Ароматические соединения как противовоспалительные, иммуномодулирующие и антипролиферативные средства

Ароматические соединения как противовоспалительные, иммуномодулирующие и антипролиферативные средства

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые можно использовать в качестве противовоспалительных, иммуномодулирующих и антипролиферативных средств. В частности, изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют дигидрооротат-дегидрогеназу (DHODH), способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для лечения и предупреждения заболеваний, в частности к их применению при заболеваниях, при которых благоприятно ингибирование дигидрооротат-дегидрогеназы (DHODH).

Уровень техники

Ревматоидный артрит (RA) является болезнью, которая вполне обычна, особенно среди населения старшего возраста. Его лечение обычными лечебными средствами, такими как, например, нестероидные противовоспалительные средства, не является удовлетворительным. Ввиду повышения возраста населения, особенно в развитых странах Запада или в Японии, разработка новых лечебных средств для лечения RA крайне необходима.

В WO 99/38846 и ЕР 0646578 раскрываются соединения, о которых сообщается, что они пригодны для лечения RA.

Лекарственное средство против ревматоидного артрита с новым механизмом действия лефлуномид (leflunomide) недавно выпущено на рынок компанией Aventis под торговым названием ARAVA [ЕР 780128, WO 97/34600]. Лефлуномид обладает иммуномодулирующими, а также противовоспалительными свойствами [ЕР 217206, DE 2524929]. Механизм действия основан на ингибировании дигидрооротат-дегидрогеназы (DHODH) - фермента биосинтеза пиримидинов.

В организме DHODH катализирует синтез пиримидинов, которые необходимы для роста клеток. Ингибирование DHODH подавляет рост (паталогически) быстро пролиферирующих клеток, в то время как клетки, которые растут с нормальной скоростью, могут получать необходимые им пиримидиновые основания из нормального метаболического цикла. Наиболее важные типы клеток для иммунного ответа - лимфоциты используют исключительно синтез пиримидинов для своего роста и реагируют особенно чувствительно на ингибирование DHODH. Вещества, ингибирующие рост лимфоцитов, являются важными лекарственными средствами для лечения аутоиммунных болезней.

Лефлуномид (ARAVA), ингибирующий DHODH, является первым лекарственным средством такого класса соединений (лефлуномидов) для лечения ревматоидного артрита. WO 99/45926 также является ссылкой, в которой раскрываются соединения, действующие как ингибиторы DHODH.

В ЕР 463444, WO 98/57937, ЕР 150034, Nucleosides & Nucleotides, 1997, 16 (10 & 11), 2025-2033; Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences, 1991, 32 (1-2), 331-339; Journal für Praktische Chemie. 1991, 333 (4), 619-624, Archievs of Pharmacal Research, 1990, 13 (4), 338-341, Sulfur Letters. 1988, 7 (4), 127-136, Synthesis, 1988, 6, 449-452, Sulfur Letters, 1987, 7(19). 19-24, Archiev der Pharmazie, 1987, 320 (12), 1281-1283, Natl. Def. Med. Cent, 1983, 35 (1), 57-64, и Sch. Pharm. Sei, 1977, 97 (4), 410-415 описывается ряд пятичленных ароматических циклических систем, конденсированных с замещенным малеимидом.

Целью настоящего изобретения являются альтернативные эффективные средства, которые можно применять для лечения болезней, при которых требуется ингибирование DHODH.

Соответственно, найден новый класс соединений с ингибирующим действием на DHODH, в частности на DHODH человека.

Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (II)

где

А представляет собой гетероароматическую 5-членную циклическую систему, содержащую одну или несколько групп X, выбранных из группы, состоящей из S, О, N, NR⁴, SO₂ и SO;

D представляет собой О, S, SO₂, NR⁴ или СН₂;

Z¹ и Z², независимо один от другого, представляют собой О, S или NR⁵;

R¹ представляет, независимо, Н, галоген, галогеналкил, галогеналкилокси, -CO₂R'', -SO₃H, -ОН, -CONR*R'', -CR''O, -SO₂-NR*R'', -NO₂, -SO₂R'', -SO-R*, -CN, алкокси, алкилтио, арил, -NR''-CO₂-R', -NR''-CO-R*, -NR''-SO₂-R', -O-CO-R*, -O-CO₂-R*, -O-CO-NR*R''; циклоалкил, алкиламино, гидроксиалкиламино, -SH, гетероарил или алкил;

R* представляет, независимо, Н, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, галогеналкил, галогеналкилокси, арил или гетероарил;

R' представляет, независимо, Н, -CO₂R'' -CONHR'', -CR''O, -SO₂-NR'', -NR''-CO-галогеналкил, -NO₂. -NR''-SO₂-галогеналкил, -NR''-SO₂-алкил, -SO₂-алкил, -NR''-СО-алкил, -CN, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеналкил, галогеналкилокси, арил, арилалкил или гетероарил;

R'' представляет, независимо, водород, галогеналкил, гидроксиалкил, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или аминоалкил;

R² представляет собой Н или OR⁶, NHR⁷, NR⁷OR⁷, или R² вместе с атомом азота, который присоединяется к R⁸, образует 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, при условии, что R² представляет собой -[CH₂]_s, и R⁸ отсутствует;

R³ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, арил, алкокси, O-арил, O-циклоалкил, галоген, аминоалкил, алкиламино, гидроксиламино, гидроксилалкил, галогеналкилокси, гетероарил, алкилтио, S-арил, S-циклоалкил, арилалкил или галогеналкил;

R⁴ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил;

R⁵ представляет собой Н, ОН, алкокси, O-арил, алкил или арил;

R⁶ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, алкиларил, алкоксиалкил, ацилметил, (ацилокси)алкил, несимметричный (ацилокси)алкилдиэфир или диалкилфосфат;

R⁷ представляет собой Н, ОН, алкил, арил, алкокси, O-арил, циклоалкил или O-циклоалкил;

R⁸ представляет собой водород или алкил;

Е представляет собой алкильную или циклоалкильную группу или одноядерную или многоядерную замещенную или незамещенную циклическую систему, которая может содержать одну или несколько групп X и которая содержит, по меньшей мере, один ароматический цикл;

Y представляет собой водород, галоген, галогеналкил, галогеналкилокси, алкил, циклоалкил, одноядерную или многоядерную замещенную или незамещенную циклическую систему, которая может содержать одну или несколько групп X и которая содержит, по меньшей мере, один ароматический цикл или

m равен 0 или 1;

n равен 0 или 1;

p равен 0 или 1;

q равен 0 или 1;

s равен 0-2; и

t равен 0-3,

при условии, что исключаются следующие соединения:

соединения, где цикл А содержит пять атомов, Z¹=Z²=О, и R² вместе с атомом азота, который присоединяется к R⁸, образует 5-членное гетероциклическое кольцо, при условии, что R² представляет собой -[CH₂]_s, и R⁸ отсутствует, и s равен 0;

соединения, где цикл А содержит три атома углерода и два атома азота, Z¹=Z²=О, и R² вместе с атомом азота, который присоединяется к R⁸, образует 5-членное гетероциклическое кольцо, при условии, что R² представляет собой -[СН₂]_s, и R⁸ отсутствует, и s равен 0;

4-[4-(нафталин-2-ил)тиазол-2-иламинокарбонил]фуран-3-карбоновая кислота и 5-[4-(нафталин-2-ил)тиазол-2-иламинокарбонил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновая кислота.

Алкильная группа, если не оговорено иное, обозначает линейный или разветвленный (С₁-С₆)-алкил, предпочтительно, линейную или разветвленную цепь с одним-пятью атомами углерода, линейную или разветвленную (С₁-С₆)-алкенильную или линейную или разветвленную (С₁-С₆)-алкинильную группу, которая, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями R', предпочтительно, галогеном.

(С₁-С₆)-Алкильный, (С₁-С₆)-алкенильный и (С₁-С₆)-алкинильный остаток можно выбрать из группы, состоящей из -СН₃, -С₂Н₅, -СН=СН₂, -С≡СН, -С₃Н₇, -СН(СН₃)₂, -СН₂-СН=СН₂, -С(CH₃)=CH₂, -СН=СН-СН₃, -C≡С-СН₃, -СН₂-C≡СН, -С₄Н₉, -СН₂-СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)-С₂Н₅, -С(СН₃)₃, -С₅Н₁₁, -C₆H₁₃, -С(R')₃, -C₂(R')₅, -СН₂-С(R')₃, -С₃(R')₇, -С₂Н₄-С(R')₃, -С₂Н₄-СН=СН₂, -СН=СН-С₂Н₅, -СН=С(СН₃)₂, -СН₂-СН-СН-СН₃, -СН-СН-СН=СН₂, -С₂Н₄-С≡СН, -С≡С-С₂Н₅, -СН₂-С≡С-СН₃, -C≡C-CH-CH₂, -CH=CH-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -С₂Н₄-СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)-С₃Н₇, -СН₂-СН(СН₃)-С₂Н₅, -СН(СН₃)-СН(СН₃)₂, -С(СН₃)₂-С₂Н₅, -СН₂-С(СН₃)₃, -С₃Н₆-СН=СН₂, -СН=СН-С₃Н₇, -С₂Н₄-СН=СН-СН₃, -CH₂-CH=CH-C₂H₅, -СН₂-СН=СН-СН=СН₂, -СН=СН-СН=СН-СН₃, -СН=СН-СН₂-СН=СН₂, -C(CH₃)=CH-CH=CH₂, -СН=С(СН₃)-СН=СН₂, -СН=СН-С(СН₃)=СН₂, -СН₂-СН=С(СН₃)₂, -C(CH₃)=C(CH₃)₂, -С₃Н₆-С=СН, -С≡С-С₃Н₇, -С₂Н₄-С≡С-СН₃, -СН₂-С≡С-С₂Н₅,

-CH₂-C≡C-CH=CH₂, -CH₂-CH-CH-С≡СН, -СН₂-С≡С-С≡СН, -С≡С-СН=СН-СН₃, -СН=СН-С≡С-СН₃, -С≡С-С≡С-СН₃, -С≡С-СН₂-СН=СН₂, -СН=СН-СН₂-С≡СН, -С≡С-СН₂-С≡СН, -C(CH₃)=CH-CH=CH₂, -СН=С(СН₃)-СН=СН₂, -СН=СН-С(СН₃)=СН₂, -C(CH₃)-CH-C≡CH, -CH=C(CH₃)-C≡CH, -С≡С-С(СН₃)=СН₂, -С₃Н₆-СН(СН₃)₂, -С₂Н₄-СН(СН₃)-С₂Н₅,

-СН(СН₃)-С₄Н₉, -СН₂-СН(СН₃)-С₃Н₇, -СН(СН₃)-СН₂-СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)-СН(СН₃)-С₂Н₅, -СН₂-СН(СН₃)-СН(СН₃)₂, -СН₂-С(СН₃)₂-С₂Н₅, -С(СН₃)₂-С₃Н₇, -С(СН₃)₂-СН(СН₃)₂, -С₂Н₄-С(СН₃)₃, -СН(СН₃)-С(СН₃)₃, -С₄Н₈-СН=СН₂, -СН=СН-С₄Н₉,

-С₃Н₆-СН=СН-СН₃, -СН₂-СН=СН-С₃Н₇, -С₂Н₄-СН=СН-С₂Н₅, -СН₂-С(СН₃)=С(СН₃)₂, -С₂Н₄-СН=С(СН₃)₂, -С₄Н₈-С≡СН, -С≡С-С₄Н₉, -С₃Н₆-С≡С-СН₃, -СН₂-С≡С-С₃Н₇, -С₂Н₄-С≡С-С₂Н₅.

R' представляет, независимо, Н, -CO₂R'', -CONHR'', -CR''O, -SO₂NR'', -NR''-CO-галогеналкил, -NO₂, -NR''-SO₂-галогеналкил, -NR''-SO₂-алкил, -SO₂-алкил, -NR''CO-алкил, -CN, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеналкил, галогеналкилокси, арил, арилалкил или гетероарил.

R" представляет, независимо, водород, галогеналкил, гидроксиалкил, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или аминоалкил.

Циклоалкильная группа обозначает неароматическую циклическую систему, содержащую три-восемь атомов углерода, предпочтительно - четыре-восемь атомов углерода, где один или несколько атомов углерода в цикле могут быть замещены группой X, причем Х имеет значения, указанные выше; (С₃-С₈)-циклоалкильный остаток можно выбрать из группы, состоящей из -цикло-С₃Н₅, -цикло-С₄Н₇, -цикло-С₅Н₉, -цикло-С₆Н₁₁, -цикло-С₇Н₁₃, -цикло-С₈Н₁₅.

Алкоксигруппа обозначает О-алкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше; алкоксигруппа представляет собой, предпочтительно, метокси-, этокси-, изопропокси-, трет-бутокси- или пентоксигруппу.

Алкилтиогруппа обозначает S-алкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше.

Галогеналкильная группа обозначает алкильную группу, замещенную одним-пятью атомами галогена, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше; галогеналкильная группа представляет собой, предпочтительно, -С(R¹⁰)₃, -CR¹⁰(R^10')₂, -CR¹⁰(R^10')R^10'', -C₂(R¹⁰)₅, -CH₂-C(R¹⁰)₃, -CH₂-CR¹⁰(R^10')₂, -CH₂-CR¹⁰(R^10')R^10'', -С₃(R¹⁰)₇ или -C₂H₄-C(R¹⁰)₃, где R¹⁰, R^10', R^10” представляют F, Cl, Br или I, предпочтительно, F.

Гидроксиалкильная группа обозначает НО-алкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше.

Галогеналкилоксигруппа обозначает алкоксигруппу, замещенную одним-пятью атомами галогена, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше; галогеналкилоксигруппа представляет собой, предпочтительно, -ОС(R¹⁰)₃,

-OCR¹⁰(R^10')₂, -OCR¹⁰(R^10')R^10'', -OC₂(R¹⁰)₅, -OCH₂-C(R¹⁰)₃, -OCH₂-CR¹⁰(R^10')₂, -OCH₂-CR¹⁰(R^10')R^10", -ОС₃(R¹⁰)₇ или -OC₂H₄-C(R¹⁰)₃, где R¹⁰, R^10', R^10'' представляют F, Cl, Br или I, предпочтительно, F.

Гидроксиалкиламиногруппа обозначает группу (НО-алкил)₂-N- или НО-алкил-NH-, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше.

Алкиламиногруппа обозначает HN-алкильную или N-диалкильную группу, причем алкильная группа имеет значения, указанные выше.

Галогеногруппа представляет собой хлор, бром, фтор или йод, причем предпочтительным является фтор.

Арильная группа, предпочтительно, обозначает ароматическую группу с пятью-пятнадцатью атомами углерода, которая, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями R', где R' имеет значения, указанные выше. Арильная группа, предпочтительно, представляет собой фенильную группу, -CH₂-Ph, -C₂H₄Ph, -CH=CH-Ph, -C≡C-Ph, -o-C₆H₄-R', -м-C₆H₄-R', -п-С₆Н₄-R', -о-СН₂-С₆Н₄-R', -м-CH₂-C₆H₄-R', -п-СН₂-C₆H₄-R'.

Гетероарильная группа обозначает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, подобный О, N, S. Такая гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим циклом. Например, такую группу можно выбрать из числа тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила, изотиазол-5-ила, 1,2,4-оксадиазол-3-ила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила, 1,2,4-тиадиазол-3-ила, 1,2,4-тиадиазол-5-ила, 1,2,5-оксадиазол-3-ила, 1,2,5-оксадиазол-4-ила, 1,2,5-тиадиазол-3-ила, 1-имидазолила, 2-имидазолила, 1,2,5-тиадиазол-4-ила, 4-имидазолила, 1-пирролила, 2-пирролила, 3-пирролила, 2-фуранила, 3-фуранила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 3-пиридазинила, 4-пиридазинила, 2-пиразинила, 1-пиразолила, 3-пиразолила, 4-пиразолила, 1Н-тетразол-2-ила, 1H-тетразол-3-ила, тетразолила, индолила, индолинила, бензо[b]фуранила, бензо[b]тиофенила, бензимидазолила, бензотиазолила, хиназолинила, хиноксазолинила или, предпочтительно, хинолинильной, тетрагидрохинолинильной, изохинолинильной, тетрагидроизохинолинильной группы. Такая гетероциклическая группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями R', где R' имеет значения, указанные выше.

Значение Е включает необязательно замещенные одним или несколькими заместителями R' алкильные группы, где алкил имеет значения, указанные выше, или циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями R', такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, или карбоциклические ароматические группы, такие как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антраценил, в частности, 1-антраценил и 2-антраценил, и гетероциклические ароматические группы, такие как N-имидазолил, 2-имидазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 2-пиранил, 3-пиранил, 4-пиранил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил и 5-оксазолил. Е также включает конденсированные ароматические многоядерные циклические системы, такие как 9Н-тиоксантен-10,10-диоксид, в которых карбоциклическое ароматическое ядро или гетероарильный цикл конденсированы с одним или несколькими другими гетероарильными циклами.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (II), включая соединения, ранее исключенные, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей и физиологически функциональных производных, вместе с их фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

Термин "физиологически функциональное производное", используемый в данном описании, относится к соединениям, которые сами не являются фармацевтически активными, но которые превращаются в их фармацевтически активную форму in vivo, т.е. в организме субъекта, которому вводят соединение. Примерами физиологически функциональных производных являются пролекарства, такие как описанные ниже в настоящей заявке.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики состояния, при котором выгодно ингибирование дигидроорогат-дегидрогеназы (DHODH), включающему введение эффективного количества соединения формулы (II) и его физиологически приемлемых солей или физиологически функциональных производных.

Изобретение также относится к применению соединений формулы (II) и их фармакологически переносимых солей или физиологически функциональных производных для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения болезней, при которых благоприятно ингибирование биосинтеза пиримидинов.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений изобретения, таких как соединения формулы (II).

Соединения формулы (II) можно получить различными способами. В предпочтительных воплощениях изобретения используют способ синтеза производных формулы (II), приведенный далее.

Способ 1

Синтез диметиловых эфиров дикарбоновых кислот, описанный в WO 02/07655.

Данный диметиловый эфир дикарбоновой кислоты может быть замещен по циклической системе так, как описано в Т.Harrison et al., Tetrahedron, Vol.45, No.16, 1989, 5247-5262. Такой диметиловый эфир дикарбоновой кислоты затем можно превратить в соответствующий ангидрид.

Затем полученные ангидриды можно ввести во взаимодействие с соответствующими аминами и получить нужные амиды формулы (II). Такие реакционные стадии аналогичны реакционным стадиям, описанным в WO 02/07655.

Соединения формулы (II), в каждом случае [г=0], можно синтезировать аналогично четырем способам, описанным в WO 02/07655.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения нужных гидроксамовых кислот формулы (II).

Способ синтеза соединений формулы (II) включает превращение кислоты в соответствующий хлорангидрид и взаимодействие хлорангидрида с гидроксиламином (Watanabe et al., 1989, J. Org. Chem., 54, 17, 4088-4097; Shishido et al., 1992, J. Org. Chem., 57, 10, 2876-2883).

Другие способы получения соединений формулы (II) описываются в Woo et al., 2002, J. Med. Chem., 45, 2877-2885; Knorr et al., 1989, Tetrahedron Lett., 30, 1927-1930; Carpino, 1993, J. Am. Chem. Soc., 115, 4397-4398, и Albericio et al., J. Org. Chem., 63, 9678-9683.

Еще одним способом получения соединений формулы (II) является взаимодействие соответствующего сложного эфира с гидроксиламином, описанное в Stowell et al., 1995, J. Med. Chem., 38, 8, 1411-1413.

Синтез амидов формулы (II) описывается J, Zabicky в "The Chemistry of Amides", в цикле работ S.Patai (ed.), "The Chemistry of Functional Groups", John Wiley & Sons, p.74-131. Способы получения тиоамидов описываются в Houben-Weyl, J.Falbe (ed.), G.Thieme Verlag, vol.E5, p.1219-59. Способы получения сульфамидов описываются в Caldwell et al., J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1479-82, или в Flynn et al., Med. Chem. Res., 1998, 8, 219-43, и в Dziadulewicz et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 5, 705-10.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (II), где А представляет собой гетероциклическую систему. Например, 3,4-дикарбоновые кислоты тиофена, фурана и пиррола превращают в соответствующие ангидриды и вводят во взаимодействие с аминами по аналогии с DE 3933573 и D.P.Arnold, Aust. J. Chem., 44, 1991, 323-330.

3-Карбоксамид-2-карбоновые кислоты или 2-карбоксамид-2-карбоновые кислоты тиофена, фурана и пиррола синтезируют из 3-карбоновых кислот или 2-карбоновых кислот соответственно путем амидирования ацильной группы и последующего направленного орто-металлирования в положении 2 или 3 соответственно, с последующим добавлением диоксида углерода как электрофильного соединения согласно DE 3933573.

Различным образом 4,5-замещенные 2,3-пирролдикарбоновые кислоты и их эфиры получают согласно процедурам, описанным в литературе:

a) 1-гидрокси-4,5-диметилзамещенные: из диалкилацетилендикарбоксилатов и монооксимов бутан-2.3-дионов, I.Yavari et al., Synth. Commun., 26, 1996, 4495-4499;

b) 3-гидрокси-4-алкил или -арилзамещенные: из диалкилацетилендикарбоксилатов и эфиров аминокислот, Р.Kolar et al., Synth. Commun., 24, 1994, 1887-1893;

c) смешанные 4,5-алкил/арилзамещенные: из диалкилацетилендикарбоксилатов и арил- или бензилгидразонов, J.Barluenga et al., Synthesis, 1975, 642-643;

d) 4-метилзамещенные: из N-ацетонилфталимида и диэтилоксалацетата, R.E.Lancaster et al., J. Org. Chem., 23, 1958, 1208-1209.

Пирролдиэфиры можно превратить в соответствующие кислоты и ангидриды дополнительными реакциями амидирования или превратить непосредственно в соответствующие моногидразинокарбонилы (М.Т.Garcia-Lopez et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1978, 483-487). Диэтил-2-алкил-, -арил- или -аминотиазол-4,5-карбоксилаты синтезируют из диэтил-α-галоген-β-оксосукцината и соответствующих тиоамидов или тиомочевин по аналогии с W.Anderson et al., J. Med. Chem., 27, 1984, 1559-1565; Е.Н.Huntress et al., J. Am. Chem. Soc., 65, 1943, 2167-2169; L.H.Conover et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 1950, 5221-5225; M. Robba et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 1762-1768.

Все диэфиры превращают в моноамиды так, как описано выше. Смеси региоизомеров, получающиеся при реакции амидирования, следует разделить.

Ароматические системы, содержащие атом серы в ароматическом скелете, можно превратить в соответствующие S-монооксиды или -диоксиды окислением вышеуказанных гетероциклов м-хлорбензойной кислотой, причем или с добавлением или без добавления эфирата трифторбората (N.Furukawa et al., Heterocycles, 44, 1997, 61-66).

Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (II), где

R² вместе с атомом азота, который присоединяется к R⁸, образует 6-членную гетероциклическую систему.

Например, диэтил-3-ацетил-2-метилфуран-4,5-дикарбоксилат получают из ацетилированных метилидов сульфония и диэтилацетилендикарбоксилата согласно Tetrahedron, 26, 1970, 4353-4360. Диэфир превращают в соответствующий ангидрид, который затем вводят во взаимодействие с амином, как описано выше, и получают смесь региоизомеров для продуктов моноамидирования. После этерификации карбоновой кислоты с использованием дициклогексилкарбодиимида, 4-диметиламинопиридина- и этанола в метиленхлориде два региоизомера разделяют и осуществляют а-бромирование по ацетилфункциональной группе этил-3-ацетил-2-метил-4-карбоксамидфуран-5-карбоксилата или бромом в метиленхлориде или дибромидом меди в этилацетате аналогично процедурам, описанным в литературе: S.Laufer et al., Arch. Pharm., 330, 1997, 307-312; S.K.C.Devi et al., Synth. Commun., 32, 2002, 1523-1528.

Конечного замыкания цикла достигают с использованием гидрида натрия в тетрагидрофуране, и эфир омыляют в нейтральной среде с использованием фенилтиола и фторида калия в 1-метил-2-пирролидиноне (М.К.Nayak et al., Chem. Lett., 1998, 297-298).

В соединениях формулы (II) ароматическая циклическая система А содержит 5 атомов углерода. В предпочтительном воплощении соединения настоящего изобретения содержат две сопряженные двойные связи. Один или несколько атомов углерода в циклической системе А могут быть заменены группой X, где Х выбирают из группы, состоящей из S, О, N, NR⁴, SO, CO или SO₂.

В предпочтительном воплощении в соединениях формулы (II) ароматическую циклическую систему А выбирают из группы, состоящей из

В соединениях формулы (II) R¹, предпочтительно, представляет собой Н, ОН, СО₂Н или SO₃H или тетразол.

В соединениях формулы (II) R² представляет собой, предпочтительно, ОН, NH₂, NHOH, NHR⁷, NR⁷OR⁷ или OR⁶.

В предпочтительном воплощении в соединениях формулы (II) R⁶ представляет собой бензоилоксиметил, изобутирилоксиметил, 4-аминобутирилоксиметил, бутирилоксиметил, 1-(бутирилокси)этил, 1-(бутирилокси)-2,2-диметилпропил, 1-диэтилфосфонооксиэтил, 2-(2-метоксиэтокси)ацетилоксиметил, п-аминобензоилметил, никотинилоксиметил, пивалилоксиметил, глутарилоксиметил, [2-(2-метоксиэтокси)этокси]ацетилоксиметил, 2-(морфолин-4-ил)этил, 1-диэтилфосфонооксиметил.

В соединениях формулы (II) R³ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, арил, алкокси, O-арил, O-циклоалкил, галоген, аминоалкил, алкиламино, гидроксиламино, галогеналкил, гидроксилалкил, галогеналкилокси, гетероарил, алкилтио, S-арил, S-циклоалкил, арилалкил, предпочтительно, Н.

В соединениях формулы (II) R⁴ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, предпочтительно - Н.

В формуле (II) R⁸ представляет собой Н или алкил, предпочтительно, Н или метил.

В формуле (II) Z¹ и Z², независимо друг от друга, представляют собой О, S или NR⁵, предпочтительно, они оба представляют собой О.

В формуле (II) Y представляет собой водород, галоген, алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный Е, замещенный или незамещенный O-Е, замещенный или незамещенный O-алкиларил, замещенный или незамещенный O-арилалкил; в случае указанного замещения предпочтительно замещение одного или нескольких атомов водорода алкильных, циклоалкильных или арильных групп атомами галогенов. Y также может представлять собой

где А, X, R¹, R². R⁸, Z¹, Z² и р имеют значения, указанные выше. Предпочтительно, Y представляет собой Е, и предпочтительнее, Y представляет собой необязательно замещенный фенил.

В формуле (II) Е представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями R', или Е представляет собой одноядерную или многоядерную замещенную или незамещенную циклическую систему, содержащую, по меньшей мере, один ароматический цикл, и которая может также содержать одну или несколько групп X, выбранных из числа S, О, N, NR⁴, SO или SO₂. В предпочтительном воплощении Е представляет собой одноядерный ароматический цикл или ароматическую двухъядерную или трехъядерную циклическую систему или циклоалкил. В случае замещений атомов углерода в циклической системе, предпочтительно, один, два или три атома углерода заменяют на группу X, имеющую указанные выше значения.

В формуле (II) Е, предпочтительно, представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R' фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил или 2-антрацил.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения в соединениях формулы (II) Е представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R' фенил или необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R' циклоалкил.

В формуле (II) предпочтительными заместителями R' являются нитро, галоген, алкокси, галогеналкил, галогеналкилокси, гетероарил, алкил или арил, предпочтительнее, R' представляет собой Br, F, Cl, CF₃, OCF₃, этокси или метокси.

В формуле (II) предпочтительными гетероарильными группами являются имидазолил, тиенил, фуранил, пиридил, пиримидил, пиранил, пиразолил, пиразинил, тиазолил, 1Н-тетразол-2-ил, 1H-тетразол-3-ил или оксазолил.

В формуле (II) t, предпочтительно, равен 0, 1 или 2.

В формуле (II) s, предпочтительно, равен 0 или 1.

В соединениях формулы (II) D представляет собой О, S, SO₂, NR⁴ или CH₂, D, предпочтительно, представляет собой S, или предпочтительнее, О, когда m=1.

В другом предпочтительном воплощении в соединениях формулы (II) m и q равны нулю, и Y представляет собой водород, галоген, галогеналкил, галогеналкилокси, алкил, цилокалкил или Е, предпочтительно, F, CF₃, OCF₃, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R', или предпочтительнее, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими F, Cl, метокси. CF₃ или OCF₃.

В формуле (II) q равен 0-10, предпочтительно, q равен 0, 1 или 2. Если q равен 1, и n равен 0 или 1, D, предпочтительно, представляет собой О (таким образом, m=1).

В особенно предпочтительном воплощении изобретения в соединениях формулы (II) q=0, t=1, Z¹=О, Z²=О, и А представляет собой моноамид тиофен-2,3-дикарбоновой кислоты, Y представляет собой Н или F, или Е представляет собой фенил, который является или незамещенным, или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃ или OCF₃.

В другом особенно предпочтительном воплощении изобретения в соединениях формулы (II) q=0, t=1, Z¹=О, Z²=О, А представляет собой моноамид тиофен-2,3-дикарбоновой кислоты, и Е и Y представляют собой замещенный или незамещенный фенилен и фенил соответственно.

В еще одном особенно предпочтительном воплощении в соединениях формулы (II) D=О (таким образом, m=1), R³ представляет собой Н (таким образом, n=1), q=1, t=1, Z¹=О, Z²=О, и Е представляет собой фенилен, который является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃ или OCF₃, Y представляет собой фенил, который также является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, OCH₂CH₃ или OCF₃, и А представляет собой моноамид тиофен-2,3-дикарбоновой кислоты.

В еще одном особенно предпочтительном воплощении в соединениях формулы (II) D=О (таким образом, m=1), n=0, q=1, t=1, Z¹=О, Z²=О, и Е представляет собой фенилен, который является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃, или OCF₃, Y представляет собой фенил, который также является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃ или OCF₃, и А представляет собой моноамид тиофен-2,3-дикарбоновой кислоты.

В еще одном особенно предпочтительном воплощении в соединениях формулы (II) D=S (таким образом, m=1), n=0, q=1, t=1, Z¹=О, Z²=О (таким образом, г=1), и Е представляет собой фенилен, который является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃ или OCF₃, Y представляет собой фенил, который также является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, OCH₂CH₃ или OCF₃, и А представляет собой моноамид тиофен-2,3-дикарбоновой кислоты.

В особенно предпочтительном воплощении изобретения в соединениях формулы (II) q=0, t=1, Z¹=О, Z²=О, и А представляет собой моноамид фуран-3,4-дикарбоновой кислоты, Y представляет собой Н или F, или Е представляет собой фенил, который является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃ или OCF₃.

В другом особенно предпочтительном воплощении изобретения в соединениях формулы (II) q=0, t=1, Z¹=О, Z²=О, и А представляет собой моноамид фуран-3,4-дикарбоновой кислоты, и Е и Y представляют собой замещенный или незамещенный фенилен и фенил соответственно.

В еще одном особенно предпочтительном воплощении в соединениях формулы (II) D=О (таким образом, m=1), R³ представляет собой Н (таким образом, n=1), q=1, t=1, Z¹=О, Z²=О, и Е представляет собой фенилен, который является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃ или OCF₃, Y представляет собой фенил, который также является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃ или OCF₃, и А представляет собой моноамид фуран-3,4-дикарбоновой кислоты.

В еще одном особенно предпочтительном воплощении в соединениях (II) D=О (таким образом, m=1), n=0, q=1, t=1, Z¹=O, Z²=O, и E представляет собой фенилен, который является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃ или OCF₃, Y представляет собой фенил, который также является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃ или OCF₃, и А представляет собой моноамид фуран-3,4-дикарбоновой кислоты.

В еще одном особенно предпочтительном воплощении в соединениях формулы (II) D=S (таким образом, m=1), n=0, q=1, t=1, Z¹=O, Z²=О (таким образом, г=1), и Е представляет собой фенилен, который является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃ или OCF₃, Y представляет собой фенил, который также является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃ или OCF₃, и А представляет собой моноамид фуран-3,4-дикарбоновой кислоты.

В особенно предпочтительном воплощении изобретения в соединениях формулы (II) q=0, t=1, Z¹=О, Z²=О, и А представляет собой пятичленную ароматическую циклическую систему, где один атом углерода заменен О, или Y представляет собой Н или F, и Е представляет собой фенил, который является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃ или OCF₃,

В другом особенно предпочтительном воплощении изобретения в соединениях формулы (II) q=0, t=1, Z¹=О, Z²=О, и А представляет собой пятичленную ароматическую циклическую систему, где один атом углерода заменен О, или Е и Y представляют собой замещенный или незамещенный фенилен и фенил соответственно.

В еще одном особенно предпочтительном воплощении в соединениях формулы (II) D=О (таким образом, m=1), R³ представляет собой Н (таким образом, n=1), q=1, t=1, Z¹=О, Z²=О, и Е представляет собой фенилен, который является или незамещенным, или замещен Cl, F и/или CF₃ или OCF₃, Y представляет собой фенил, который также является или незамещенным, или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃, или OCF₃, и А представляет собой пятичленную ароматическую циклическую систему, где один атом углерода заменен О.

В еще одном особенно предпочтительном воплощении в соединениях формулы (II) D=О (таким образом, m=1), n=0, q=1, t=1, Z¹=О, Z²=О, и Е представляет собой фенилен, который является или незамещенным или замещен Cl, F и/или СН₃ или OCF₃, Y представляет собой фенил, который также является или незамещенным, или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃, или OCF₃, и А представляет собой пятичленную ароматическую циклическую систему, где один атом углерода заменен О.

В еще одном особенно предпочтительном воплощении в соединениях формулы (II) D=S (таким образом, m=1), n=0, q=1, t=1, Z¹=O, Z²=О, и Е представляет собой фенилен, который является или незамещенным или замещен Cl, F и/или CF₃ или OCF₃, Y представляет собой фенил, который также является или незамещенным, или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃ или OCF₃, и А представляет собой пятичленную ароматическую циклическую систему, где один атом углерода заменен О.

В особенно предпочтительном воплощении изобретения в соединениях формулы (II) q=0, t=1, Z¹=О, Z²=О, и А представляет собой пятичленную ароматическую циклическую систему, где один атом углерода заменен S, или Y представляет собой Н или F, и Е представляет собой фенил, который является или незамещенным, или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃ или OCF₃.

В другом особенно предпочтительном воплощении изобретения в соединениях формулы (II) q=0, t=1, Z¹=О, Z²=О, и А представляет собой пятичленную ароматическую циклическую систему, где один атом углерода заменен S, или Е и Y представляют собой замещенный или незамещенный фенилен и фенил соответственно.

В еще одном особенно предпочтительном воплощении в соединениях формулы (II) D=О (таким образом, m=1), R³ представляет собой Н (таким образом, n=1). q=1, t=1, Z¹=О, Z²=О, и Е представляет собой фенилен, который является или незамещенным, или замещен Cl, F и/или CF₃ или OCF₃, Y представляет собой фенил, который также является или незамещенным, или замещен Cl, F и/или CF₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃ или OCF₃, и А представляет собой пятичленную ароматическую циклическую систему, где один атом углерода заменен S.

В еще одном особенно предпочтительном воплощении в соединениях формулы (II) D=О (таким образом, m=1), n=0, q=1, t=1, Z¹=О, Z²=О, и Е представляет собой фенилен, который является или незамещенным, или замещен Cl, F и/или CF₃ или OCF₃, Y представляет собой фенил, который также является или не