Производные 4-амино-5-цианопиримидина

Производные 4-амино-5-цианопиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к лекарственному препарату, пригодному в качестве агониста рецептора аденозина А2а, содержащему производное 4-амино-5-цианопиримидина или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтической композиции, содержащей данные соединения.

Уровень техники

Аденозин представляет соединение, которое может проявлять различные физиологические эффекты, когда оно связывается с рецептором на поверхности клеток. Рецепторы аденозина на поверхности клеток относятся к семейству сопряженных с G-белком рецепторов, и их подразделяют на А1, А2а, А2b и А3. Среди них рецепторы аденозина А1 и аденозина А3 сопряжены с Gi-белком, и их активация приводит к снижению внутриклеточной концентрации цАМФ. Кроме того, рецепторы аденозина А2а и аденозина А2b сопряжены с Gs-белком, и их активация приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ. Клонированы 4 вида подтипов аденозиновых рецепторов.

Имеются сообщения о результатах различных исследований по агонистам и антагонистам, которые касаются каждого из подтипов вышеуказанных рецепторов аденозина. Было установлено, что данные агонисты и антагонисты могут использоваться в качестве лекарственных препаратов для лечения сердечно-сосудистых нарушений, нарушений кровообращения в результате ишемии, воспаления, болезни Паркинсона, шизофрении и тому подобное. В частности, сообщалось о ряде производных аденозина, использованных в качестве активного соединения агониста рецептора аденозина А2а (см. WO 01/027131 А1, WO 00/077018 А1, WO 00/078776 А1, WO 00/078777 А1, WO 00/078778 А1, WO 00/078779 А1, WO 00/072799 А1, WO 00/023457 А1, WO 99/67266 А1, WO 99/67265 А1, WO 99/67264 А1, WO 99/67263 А1, WO 99/41267 А1, WO 99/38877 А1, WO 98/28319 А1, патент США № 5877180, WO 00/044763 А1, WO 93/22328 А1, JP-B-1-33477, JP-B-1-2774169, патент США № 4968697, JP-А-63-201196, JP-А-2003-055395 и JP-А-2002-173427).

Кроме того, также сообщалось о соединениях, которые в структурном отношении отличаются от производных аденозина и не обладают структурой аденина, в качестве активного соединения агониста рецептора аденозина А1 или А2. Примеры соединений включают производные дицианопиридина (см. WO 00/125210 А1, WO 02/070484 А1, WO 02/070485 А1, WO 02/070520 А1, WO 02/079195 А1, WO 02/079196 А1, WO 03/008384 А1 и WO 03/053441 А1). Однако не были известны производные цианопиримидина, обладающие свойством активировать рецептор аденозина А2а.

С другой стороны, глаукома представляет собой трудноизлечимую офтальмопатию, которой страдает большинство видов млекопитающих, включая приматов. Наблюдаемыми симптомами являются расплывчатое зрение и боль в глазах, или потеря зрения, и нарушение глазного нерва может оказывать влияние на область зрения, в некоторых случаях, приводя к слепоте. Глаукому можно подразделить на два типа: глаукому в результате глазной гипертензии, которая характеризуется увеличением внутриглазного давления (повышением внутриглазного давления), и глаукому с нормальным давлением без повышения внутриглазного давления. Повышение внутриглазного давления при глаукоме может возникать в результате потери баланса между скоростью притока внутриглазной жидкости, которая секретируется цилиарным эпителием в заднюю камеру глазного яблока, и скоростью оттока внутриглазной жидкости, которая выделяется из передней камеры глазного яблока в основном через шлеммов канал. Полагают, что данная потеря баланса возникает в результате повышенной резистентности потока внутриглазной жидкости в основном за счет блокирования оттока внутриглазной жидкости. Глаукома представляет серьезное заболевание, количество страдающих ею пациентов возрастает год за годом в любой развитой стране по мере старения общества, и все более возрастает социальная необходимость в разработке лекарственного препарата для его лечения.

В настоящее время при лечении глаукомы регуляция внутриглазного давления, которое является самым критическим фактором, представляет наиболее важную проблему, и лекарственные препараты, применяемые при ее лечении, включают такие β-блокаторы, как картеолол и тимолол, такие производные простагландинов, как латанопрост и изопропил унопростон, такие ингибиторы карбоангидразы, как дорзоламид. Данные лекарственные препараты могут модулировать образование или отток внутриглазной жидкости со снижением внутриглазного давления.

Сообщалось, что агонисты рецептора аденозина А2а не только проявляют сильное гипотензивное действие и пригодны в качестве таких вышеуказанных препаратов, как гипотензивный препарат, лекарственный препарат для лечения/профилактики ишемического заболевания сердца и мозга и препарат против артериосклероза, но также проявляют гипотензивное действие для глаз (смотрите J. Pharmacol. Exp. Ther. 320-326, 273 (1995) и Eur. J. Pharmacol. 307-316, 486 (2004)).

Кроме того, имелся частичный прогресс в исследовании и разработке в отношении производных аденозина, обладающих способностью снижать внутриглазное давление (см. JP-А-2003-055395 и JP-А-2002-173427).

Однако применение данных производных аденозина может сопровождаться развитием некоторого побочного действия на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, когда они применяются в качестве лекарственного препарата для лечения глаукомы.

Как уже указывалось выше, полагают, что производные аденозина, имеющие структуру аденина, проявляют действие в качестве агониста рецептора аденозина А2а, особенно в качестве лекарственного препарата для лечения глаукомы и тому подобное в результате их способности снижать внутриглазное давление, но способности снижать внутриглазное давление недостаточно, более того, данные соединения обладают существенным недостатком, проявляющимся в побочном действии для центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, например, сильным гипотензивным действием в результате потенциальной агонистической активности по отношению к рецептору аденозина А2а за счет их структуры аденина. Следовательно, в данной области имеется необходимость в разработке соединения, которое может оказывать требуемое снижение внутриглазного давления в качестве агониста рецептора аденозина А2а, в частности, лекарственного препарата для лечения глаукомы и тому подобное, и более безопасного, по сравнению с вышеуказанными соединениями.

Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения, обладающего безопасной и высокой агонистической активностью по отношению к рецептору аденозина А2а, и обеспечение агониста рецептора аденозина А2а, средства для снижения внутриглазного давления, лекарственного препарата для лечения глаукомы и т.д., включающих соединение в качестве активного ингредиента.

Заявители настоящего изобретения провели интенсивные исследования и получили некоторые виды производных 4-амино-5-цианопиримидина и также установили, что эти соединения проявляли высокое агонистическое действие в отношении рецептора аденозина А2а. Настоящее изобретение было завершено дополнительными исследованиями, основанными на обнаруженных фактах.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным в последующих пунктах 1-13, и их фармацевтическим композициям.

1. Производное 4-амино-5-цианопиримидина формулы (1):

или его фармацевтически приемлемая соль,

в которой:

R¹ представляет атом водорода, низший алкилкарбонил, низший алкенилкарбонил, фенилкарбонил или низший алкоксикарбонил;

R² представляет низший алкилен;

R³ представляет любое из (1) атома водорода, (2) низшего алкила или любую из следующих групп (3)-(12):

группа (3) группа (4) группа (5) группа (6) группа (7) группа (8) группа (9) группа (10) группа (11) группа (12)

в которых:

R⁴ представляет низший алкилен, R⁵ является атомом водорода или низшим алкилом, R⁶ представляет низший алкенилен, R⁷ представляет низший алкинилен и R⁸ представляет низший алкил;

Z¹, Z² и Z³ выбраны соответственно из групп (а1)-(а38), (b1)-(b8) и (с1)-(с22), имеющих значения, определенные ниже:

Z¹: (а1) низший алкил, (а2) арил-низший алкил, (а3) аминоарил-низший алкил, (а4) арил-низший алкенил, (а5) гетероарил-низший алкил, (а6) гетероарил-низший алкенил, (а7) гетероариларил-низший алкил, (а8) гидрокси-низший алкил, (а9) арилокси-низший алкил, (а10) амино-низший алкил, (а11) аминокарбонил-низший алкил, (а12) низший алкилкарбонил, (а13) низший алкокси-низший алкилкарбонил, (а14) амино-низший алкилкарбонил, (а15) арилкарбонил, (а16) арил-низший алкилкарбонил, (а17) арил-низший алкенилкарбонил, (а18) арилокси-низший алкилкарбонил, (а19) гетероарилкарбонил, (а20) гетероарил-низший алкилкарбонил, (а21) гетероарил-низший алкенилкарбонил, (а22) гетероарилокси-низший алкилкарбонил, (а23) гетероарилсульфанил-низший алкилкарбонил, (а24) гетероариларилкарбонил, (а25) арилсульфанил-низший алкилкарбонил, (а26) арилкарбонил-низший алкилкарбонил, (а27) ариламино-низший алкилкарбонил, (а28) низший алкоксикарбонил, (а29) низший алкилсульфонил, (а30) арилсульфонил, (а31) гетероарилсульфонил, (а32) атом водорода, (а33) низший алкил, содержащий насыщенный гетероцикл, (а34) карбонил-низший алкил, содержащий насыщенный гетероцикл, (а35) арил-низший алкил, содержащий насыщенный гетероцикл, (а36) карбонил, содержащий насыщенный гетероцикл, (а37) низший алкилкарбонил, содержащий насыщенный гетероцикл, или (а38) арилкарбонил, содержащий насыщенный гетероцикл;

аминогруппа, входящая в состав групп (а3), (а10), (а11) и (а14), представленных выше, может быть необязательно замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, карбонила и низшего алкилкарбонила;

арильная группа, входящая в состав групп (а2), (а15), (а16), (а17), (а18), (а30) и (а35), представленных выше, может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, галоген-низшего алкокси, арила, арилокси, метилендиокси, дигалогенметилендиокси, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбонилокси, нитро, низшего алкиламино, низшего алкилкарбониламино и аминосульфонила;

гетероарильная группа, входящая в состав групп (а5), (а19)-(а24) и (а31), представленных выше, может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, галоген-низшего алкила, арила, галогенарила, низшего алкилсульфанила, аминокарбонила и карбоксила; и

насыщенный гетероцикл, входящий в состав групп (а33)-(а38), представленных выше, может представлять 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу или указанную гетероциклическую группу, сконденсированную с 1-2 бензольными кольцами, необязательно содержащую низший алкил или низший алкилкарбонил в атоме азота кольцевой системы, или необязательно содержащую 1 или 2 оксогруппы в атомах углерода кольцевой системы;

Z²: (b1) атом водорода, (b2) низший алкоксикарбонил, (b3) амино-низший алкилкарбонил, (b4) низший алкенилкарбонил, (b5) низший алкилкарбонил, содержащий насыщенный гетероцикл, (b6) пиперидино-низший алкилкарбонил, содержащий насыщенный гетероцикл, (b7) карбонил, содержащий насыщенный гетероцикл, (b8) низший алкилсульфонил;

аминогруппа, входящая в состав группы (b3), представленной выше, может быть необязательно замещена 1 или 2 низшими алкилами;

насыщенный гетероцикл, входящий в состав групп (b5)-(b7), представленных выше, может представлять 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно содержащую низший алкил в атоме азота кольцевой системы;

Z³: (с1) гидрокси, (с2) низший алкокси, (с3) амино, (с4) амино-низший алкиламино, (с5) пиперазино, (с6) амино-низший алкилпиперазино, (с7) аминокарбонил-низший алкилпиперазино, (с8) 1,4-диазепан-1-ил, (с9) амино-низший алкил-1,4-диазепан-1-ил, (с10) пиперидино, (с11) аминопиперидино, (с12) амино-низший алкиламинопиперидино, (с13) амино-низший алкилпиперидино, (с14) пирролидино, (с15) амино, содержащий насыщенный гетероцикл, (с16) низший алкиламино, содержащий насыщенный гетероцикл, (с17) пиперазино, содержащий насыщенный гетероцикл, (с18) низший алкилпиперазино, содержащий насыщенный гетероцикл, (с19) карбонил-низший алкилпиперазино, содержащий насыщенный гетероцикл, (с20) низший алкил-1,4-диазепан-1-ил, содержащий насыщенный гетероцикл, (с21) пиперидино, содержащий насыщенный гетероцикл, или (с22) низший алкилморфолино, содержащий насыщенный гетероцикл;

аминогруппа в группе (с3), представленной выше, или аминогруппа, входящая в состав групп (с4), (с6), (с7), (с9), (с11), (с12), (с13), (с15) и (с16), представленных выше, может быть необязательно замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, арила, гетероарила, арил-низшего алкила, алкоксиарил-низшего алкила, гетероарил-низшего алкила и низшего алкоксикарбонила;

аминогруппа, входящая в состав группы (с11), представленной выше, может быть необязательно замещена арил-низшим алкилкарбонилом;

пиперазино в группе (с5), представленной выше, и 1,4-диазепан-1-ил в группе (с8), представленной выше, могут быть замещены любым из заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, низший алкокси-низшего алкила, арила, низшего алкиларила, гидроксиарила, цианоарила, галогенарила, арил-низшего алкила, низший алкоксиарил-низшего алкила, галогенарилокси-низшего алкила, гетероарила, низшего алкилгетероарила, галоген-низшего алкилгетероарила, цианогетероарила, гетероарил-низшего алкила, низшего алкоксикарбонила и низшего алкилкарбонила в положении 4 кольцевой системы; дополнительно

насыщенный гетероцикл, входящий в состав групп (с15)-(с22), представленных выше, может представлять 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу или указанную гетероциклическую группу, сконденсированную с 1-2 бензольными кольцами, необязательно содержащую любой из заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, арила, цианоарила, низшего алкилкарбонила, галоген-низшего алкиларила и арил-низшего алкила в атоме азота кольцевой системы; и дополнительно

пиперазино в группе (с5), представленной выше, пиперидино в группе (с10), представленной выше, и насыщенный гетероцикл, входящий в состав групп (с15)-(с22), представленных выше, могут быть замещены любым из заместителей, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, оксо, низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, арила, арил-низшего алкила, аминокарбонила и низшего алкиламино по атому углерода кольцевой системы.

2. Производное 4-амино-5-цианопиримидина по п.1, представленное выше, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R² представляет метилен, R³ является атомом водорода или низшим алкилом.

3. Производное 4-амино-5-цианопиримидина по п.1, представленное выше, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ представляет низший алкилкарбонил, R² является метиленом и R³ представляет группу (3) или группу (6).

4. Производное 4-амино-5-цианопиримидина по п.3, представленное выше, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R⁴ представляет низший алкилен и Z¹ является любым из заместителей, выбранных из группы, состоящей из (а2), (а14), (а15), (а28), (а32) и (а37).

5. Производное 4-амино-5-цианопиримидина по п.1, представленное выше, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ представляет низший алкилкарбонил, R² является метиленом и R³ представляет группу (4), группу (5) или группу (7), в которых Z¹ представляет низший алкоксикарбонил или атом водорода.

6. Производное 4-амино-5-цианопиримидина по п.1, представленное выше, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ представляет низший алкилкарбонил, R² является метиленом и R³ представляет группу (8).

7. Производное 4-амино-5-цианопиримидина по п.1, представленное выше, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ представляет атом водорода или низший алкилкарбонил, R² является метиленом и R³ представляет группу (9), группу (10) или группу (11).

8. Производное 4-амино-5-цианопиримидина по п.1, представленное выше, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ представляет атом водорода или низший алкилкарбонил, R² является метиленом и R³ представляет группу (9), группу (10) или группу (11), в которых Z³ представляет (с1), (с2), (с4), (с5), (с6), (с7), (с8), (с10), (с11), (с15), (с16), (с18), (с21) или (с22).

9. Производное 4-амино-5-цианопиримидина по п.1, представленное выше, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ представляет ацетил, R² является метиленом и R³ представляет группу (9), в которой Z³ представляет (с4), (с5), (с6), (с10), (с11), (с16), (с18), (с21) или (с22).

10. Производное 4-амино-5-цианопиримидина по пп.1-9, представленное выше, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений 1-19:

1) N-{4-[6-амино-5-циано-2-(пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-4-ил]фенил}ацетамид,

2) N-{4-[6-амино-5-циано-2-(6-метилпиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-4-ил]фенил}ацетамид,

3) N-{4-[6-амино-5-циано-2-(6-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил]пиперазин-1-илметил}пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-4-ил]фенил}ацетамид,

4) N-[4-(6-амино-5-циано-2-{6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]пиридин-2-илметилсульфанил}пиримидин-4-ил)фенил]ацетамид,

5) 3-{6-[4-(4-ацетиламинофенил)-6-амино-5-цианопиримидин-2-илсульфанилметил]пиридин-2-ил}-N-(2-диметиламиноэтил)пропионамид,

6) 3-{6-[4-(4-ацетиламинофенил)-6-амино-5-цианопиримидин-2-илсульфанилметил]пиридин-2-ил}-N-(2-диметиламиноэтил)-N-метилпропионамид,

7) 3-{6-[4-(4-ацетиламинофенил)-6-амино-5-цианопиримидин-2-илсульфанилметил]пиридин-2-ил}-N-(2-диметиламинопропил)-N-метилпропионамид,

8) 3-{6-[4-(4-ацетиламинофенил)-6-амино-5-цианопиримидин-2-илсульфанилметил]пиридин-2-ил}-N-(2-метилпиперидин-1-илэтил)пропионамид,

9) 3-{6-[4-(4-ацетиламинофенил)-6-амино-5-цианопиримидин-2-илсульфанилметил]пиридин-2-ил}-N-(2-диэтиламиноэтил)пропионамид,

10) 3-{6-[4-(4-ацетиламинофенил)-6-амино-5-цианопиримидин-2-илсульфанилметил]пиридин-2-ил}-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)пропионамид,

11) N-(4-{6-амино-2-[6-(3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-3-оксопропил)пиридин-2-илметилсульфанил]-5-цианопиримидин-4-ил}фенил)ацетамид,

12) N-[4-(6-амино-5-циано-2-{6-[3-оксо-3-(2-пиперидин-1-илметилморфолин-4-ил)пропил]пиридин-2-илметилсульфанил}пиримидин-4-ил)фенил]ацетамид,

13) N-{4-[6-амино-5-циано-2-(6-{3-[2-(4-этилпиперазин-1-илметил)морфолин-4-ил]-3-оксопропил}пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-4-ил]фенил}ацетамид,

14) N-{4-[6-амино-5-циано-2-(6-{3-[4-(2-диэтиламиноэтил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил}пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-4-ил]фенил}ацетамид,

15) N-{4-[6-амино-5-циано-2-(6-{3-[4-(2-диизопропиламиноэтил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил}пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-4-ил]фенил}ацетамид,

16) N-{4-[6-амино-5-циано-2-(6-{3-оксо-3-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил]пропил}пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-4-ил]фенил}ацетамид,

17) N-{4-[6-амино-5-циано-2-(6-{3-[4-(2-морфолин-4-илэтил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил}пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-4-ил]фенил}ацетамид,

18) N-{4-[6-амино-5-циано-2-(6-{3-[4-(2-диэтиламиноэтил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил}пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-4-ил]фенил}ацетамид и

19) N-[4-(6-амино-5-циано-2-{6-[3-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-3-оксопропил]пиридин-2-илметилсульфанил}пиримидин-4-ил)фенил]ацетамид.

11. Агонист рецептора аденозина А2а, содержащий любое из производных 4-амино-5-цианопиримидина по пп.1-10, представленных выше, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

12. Средство для снижения внутриглазного давления, содержащее любое из производных 4-амино-5-цианопиримидина по пп.1-10, представленных выше, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

13. Лекарственный препарат для лечения глазной гипертензии или глаукомы, содержащий любое из производных 4-амино-5-цианопиримидина по пп.1-10, представленных выше, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Производное 4-амино-5-цианопиримидина по настоящему изобретению обладает следующим структурным свойством, т.е. оно имеет структуру пиримидина и фенольное кольцо, содержащее определенный заместитель, замещенный в положении 6 пиримидинового кольца, и пиримидиновое кольцо замещено в положении 2 пиримидинового кольца через сульфанилалкиленовую цепь, или дополнительно пиримидиновое кольцо имеет определенный заместитель. Основываясь на данном структурном свойстве, соединения по изобретению обладают свойством активировать рецептор аденозина А2а, т.е. замечательным фармакологическим свойством агонистического действия по отношению к рецептору аденозина А2а. До настоящего времени соединения, обладающие таким оригинальным структурным свойством, были неизвестны, и было невозможно предположить, что соединения могут проявлять какое-либо фармакологическое действие из предшествующего уровня.

Термин «низший алкил», в том смысле, в котором он используется в настоящем описании, означает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий 1-6 атомов углерода, т.е. С_1-6 прямой или разветвленный алкил.

Термины «низший алкокси» и «низший алкилен» также означают соответственно алкокси и алкилен с прямой или разветвленной цепью, содержащий 1-6 атомов углерода.

Термины «низший алкенил», «низший алкенилен» и «низший алкинилен» означают соответственно алкенил, алкенилен и алкинилен с прямой или разветвленной цепью, содержащие 2-6 атомов углерода, т.е. С_2-6 прямой или разветвленный алкенил, алкенилен и алкинилен.

Термин «арил» означает одновалентную группу, содержащую моноциклический или полициклический ароматический углеводород, включая, например, фенил и нафтил.

Термин «гетероарил» означает одновалентную группу, содержащую 5-6-членную ароматическую гетеромоноциклическую группу, содержащую один или более, в частности, 1-3, одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода или серы, или ароматическую гетероциклическую группу, состоящую из указанной гетеромоноциклической группы, сконденсированной с арилом, такие как фурил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, бензофурил, индолил, бензотиазолил, пиридил, пиразинил и тому подобное.

Термин «насыщенный гетероцикл» означает 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или более, в частности, 1-3, одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода или серы. Насыщенный гетероцикл содержится в виде одновалентного насыщенного гетероцикла в любом заместителе, в частности, примерами являются пирролидинил, пирролидино, пиперидил, пиперидино, пиперазинил, пиперазино, 1,4-диазепан-1-ил, тетрагидрофурил, 1,3-диоксоланил, тетрагидротиенил, морфолинил, морфолино, тетрагидроимидазолил и тому подобное. Например, в случае низшего алкила, содержащего насыщенный гетероцикл, низший алкил означает низший алкил, замещенный насыщенным гетероциклом, указанным выше. В низшем алкиле, замещенном насыщенным гетероциклом, связывание не ограничивается, т.е. он может быть связан с низшим алкилом по атому азота, который представляет гетероатом, входящий в гетероцикл, или по его атому углерода. Кроме того, указанная выше 5-7-членная насыщенная гетероциклическая группа может быть сконденсирована с дополнительным 1 или 2 бензольными кольцами. Такие сконденсированные кольцевые группы включают, например, дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолил, тетрагидрохинолино, бензоморфолинил, бензоморфолино и тому подобное.

Ниже каждая группа, входящая в соединения по изобретению, представленные указанной общей формулой (1), показана отдельно. Определения каждой группы, представленные ниже, адаптированы не только к соединениям, представленным формулой (1), но также и к другим соединениям.

Примеры низшего алкилкарбонила, представленного как R¹, включают ацетил, пропаноил, бутаноил, бутилкарбонил, пентилкарбонил, гексилкарбонил, изопропилкарбонил и тому подобное, предпочтительно ацетил и пропаноил.

Примеры низшего алкенилкарбонила, представленного как R¹, включают акрилоил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил и тому подобное, предпочтительно акрилоил.

Примеры низшего алкоксикарбонила, представленного как R¹, включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, н-бутоксикарбонил и тому подобное, предпочтительно метоксикарбонил.

Примеры низшего алкилена, представленного как R², включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен, а также такие их структурные изомеры, как 1-метилэтилен. Среди них метилен является предпочтительным.

Примеры низшего алкила, представленного как R³, включают метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также такие их структурные изомеры, как изопропил. Среди них метил является предпочтительным.

Примеры низшего алкилена, представленного как R⁴, включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, гептаметилен и гексаметилен, а также такие их структурные изомеры, как 1-метилэтилен. Низший алкилен, представленный как R⁴, предпочтительно представляет метилен или этилен, когда R³ является группой (3); низший алкилен, представленный как R⁴, предпочтительно представляет метилен, когда R³ является группой (6) или группой (8); низший алкилен, представленный как R⁴, предпочтительно представляет этилен или тетраметилен, когда R³ является группой (9).

Примеры низшего алкила, представленного как R⁵, включают метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также такие их структурные изомеры, как изопропил. Среди них метил является предпочтительным.

Примеры низшего алкенилена, представленного как R⁶, включают такой низший алкенилен с прямой цепью, как этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен и бутандиенилен, и такие их структурные изомеры, как 2-метилпропенилен. Среди них этенилен является предпочтительным.

Примеры низшего алкинилена, представленного как R⁷, включают такой низший алкинилен с прямой цепью, как этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен и бутандиинилен, и такие их структурные изомеры, как 3-метилбутинилен. Среди них бутинилен является предпочтительным.

Примеры низшего алкила, представленного как R⁸, включают метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также такие их структурные изомеры, как изопропил. Среди них этил является предпочтительным.

Примеры низшего алкила (а1), представленного как Z¹, включают такой низший алкил с прямой цепью, как метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также такие их структурные изомеры, как изопропил. Среди них С_1-4 алкил является предпочтительным.

Арил-низший алкил (а2), представленный как Z¹, означает низший алкил, замещенный арилом. Примеры включают бензил, фенэтил, фенилпропил, нафтиметил и тому подобное. Среди них бензил или фенэтил являются предпочтительными.

Аминоарил-низший алкил (а3), представленный как Z¹, означает арил-низший алкил, содержащий аминогруппу в его арильной группе. Примерами являются аминобензил, аминофенэтил, аминофенилпропил, аминонафтилметил и тому подобное. Среди них аминобензил или аминофенэтил являются предпочтительными.

Арил-низший алкенил (а4), представленный как Z¹, означает низший алкенил, замещенный арилом. Примерами являются фенилэтенил, фенилпропенил, фенилбутенил и тому подобное. Среди них фенилпропенил является предпочтительным.

Гетероарил-низший алкил (а5), представленный как Z¹, означает низший алкил, замещенный гетероарилом. Примерами являются фурилметил, пиразолилэтил, имидазолилпропил, пиридилметил и тому подобное. Среди них фурилметил или пиридилметил являются предпочтительными.

Гетероарил-низший алкенил (а6), представленный как Z¹, означает низший алкенил, замещенный гетероарилом. Примерами являются пиридилэтенил, пиридилпропенил, фурилпропенил и тому подобное. Среди них пиридилпропенил или фурилпропенил являются предпочтительными.

Гетероариларил-низший алкил (а7), представленный как Z¹, означает арил-низший алкил, содержащий гетероарил в его арильной группе. Примерами являются фурилфенилметил, тиенилфенилэтил, пиридилфенилпропил, триазолилфенилметил, имидазолилфенилметил и тому подобное. Среди них триазолилфенилметил или имидазолилфенилметил являются предпочтительными.

Примеры гидрокси-низшего алкила (а8), представленного как Z¹, включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил и тому подобное, предпочтительно 3-гидроксипропил и 4-гидроксибутил.

Примеры арилокси-низшего алкила (а9), представленного как Z¹, включают феноксиметил, 1-феноксиэтил, 2-феноксиэтил, 1-феноксипропил, 2-феноксипропил, 3-феноксипропил и тому подобное, предпочтительно 3-феноксипропил.

Примеры амино-низшего алкила (а10), представленного как Z¹, включают аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, 3-аминопропил и тому подобное, предпочтительно 2-аминоэтил и 3-аминопропил.

Примеры аминокарбонил-низшего алкила (а11), представленного как Z¹, включают аминокарбонилметил, 1-аминокарбонилэтил, 2-аминокарбонилэтил, 1-аминокарбонилпропил, 2-аминокарбонилпропил, 3-аминокарбонилпропил и тому подобное, предпочтительно аминокарбонилметил.

Низший алкилкарбонил (а12), представленный как Z¹, включает ацетил, пропаноил, пропилкарбонил, бутилкарбонил, пентилкарбонил, гексилкарбонил, изопропилкарбонил и тому подобное, предпочтительно ацетил и пропаноил.

Примеры низшего алкокси-низшего алкилкарбонила (а13), представленного как Z¹, включают метоксиметилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, этоксиэтилкарбонил и тому подобное, предпочтительно метоксиметилкарбонил.

Примеры амино-низшего алкилкарбонила ((а14) и (b3)), представленного как Z¹ и Z², включают аминометилкарбонил, аминоэтилкарбонил, аминопропилкарбонил, аминобутилкарбонил и тому подобное, предпочтительно аминометилкарбонил и аминоэтилкарбонил.

Примеры арилкарбонила (а15), представленного как Z¹, включают бензоил, нафтилкарбонил и тому подобное, предпочтительно бензоил.

Примеры арил-низшего алкилкарбонила (а16), представленного как Z¹, включают бензилкарбонил, нафтилметилкарбонил, фенэтилкарбонил, фенилпропилкарбонил, фенилбутилкарбонил и тому подобное, предпочтительно бензилкарбонил и фенэтилкарбонил.

Примеры арил-низшего алкенилкарбонила (а17), представленного как Z¹, включают фенилэтенилкарбонил, фенилпропенилкарбонил, фенилбутенилкарбонил и тому подобное, предпочтительно фенилэтенилкарбонил.

Примеры арилокси-низшего алкилкарбонила (а18), представленного как Z¹, включают феноксиметилкарбонил, феноксиэтилкарбонил, феноксипропилкарбонил, феноксибутилкарбонил и тому подобное, предпочтительно феноксиметилкарбонил и феноксиэтилкарбонил.

Примеры гетероарилкарбонила (а19), представленного как Z¹, включают фурилкарбонил, тиенилкарбонил, имидазолилкарбонил, тиазолилкарбонил, пиридилкарбонил, хинолилкарбонил и тому подобное, предпочтительно пиридилкарбонил, фурилкарбонил и тиенилкарбонил.

Примеры гетероарил-низшего алкилкарбонила (а20), представленного как Z¹, включают фурилметилкарбонил, фурилэтилкарбонил, тиенилметилкарбонил, пиридилметилкарбонил, пиридилэтилкарбонил, пиридилпропилкарбонил и тому подобное, предпочтительно тиенилметилкарбонил и пиридилметилкарбонил.

Примеры гетероарил-низшего алкенилкарбонила (а21), представленного как Z¹, включают пиридилакрилоил, имидазолилакрилоил и тому подобное, предпочтительно пиридилакрилоил.

Примеры гетероарилокси-низшего алкилкарбонила (а22), представленного как Z¹, включают пиридилоксиметилкарбонил, хинолилоксиэтилкарбонил, тетрагидрохинолинонилоксиметилкарбонил, тетрагидрохинолинонилоксипропилкарбонил и тому подобное, предпочтительно тетрагидрохинолинонилоксиметилкарбонил и тетрагидрохинолинонилоксипропилкарбонил.

Примеры гетероарилсульфанил-низшего алкилкарбонила (а23), представленного как Z¹, включают фурилсульфанилметилкарбонил, пиридилсульфанилэтилкарбонил, хинолилсульфанилпропилкарбонил и тому подобное, предпочтительно пиридилсульфанилметилкарбонил.

Примеры гетероариларилкарбонила (а24), представленного как Z¹, включают пирролилфенилкарбонил, пиразолилфенилкарбонил, имидазолилфенилкарбонил, триазолилфенилкарбонил, тиенилфенилкарбонил, фурилфенилкарбонил, пиридилфенилкарбонил и тому подобное, предпочтительно пирролилфенилкарбонил, пиразолилфенилкарбонил и имидазолилфенилкарбонил, триазолилфенилкарбонил.

Примеры арилсульфанил-низшего алкилкарбонила (а25), представленного как Z¹, включают фенилсульфанилметилкарбонил, фенилсульфанилэтилкарбонил, фенилсульфанилпропилкарбонил и тому подобное, предпочтительно фенилсульфанилметилкарбонил.

Примеры арилкарбонил-низшего алкилкарбонила (а26), представленного как Z¹, включают бензоилметилкарбонил, бензоилэтилкарбонил, бензоилпропилкарбонил и тому подобное, предпочтительно бензоилэтилкарбонил.

Примеры ариламино-низшего алкилкарбонила (а27), представленного как Z¹, включают фениламинометилкарбонил, фениламиноэтилкарбонил, фениламинопропилкарбонил и тому подобное, предпочтительно фениламинометилкарбонил.

Примеры низшего алкоксикарбонила ((а28) и (b2)), представленного как Z¹ и Z², включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, изопропоксикарбонил и тому подобное. Среди них предпочтительными являются метоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

Примеры низшего алкилсульфонила ((а29) и (b8)), представленного как Z¹ и Z², включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и тому подобное. Среди них предпочтительным низшим алкилсульфонилом (а29), представленным как Z¹, являются метилсульфонил или этилсульфонил; и предпочтительным низшим алкилсульфонилом (b8), представленным как Z², являются этилсульфонил или пропилсульфонил.

Примеры арилсульфонила (а30), представленного как Z¹, включают фенилсульфонил, толуолсульфонил, нафталинсульфонил и тому подобное, предпочтительно фенилсульфонил.

Примеры гетероарилсульфонила (а31), представленного как Z¹, включают фурилсульфонил, тиенилсульфонил, пиридилсульфонил, имидазолилсульфонил и тому подобное, предпочтительно имидазолилсульфонил.

Низший алкил, содержащий насыщенный гетероцикл (а33), представленный как Z¹, означает низший алкил, замещенный насыщенной гетероциклической группой. Примерами являются пирролидиноэтил, пиперидиноэтил, пиперидилэтил, морфолиноэтил, морфолинилметил и тому подобное, предпочтительно пиперидиноэтил и морфолиноэтил.

Карбонил-низший алкил, содержащий насыщенный гетероцикл (а34), представленный как Z¹, означает карбонил-низший алкил, замещенный насыщенной гетероциклической группой. Примерами являются пирролидинокарбонилэтил, пиперидинокарбонилэтил, пиперидилкарбонилэтил, морфолинокарбонилэтил, морфолинилкарбонилэтил и тому подобное, предпочтительно пиперидинокарбонилметил.

Арил-низший алкил, содержащий насыщенный гетероцикл (а35), представленный как Z¹, означает арил-низший алкил, содержащий насыщенную гетероциклическую группу в арильном кольце. Примерами являются пирролидинофенилэтил, пиперидинофенилметил, пиперидилфенилэтил, морфолинофенилэтил, морфолинилфенилметил, пиперазинофенилметил и тому подобное, предпочтительно пиперазинофенилметил.

Примеры карбонила, содержащего насыщенный гетероцикл ((а36) и (b7)), представленного как Z¹ и Z², включают пирролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, пиперидилкарбонил, мор