинофенил, 2-бром-4-метилсульфонилфенил, 2-бром-4-циклопентилфенил, 2-бром-4-трет-бутилфенил, 2-бром-4-пропилфенил, 2-бром-4-метилфенил, 2-бром-4-трифторметоксифенил, 2-бром-4-метоксифенил, 2-бром-4-этоксифенил, 4-изопропил-2-метилсульфонилфенил, 4-циклопентил-2-метилтиофенил, 4-бутил-2-метилтиофенил, 4-метокси-2-метилтиофенил, 2-метилтио-4-пропилфенил, 2-диметиламино-4-изопропилфенил, 2-иод-4-изопропилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-метоксифенил, 2-хлор-4-гидроксифенил, 4-циано-2-метоксифенил, 4-бром-2-метоксифенил, 2-метокси-4-метилфенил, 4-хлор-2-метоксифенил, 2-гидрокси-4-метилфенил, 4-фтор-2-метоксифенил, 2-гидрокси-4-метилфенил, 4-циано-2-метоксифенил, 2-хлор-4-метилтиофенил, 2-метокси-4-трифторметилфенил, 4-изопропил-2-метоксифенил, 2-хлор-4-цианофенил, 2-хлор-4-этоксикарбонилфенил, 2-хлор-4-метиламинофенил, 4-циано-2-трифторметилфенил, 4-циано-2-метилфенил, 2-метил-4-трифторметоксифенил, 2-циано-4-трифторметилфенил, 4-карбоксиамино-2-трифторметилфенил, 4-метокси-2-трифторметилфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-гидрокси-2-метилфенил, 4-метокси-2-метоксикарбонилфенил, 2-этил-4-метоксифенил, 2-формил-4-метоксифенил, 4-хлор-2-трифторметилфенил, 4-диметиламино-2-трифторметилфенил, 4-дифторметокси-2-метилфенил, 2-циано-4-метоксифенил, 4-гидрокси-2-трифторметилфенил, 4-изопропил-2-трифторметилфенил, 4-диэтиламино-2-метилфенил, 4-фтор-2-трифторметилфенил, 4-пропокси-2-трифторметилфенил, 4-диметиламино-2-метилтиофенил, 4-изопропил-2-изопропилтиофенил, 2-этилтио-4-изопропилфенил, 4-метиламино-2-метилтиофенил, 2-метилтио-4-пропионилфенил, 4-ацетил-2-метилтиофенил, 4-циано-2-метилтиофенил, 4-метокси-2-метилтиофенил, 4-этил-2-метилтиофенил, 4-бром-2-метилтиофенил, 4-изопропил-2-метилсульфинилфенил, 2,4-диметилтиофенил, 4,6-диметил-2-изопропилфенил, 4,6-диметил-2-изопропенилфенил, 2-ацетил-4,6-диметилфенил, 2,6-диметил-4-трифторметилфенил, 2,6-диметил-4-изопропенилфенил, 4-ацетил-2,6-диметилфенил, 2,4,6-триэтилфенил, 4,6-диметил-2-метилтиофенил, 4,6-диметил-2-иодфенил, 2-фторметокси-4,6-диметилфенил, 4,6-диметил-2-изопропоксифенил, 4,6-диметил-2-этоксифенил, 2,6-дихлор-4-этоксифенил, 2-бром-4,6-диметоксифенил, 2-бром-6-гидрокси-4-метоксифенил, 2,6-дибром-4-этоксифенил, 4-бром-2-метокси-6-метилфенил, 2,6-дибром-4-метоксифенил, 4,6-дибром-2-трифторметоксифенил, 2,4-дибром-6-трифторметилфенил, 4-бром-2-хлор-6-метилфенил, 4-хлор-2,6-диметоксифенил, 2,4-дихлор-6-метоксифенил, 4,6-дихлор-2-метилтиофенил, 4,6-дихлор-2-трифторметилфенил, 2,6-диметокси-4-этилфенил, 4,6-диметил-2-метоксифенил, 2,6-диметокси-4-метилфенил, 2-хлор-6-метокси-4-метилфенил, 4,6-диметил-2-этоксифенил, 6-гидрокси-2,4-диметилфенил, 4-циано-2-метокси-6-метилфенил, 6-фтор-2-метокси-4-метилфенил, 4-ацетил-2-метокси-6-метилфенил, 2-хлор-4,6-диметоксифенил, 2,6-диметокси-4-этоксифенил, 2,4,6-триметоксифенил, 4,6-дибром-2-трифторметоксифенил, 2-бром-4-диметиламино-6-метоксифенил, 4-бром-2-метокси-6-метилфенил, 4,6-диметокси-2-пропоксифенил, 4,6-дихлор-2-пропоксифенил, 2-бром-6-гидрокси-4-метоксифенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-бром-6-фтор-4-метилфенил, 4-дифторметокси-2,6-диметилфенил, 2,6-диметил-4-этоксифенил, 2,6-диметил-4-изопропоксифенил, 2,6-диметил-4-метилтиофенил, 2,6-диметил-4-метилсульфонилфенил, 2,6-диметил-4-метилсульфинилфенил, 2,3-дихлорфенил, 4-метокси-2,3-диметилфенил, 2-хлор-3-фтор-4-метоксифенил, 2,3,4-трихлорфенил, 4-метокси-2,5-диметилфенил, 4-циано-2,6-диметилфенил и 4-фтор-2,6-диметилфенил.

“Фармацевтически приемлемые соли” в настоящем изобретении включают, например, соли с неорганической кислотой, такой как серная, соляная, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота или аналогичные; соли с органической кислотой, такой как уксусная, щавелевая, молочная, винная, фумаровая, малеиновая, лимонная кислоты, бензолсульфоновая, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая кислоты, камфорсульфоновая, этансульфоновая, глюкогептоновая, глюконовая, глутаминовая, гликолевая, яблочная, малоновая, миндальная, галактаровая, нафталин-2-сульфоновая кислоты или аналогичные; соли с одним или более ионами металла, такими как ионы лития, натрия, калия, кальция, магния, цинка, алюминия или аналогичные; соли с амиинами, такими как аммиак, аргинин, лизин, пиперазин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексиламин, 2-аминоэтанол, бензатин или аналогичные.

Соединения настоящего изобретения включают любые изомеры, такие как диастереомеры, энантиомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы. В соединении, представленном формулой [I], если циклическая аминогруппа имеет один или более хиральных атомов углерода и/или если имеется аксильная хиральность между Ar и пирролопиримидиновым (или пирролопиридиновым) кольцом, могут существовать несколько стереоизомеров (диастереомеров или энантиомеров). Соединение настоящего изобретения включает все из индивидуальных изомеров и рацемических и не-рацемических смесей изомеров.

Предпочтительными примерами соединения настоящего изобретения являются следующие.

А именно, предпочтительными являются соединения, представленные следующей формулой [I]:

(в которой циклическая аминогруппа представлена следующей формулой [II]:

в которой циклическая аминогруппа представляет 3-8-членный насыщенный циклический амин или 3-8-членный насыщенный циклический амин, соединенный С_1-5алкиленовым или С_1-4алкилен-О-С_1-4алкиленовым мостиком между любыми различными двумя углеродными атомами циклического амина, указанный циклический амин замещен группой, предствленной -(CR¹R²)_m-(CHR³)_n-X, R⁴ и R⁵ независимо по тем же самым или иным углеродным атомам циклического амина;

X представляет -CO₂R⁹, -CON(R¹⁰)R¹¹, -P(O=)(R¹²)R¹³ или -S(=O)_kR¹⁴;

Y представляет N или CR¹⁵;

R¹ представляет водород, гидрокси, С_1-5алкил, С_1-5алкокси-С_1-5алкил или гидрокси-С_1-5алкил;

R² представляет водород или С_1-5алкил;

R³ представляет водород, циано, С_1-5алкил, С_1-5алкокси-С_1-5алкил или гидрокси-С_1-5алкил;

m представляет целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;

n представляет 0 или 1;

при условии, что, когда Х представляет -CO₂R⁹ или -CON(R¹⁰)R¹¹, и n равно 0, тогда m представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5;

R⁴ представляет водород, гидрокси, гидрокси-С_1-5алкил, циано, циано-С_1-5алкил или С_1-5алкил;

R⁵ представляет водород или С_1-5алкил;

R⁶ представляет водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил, гидрокси, С_1-5алкокси, С_3-8циклоалкилокси или -N(R¹⁶)R¹⁷;

R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, галоген, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил, гидрокси, С_1-5алкокси, С_3-8циклоалкилокси, -N(R¹⁸)R¹⁹, -CO₂R²⁰, циано, нитро, С_1-5алкилтио, трифторметил или трифторметокси; или R⁷ и R⁸ взяты вместе, образуя -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂ или -СН=СН-СН=СН;

R⁹ представляет водород, С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными и независимо представляют водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R¹² и R¹³ являются одинаковыми или различными и представляют независимо -OR²¹ или -N(R²²)R²³;

R¹⁴ представляет -OR²¹ или -N(R²²)R²³;

k представляет 1 или 2;

R¹⁵ представляет водород, С_1-5алкил, галоген, циано или -CO₂R²⁴;

R¹⁶ и R¹⁷ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R¹⁸ и R¹⁹ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R²⁰ представляет водород или С_1-5алкил;

R²¹ представляет водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R²² и R²³ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R²⁴ представляет водород или С_1-5алкил;

Ar представляет арил или гетероарил, которые являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-5алкила, С_3-8циклоалкила, С_2-5алкенила, С_2-5алкинила, С_1-5алкокси, С_1-5алкилтио, С_1-5алкилсульфинила, С_1-5алкилсульфонила, циано, нитро, гидрокси, -CO₂R²⁵, -C(=O)R²⁶, -CON(R²⁷)R²⁸, -OC(=O)R²⁹, -NR³⁰CO₂R³¹, -S(O)_rN(R³²)R³³, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, метилендиокси, этилендиокси и -N(R³⁴)R³⁵;

R²⁵ представляет водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R²⁶ представляет водород или С_1-5алкил;

R²⁷ и R²⁸ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

R²⁹ представляет водород или С_1-5алкил;

R³⁰ представляет водород или С_1-5алкил;

R³¹ представляет водород или С_1-5алкил;

R³² и R³³ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил;

r представляет 1 или 2;

R³⁴ и R³⁵ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, С_1-5алкил, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил, их индивидуальные изомеры, рацемические или не-рацемические смеси их изомеров или их N-оксид, или их фармацевтически приемлемые соли и гидраты.

Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет N.

Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет N; m представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5; n равно 0; R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют водород.

Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет N; циклическая аминогруппа представляет 4-7-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют водород; R⁶ представляет С_1-5алкил; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С_1-5алкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3алкилтио, трифторметила, трифторметокси и -N(R³⁴)R³⁵ (где R³⁴ и R³⁵ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С_1-3алкил).

Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой X представляет -CO₂H, -CONH₂, -P(O=)(ОН)₂ или -S(=O)₂ОН; Y представляет N; циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют водород; R⁶ представляет С_1-3алкил; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С_1-3алкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3алкилтио, трифторметила, трифторметокси и диметиламино. Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой X представляет -CO₂H; Y представляет N; циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют водород; R⁶ представляет метил; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или метил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3алкилтио и трифторметила.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет CR¹⁵. Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет CR¹⁵; m представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5; n равно 0; R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют водород; R¹⁵ представляет водород или галоген. Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет СН; циклическая аминогруппа представляет 4-7-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют водород; R⁶ представляет С_1-5алкил; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С_1-5алкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3алкилтио, трифторметила, трифторметокси и -N(R³⁴)R³⁵ (где R³⁴ и R³⁵ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С_1-3алкил). Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой X представляет -CO₂H, -CONH₂, -P(O=)(ОН)₂ или -S(=O)₂ОН; Y представляет СН; циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют водород; R⁶ представляет С_1-3алкил; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или С_1-3алкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3алкилтио, трифторметила, трифторметокси и диметиламино. Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой X представляет -CO₂H; Y представляет СН; циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют водород; R⁶ представляет метил; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или метил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3алкилтио и трифторметила.

Предпочтительная циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный амин. Предпочтительный X представляет -CO₂H, -CONH₂, -P(O=)(ОН)₂ или -S(=O)₂ОН. Более предпочтительный X представляет -CO₂H.

Предпочтительный Y представляет N или СН.

Предпочтительный R¹ представляет водород.

Предпочтительный R² представляет водород.

Предпочтительный R³ представляет водород.

Предпочтительный R⁴ предс