N-ацил-n`-бензилалкилендиаминопроизводные

N-ацил-n`-бензилалкилендиаминопроизводные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к N-ацил-N'-бензилалкилендиаминопроизводным следующей общей формулы I

и их фармацевтически приемлемым солям, которые активны как модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов и, следовательно, применимы для профилактики, облегчения и лечения широкого диапазона патологий, включая, не ограничиваясь указанным, нейрологические, психиатрические, сердечно-сосудистые, воспалительные, глазные, урологические, метаболические и желудочно-кишечные болезни, где указанные механизмы описаны как играющие патологическую роль.

Malawska и др. описан синтез новых антиаритмических и противогипертонических производных пирролидин-2-она (Eur. J. Med. Chem. 37, 2002, 183-195).

Хорошо известно, что натриевые каналы играют важную роль в нейронной сети посредством передачи электрических импульсов быстро через клетки и сети клеток, координируя тем самым высшие процессы в диапазоне от локомоции до познавательной способности. Эти каналы являются большими трансмембранными протеинами, которые способны к изменению между разными состояниями для обеспечения селективной проницаемости ионов натрия. Для этого процесса необходим биоэлектрический потенциал, чтобы деполяризовать мембрану, и, следовательно, указанные каналы являются потенциалозависимыми. В последние несколько лет сформировалось более глубокое понимание натриевых каналов и лекарств, взаимодействующих с ними.

Стало очевидным, что некоторые лекарства, имеющие неизвестный механизм действия, фактически действуют путем регулирования проводимости натриевых каналов, включая местные обезболивающие, антиаритмические средства класса I и противосудорожные средства. Нейронные блокаторы натриевых каналов находят применение при лечении эпилепсии (фенитоин и карбамазепин), биполярного расстройства (ламотридин), для предупреждения нейродегенерации и для уменьшения невропатической боли. Различные антиэпилептические лекарства, которые стабилизируют нейронную возбудимость, эффективны против невропатической боли (габапентин).

Кроме того, увеличение экспрессии или активности натриевых каналов наблюдается в некоторых моделях воспалительной боли, подтверждая роль натриевых каналов в воспалительной боли.

Кальциевые каналы являются стягивающими (перекрывающими) мембрану, состоящими из множества субъединиц протеинами, которые позволяют контролировать поступление ионов кальция в клетки из внеклеточной жидкости. Как правило, кальциевые каналы являются зависимыми от потенциала и упоминаются как потенциалозависимые кальциевые каналы (ПЗКК). ПЗКК распространены по всей нервной системе млекопитающих, где они регулируют такие различные активности, как клеточная возбудимость, высвобождение трансмиттера, внутриклеточный метаболизм, нейросекреторная активность и генная экспрессия. Все "возбудимые" клетки животных, такие как нейроны центральной нервной системы (ЦНС), периферические нервные клетки и мышечные клетки, включая клетки скелетных мышц, сердечных мышц и венозных и артериальных гладких мышц, имеют потенциалозависимые кальциевые каналы. Кальциевые каналы имеют центральную роль в регулировании внутриклеточных уровней содержания ионов кальция, которые важны для жизнеспособности и функционирования клеток. Внутриклеточные концентрации ионов кальция вовлекаются в некоторые жизненные процессы у животных, такие как высвобождение нейротрансмиттера, сокращение мышц, задающая темп активность и секреция гормонов. Вероятно, кальциевые каналы играют существенную роль при некоторых болезненных состояниях. Некоторые соединения, применимые при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний млекопитающих, включая людей, как предполагается, оказывают свое полезное действие путем регулирования функций потенциалозависимых кальциевых каналов, присутствующих в сердечной и/или сосудистой гладкой мускулатуре. Соединения с активностью против кальциевых каналов также привлекаются для лечения боли. В частности, кальциевые каналы N-типа (Cav2.2), ответственные за регулирование нейротрансмиттеров, предположительно играют значительную роль в ноцицептивной передаче, как следует из распределения в тканях, а также из результатов различных фармакологических исследований. Эта гипотеза подтверждается клиническим применением зинокотида, пептида, выделенного из яда морского моллюска Conus Magus. Терапевтическое применение указанного пептида ограничивает то, что он требует интратекального введения людям (Bowersox S.S. and Luther R. Toxion, 1998, 36, 11, 1651-1658).

Все эти сведения показывают, что соединения с блокадой натриевых и/или кальциевых каналов имеют высокий терапевтический потенциал в отношении профилактики, облегчения и лечения широкого диапазона патологий, включая неврологические, психиатрические, сердечно-сосудистые, урологические, метаболические и желудочно-кишечные заболевания, где указанные выше механизмы описаны как играющие патологическую роль.

Есть много статей и патентов, которые описывают модуляторы или антагонисты натриевых и/или кальциевых каналов для лечения или регулирования множества расстройств, таких как их применение в качестве местных обезболивающих, антиаритмических, противорвотных средств, антиманиакальных депрессантов, агентов для лечения униполярной депрессии, сердечно-сосудистых болезней, недержания мочи, диареи, воспаления, эпилепсии, нейродегенеративных состояний, гибели нервных клеток, противосудорожных средств, средств против боли, мигрени, острой гипералгезии и воспаления, болезни почек, аллергии, астмы, бронхоспазма, дисменореи, эзофагеального спазма, глаукомы, расстройств мочевыводящих путей, расстройств желудочно-кишечной перистальтики, преждевременных родов, ожирения. Далеко не полный список приведен ниже.

Широкий и всесторонний обзор предшествующего уровня техники представлен в WO 03/057219 (и в ссылках в нем); дополнительная выборка из предшествующего уровня техники представлена в следующих ссылках: Alzheimer С.Adv. Exp.Med. Biol. 2002, 513, 161-181; Vanegas H.; Schaible H. Pain 2000, 85, 9-18; патент США 5051403; патент США 5587454; патент США 5863952; патент США 6011035; патент США 6117841; патент США 6362174; патент США 6380198; патент США 6420383; патент США 6458781; патент США 6472530; патент США 6518288; патент США 6521647; WO 97/10210; WO 03/018561.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к соединениям формулы I

где А представляет линейный или разветвленный С₂-С₈ алкил;

Х представляет метилен, кислород, серу или NR⁷;

R¹ представляет линейный или разветвленный C₁-C₈ алкил, или С₃-С₈ алкенилен, или С₃-С₈ алкинилен, необязательно замещенный CF₃, фенилом, фенокси или нафтилом, ароматические кольца, необязательно замещенные одной или несколькими группами C₁-C₄ алкила, галогенов, трифторметила, гидрокси или C₁-C₄ алкокси;

R², R³ независимо представляют водород, C₁-С₃ алкил, галоген, трифторметил, гидрокси или C₁-C₄ алкоксигруппы;

R⁴, R⁵ независимо представляют водород или C₁-C₆ алкил;

R⁶ представляет водород или линейный или разветвленный C₁-C₈ алкил или, связанный с R⁵, может образовывать пяти-семичленный лактам;

R⁷ означает водород или C₁-C₆ алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям при условии, что, когда A означает -CH₂CH₂-, R¹ означает X ортобензилтио, R², R³ и R⁵ представляют водород и R⁶ - метил, R⁴ является иным, чем водород или метил (Nation, D.A. et al. J. Chem. Soc., Dalton Transactions: Inorganic Chemistry 1996, 14, 3001-3009); когда A означает -CH₂CH₂-, R¹-X - 4-метокси, R² - 2-метокси, R³ и R⁵ - водород и R⁶ - метил, R⁴ является иным, чем водород (Saikawa, I. et al. Yakugaku Zasshi 1979, 99, 929-935) и

когда A означает -CH₂CH₂-, R¹-X - 3-метокси, R² - 5-метокси, R³ и R⁵ - водород и R⁶ - метил, R⁴ является иным, чем водород (Menage, S. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13370-13382).

Данное изобретение также относится к применению соединений общей формулы I, где A, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют указанные выше значения, для получения медикамента, имеющего регулирующую натриевые и/или кальциевые каналы активность.

Необязательные заместители R¹-X, R² и R³ в кольце фенила могут быть в любом положении.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают кислото-аддитивные соли, например, с неорганическими, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная кислоты, или с органическими, например с уксусной, пропионовой, бензойной, коричной, миндальной, салициловой, гликолевой, молочной, щавелевой, яблочной, малеиновой, малоновой, фумаровой, винной, лимонной и тому подобными кислотами.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы I, в которой A означает этилен или пропилен, X означает кислород, метилен, NH или NCH₃, R¹ означает C_1-C₈ алкил, необязательно замещенный CF₃, фенилом или феноксигруппой, где ароматическое кольцо в R¹ является необязательно замещенным одной или двумя группами метокси, фтора или хлора или трифторметила, R² и R³ представляют водород, метил, метокси, фтор, хлор или бром, R⁴ и R⁵ представляют водород или метил, R⁶ представляет метил или этил или, будучи связанным с R⁵, может образовывать пяти-шестичленный лактам.

Примерами конкретных соединений являются

N-2-(4-бутилоксибензиламино)этилацетамид;

N-2-[4-(4-трифторбутилокси)бензиламино]этилацетамид;

N-2-(4-пентилоксибензиламино)этилацетамид;

N-2-[4-(5-трифторпентилокси)бензиламино]этилацетамид;

N-2-(2-бензилоксибензиламино)этилацетамид;

N-2-(3-бензилоксибензиламино)этилацетамид;

N-2-(4-бензилоксибензиламино)этилацетамид;

N-2-[4-(5-фенилпентилокси)бензиламино]этилацетамид;

N-2-[4-(2-фенетил)бензиламино]этилацетамид;

N-{2-[2-(2-фторбензилокси)бензиламино]этил}ацетамид;

N-{2-[3-(2-фторбензилокси)бензиламино]этил}ацетамид;

N-{2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]этил}ацетамид;

N-{2-[4-(2-фторбензилокси)-2-метоксибензиламино]этил}ацетамид;

N-{2-[4-(2-фторбензилокси)-2-метилбензиламино]этил}ацетамид;

N-{2-[4-(2-фторбензилокси)-3-фторбензиламино]этил}ацетамид;

N-{2-[4-(2-фторбензилокси)-3-хлорбензиламино]этил}ацетамид;

N-{2-[4-(2-фторбензилокси)-3-метоксибензиламино]этил}ацетамид;

N-{2-[4-(2-фторбензилокси)-3-метилбензиламино]этил}ацетамид;

N-{2-[4-(2-фторбензилокси)-3,5-диметоксибензиламино]этил}ацетамид;

N-{2-[4-(2-фторбензилокси)-3,5-диметилбензиламино]этил}ацетамид;

N-{2-[4-(2-фторбензилокси)-3-бром-5-метоксибензиламино]этил}ацетамид;

N-3-(4-пентилоксибензиламино)пропилацетамид;

N-2-[4-(5-трифторпентилокси)бензиламино]пропилацетамид;

N-3-(4-бензилоксибензиламино)пропилацетамид;

N-3-[4-(2-фенетил)бензиламино]пропилацетамид;

N-3-[4-(5-фенилпентилокси)бензиламино]пропилацетамид;

N-{3-[4-(2-фторбензилокси)-2-метоксибензиламино]пропил}ацетамид;

N-{3-[4-(2-фторбензилокси)-2-метилбензиламино]пропил}ацетамид;

N-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3-фторбензиламино]пропил}ацетамид;

N-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3-хлорбензиламино]пропил}ацетамид;

N-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3-метоксибензиламино]пропил}ацетамид;

N-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3-метилбензиламино]пропил}ацетамид;

N-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3,5-диметоксибензиламино]пропил}ацетамид;

N-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3_;5-диметилбензиламино]пропил}ацетамид;

N-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3-бром-5-метоксибензиламино]пропил}ацетамид;

1-[2-(4-бутилоксибензиламино)этил]пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(4-трифторбутилоксибензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-[2-(4-пентилоксибензиламино)этил]пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(5-трифторпентилоксибензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-[2-(2-бензилоксибензиламино)этил]пирролидин-2-он;

1-[2-(3-бензилоксибензиламино)этил]пирролидин-2-он;

1-[2-(4-бензилоксибензиламино)этил]пирролидин-2-он;

1-[2-(4-бензилтиобензиламино)этил]пирролидин-2-он;

1-[2-(4-бензиламинобензиламино)этил]пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(5-фенилпентилокси)бензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(2-феноксиэтокси)бензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(нафталин-1-илметокси)бензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[2-(3-фторбензилокси)бензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[3-(3-фторбензилокси)бензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(4-трет-бутилбензилокси)бензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(2,6-дихлорбензилокси)бензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(3,5-диметоксибензилокси)бензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(2-фторбензилокси)-2-метоксибензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(2-фторбензилокси)-2-метилбензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(2-фтор-бензилокси)-3-фторбензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(2-фторбензилокси)-3-метоксибензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(2-фторбензилокси)-3-метилбензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(2-фторбензилокси)-3-хлорбензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(2-фторбензилокси)-3,5-диметоксибензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(2-фторбензилокси)-3,5-диметилбензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-{2-[4-(2-фторбензилокси)-3-бром-5-метоксибензиламино]этил}пирролидин-2-он;

1-[3-(4-пентилоксибензиламино)пропил]пирролидин-2-он;

1-[3-(2-бензилоксибензиламино)пропил]пирролидин-2-он;

1-[3-(3-бензилоксибензиламино)пропил]пирролидин-2-он;

1-[3-(4-бензилоксибензиламино)пропил]пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(5-фенилпентилокси)бензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(2-феноксиэтокси)бензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(нафталин-1-илметокси)бензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(4-трет-бутилбензилокси)бензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(4-трифторметилбензилокси)бензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(2,6-дихлорбензилокси)бензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(3,5-диметоксибензилокси)бензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(2-фторбензилокси)-2-метоксибензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(2-фторбензилокси)-2-метилбензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3-фторбензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3-метоксибензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3-метилбензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3-хлорбензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3,5-диметоксибензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3,5-диметилбензиламино]пропил}пирролидин-2-он;

1-{3-[4-(2-фторбензилокси)-3-бром-5-метоксибензиламино]пропил}пирролидин-2-он.

Соединения по изобретению и их соли могут быть получены способом, включающим:

а) взаимодействие соединений формулы II

где R¹, R², R³ и X имеют указанные выше значения,

с соединениями формулы III в присутствии восстановителя

где R⁴, R⁵, R⁶ и A имеют указанные ранее значения, с получением таким образом соединения формулы I, или

b) взаимодействие соединений формулы IV

где R¹, R², R³ и Х имеют указанные выше значения и Y означает атом галогена или группу O-EWG, где EWG означает электронодонорную группу, такую как, например, группы мезил, тозил или трифторацетил, способные превращать кислород, с которым они связаны, в хорошую уходящую группу,

с соединениями формулы III с получением таким образом соединения формулы I, или

с) взаимодействие соединения формулы Ia

где R¹, R², R³, R⁵ и R⁶, Х и А имеют указанные выше значения, с соединениями формул V или VI

R 4 Y	R 8 CHO
V	VI

где Y и R⁴ имеют указанные выше значения и R⁸ означает водород или С₁-С₅ алкил, получая таким образом соединение по изобретению, в котором R⁴ означает С₁-С₆ алкил, и, если желательно, превращение соединения по изобретению в другое соединение по изобретению, и/или, если желательно, превращение соединения по изобретению в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если желательно, превращение соли в свободное соединение, и/или, если желательно, разделение смеси изомеров соединений по изобретению на отдельные изомеры.

Соединения II, III, IV, V и VI являются коммерчески доступными соединениями или могут быть получены из коммерчески доступных соединений с использованием хорошо известных способов.

Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III и соединений формулы Ia с соединениями формулы VI с образованием соединений формулы I является реакцией восстановительного аминирования, которая может быть проведена согласно хорошо известным способам. Согласно предпочтительному воплощению изобретения она может быть осуществлена в атмосфере азота в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например низший спирт, в частности метанол, или в ацетонитриле, или в тетрагидрофуране, при температуре в пределах от около 0°С до около 70°С, в присутствии восстановителя, наиболее подходящим является боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия. Иногда изопропилат титана IV и молекулярные сита могут быть добавлены к реакционной смеси для облегчения реакции.

В соединении формулы IV и V галоген предпочтительно представлен бромом или йодом. Реакции алкилирования соединения формулы IV с соединением формулы III и соединения формулы Ia с соединением формулы V могут быть проведены в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например метанол, этанол или изопропанол, в особенности этанол, при температуре в пределах от около 0°С до около 50°С.

Когда в соединениях по данному изобретению и в их промежуточных продуктах присутствуют группы, которые необходимо защитить прежде, чем подвергнуть их указанным реакциям, они могут быть защищены перед реакцией, и потом защита может быть устранена хорошо известными способами.

ФАРМАКОЛОГИЯ

Соединения по данному изобретению проявляют сродство к сайтам связывания кальциевых и/или натриевых каналов, как продемонстрировано с использованием селективных радиолигандов в исследованиях связывания in vitro.

Соединения по данному изобретению являются блокаторами потенциалозависимых натриевых каналов и/или кальциевых каналов. Поэтому указанные соединения вытесняют 3Н-батрахотоксин (ВТХ) с высоким сродством из сайта связывания на натриевом канале с IC₅₀ в низко-мкМ или в суб-мкМ диапазоне. Подобно этому соединения вытесняют 3Н-нитрендипин из сайта связывания в кальциевом канале с IC₅₀ в низко-мкМ или наиболее обычно в суб-мкМ диапазоне, а также ингибируя приток кальция, индуцируемый через кальциевые каналы посредством клеточной деполяризации.

Такие вещества обнаруживают "зависимость от применения", когда блокируются натриевые каналы, т.е. максимальная блокада натриевых каналов достигается только после повторной стимуляции натриевого канала. Следовательно, вещества предпочтительно связываются с натриевыми каналами, которые многократно активируются. Как результат, вещества способны проявлять активность преимущественно в тех областях тела, которые патологически сверхстимулированы, как поясняется экспериментами методом фиксации потенциала (W.A.Catteral, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65; 1987), которые показывают, что соединения по изобретению блокируют электрически стимулированный натриевый канал "зависимым от применения" способом.

Потенциалозависимая блокада кальциевых и/или натриевых каналов соединениями по изобретению показана флуоресцентным анализом притока кальция и электрофизиологическими исследованиями.

Регулирующую кальциевые каналы N-типа активность N-ацил-N-бензилалкилендиаминопроизводных общей формулы I измеряют путем флуоресцентного анализа притока кальция.

Регулирующую натриевые каналы активность N-ацил-N-бензилалкилендиаминопроизводных общей формулы I измеряют путем электрофизиологических анализов, используя метод фиксации напряжения двумя электродами (TEVC) на изолированных ооцитах Xenopus, экспрессирующих Na-канал Nav 1.3.

Как результат указанных механизмов, соединения по изобретению активны, когда их вводят перорально в пределах от 0,1 до 100 мг/кг, в широком диапазоне животных моделей и, в частности, в испытании MES электрически вызываемых конвульсий, на формалиновой модели продолжительной боли и на каррагенановой модели воспаления.

Ввиду описанных выше механизмов действия соединения по данному изобретению применимы для лечения или предупреждения невропатической боли. Синдромы невропатической боли включают без ограничения указанным диабетическую невропатию, ишиас, неспецифическую боль нижней области спины, боль при рассеянном склерозе, фибромиалгию, относящуюся к ВИЧ невропатию, невралгию, такую как постгерпетическая невралгия и тригеминальная невралгия, и боль в результате физической травмы, ампутации, рака, токсинов или хронических воспалительных состояний.

Соединения по изобретению применимы также для лечения хронической боли. Хроническая боль включает, не ограничиваясь перечисленным, хроническую боль, вызываемую воспалением или относящимся к воспалению состоянием, остеоартритом, ревматоидным артритом или как осложнение болезни, острого поражения или травмы и включает боль верхней области спины или нижней области спины (являющуюся результатом систематической, региональной или первичной болезни позвоночника (такой как радикулопатия), костную боль (из-за остеоартрита, остеопороза, костного метастаза или неизвестных причин), тазовую боль, боль, связанную с повреждением спинного мозга, сердечную боль грудной клетки, несердечную боль грудной клетки, связанную с центральной нервной системой боль после удара, миофасциальную боль, боль при раке, боль при СПИД, боль, связанную с серповидными эритроцитами, гериатрическую боль или боль, вызываемую мигренью, болевой синдром височно-нижнечелюстного сустава, подагрический, фиброзный синдромы или синдром сдавления плечевого сплетения и подключичной артерии в области первого ребра и ключицы.

Соединения по изобретению применимы также для лечения острой боли (вызываемой острым поражением, болезнью, спортивно-медицинскими повреждениями, кистевым туннельным синдромом, ожогами, мышечно-скелетными вывихами и растяжениями, мышечно-сухожильным растяжением, шейно-плечевыми болевыми синдромами, диспепсией, раком желудка, язвой двенадцатиперстной кишки, дисменореей, эндометриозом или хирургией (такой как хирургические операции на сердце или шунтирование), постоперационной боли, боли от камней в почках, боли желчного пузыря, боли при желчно-каменной болезни, родовспомогательной боли или зубной боли.

Соединения по изобретению применимы также для лечения мигрени, такой как головная боль типа напряжения, трансформированная мигрень или развивающаяся головная боль, сосредоточенная головная боль, а также вторичных расстройств с головной болью, таких как головные боли, возникающие при инфекциях, метаболических нарушениях или других системных болезнях, и других острых головных болей, пароксизмальной гемикрании и тому подобного, являющегося результатом ухудшения указанных первичных и вторичных головных болей.

Соединения по изобретению применимы также для лечения неврологических состояний и нарушений познавательной способности. Неврологические состояния включают без ограничения перечисленным такие состояния, как эпилепсия (включая эпилептические парциальные припадки, припадки эпилептического автоматизма, вторичные генерализованные эпилептическое припадки, дополнительно включая абсансы, миоклонические припадки, клонические припадки, тонические припадки, тоническо-клонические припадки и атонические припадки), дегенеративную деменцию (включая старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, болезнь Паркинсона и сосудистую деменцию (включая постинсультное слабоумие, удар и церебральную ишемию), а также деменцию, связанную с повреждениями, травмами, инфекциями и другими состояниями, затрагивающими интракраниальное пространство (включая инфекцию ВИЧ), метаболизм, токсины, кислородное голодание и недостаточность витаминов, и умеренное ухудшение познавательной способности, связанное со старением, особенно связанное с возрастом ухудшение памяти, нарушение движений (постэнцефалический паркинсонизм, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальную дегенерацию), нарколепсию, расстройства недостаточной и гиперактивности (ADHD), боковой амиотрофический склероз, синдром Дауна.

Соединения по изобретению применимы также для лечения психиатрических расстройств. Психиатрические расстройства включают, не ограничиваясь перечисленным, маниакальную депрессию, известную также как биполярное расстройство (такое как биполярное расстройство типа I, биполярное расстройство типа II), циклотемическое расстройство, биполярную депрессию с частой периодичностью, ультрарадианной периодичностью, острую маниакальную, маниакальную, смешанную маниакальную, гипоманиакальную или униполярную депрессию, шизофрению, шизофренические расстройства, шизоаффективные расстройства, бредовые расстройства, кратковременные психотические расстройства, общие психотические расстройства, психотическое расстройство из-за превалирующего медицинского состояния, вызываемые веществами психотические расстройства или психотическое расстройство, не охарактеризованное иным образом, тревожные расстройства и, сверх того, при никотиновой и лекарственной зависимости.

Соединения по изобретению применимы также при лечении периферических болезней, таких как звон в ушах, мышечный спазм, мышечный склероз и другие расстройства, включая без ограничения указанным, сердечно-сосудистые болезни (такие как сердечная аритмия, инфаркт миокарда или стенокардия, гипертензия, гипоксия, сердечная ишемия), эндокринные расстройства (такие как акромегалия или несахарный диабет), болезни, при которых в патофизиологию расстройства вовлекается избыточная или гиперсекреторная или иным образом негодная клеточная секреция эндогенного вещества (такого как катехоламин, гормон или фактор роста).

Соединения по изобретению применимы также при лечении болезни печени, такой как воспалительная болезнь печени, например хронический вирусный гепатит В, хронический вирусный гепатит С, алкогольное поражение печени, первичный билларный цирроз, аутоиммунный гепатит, неалкогольный стеатогепатит и отторжение трансплантата печени.

Соединения по изобретению ингибируют воспалительные процессы, затрагивающие все системы организма. Поэтому они применимы при лечении воспалительных процессов мышечной скелетной системы, перечисленных ниже, но не охватывают все целевые расстройства: подагрические состояния, такие как анкилозирующий спондилит, шейный артрит, фибромиалгия, gut, ювенильный ревматоидный артрит, пояснично-крестцовый артрит, остеоартрит, псориатический артрит, ревматическая болезнь; расстройства, затрагивающие кожу и родственные ткани: экзема, псориаз, дерматит и воспалительные состояния, такие как солнечный ожог; расстройства респираторной системы: астма, аллергический ринит и респираторный дистресс-синдром, легочные расстройства, в которые вовлекается воспаление, такие как астма и бронхит; хроническая обструктивная легочная болезнь; расстройства иммунной и эндокринной систем: узелковый полиартериит, тироидит, апластическая анемия, склеродома, миастения гравис, рассеянный склероз, саркоидоз, почечный синдром, синдром Бечета, полимиозит, гингивит.

Соединения по изобретению применимы также при лечении расстройств желудочно-кишечного (GI) тракта, таких как воспалительные расстройства кишечника, включая, но без ограничения указанным, язвенный колит, болезнь Крона, илеит, проктит, глютеновую болезнь, энтеропатию, микроскопический или коллагеновый колит, эозинофильный гастроэнтерит или резервуарный илеит в результате проктоколэктомии и постилеонального анастомоза, и синдром раздраженного кишечника, включая любые расстройства, связанные с абдоминальной болью и/или абдоминальным дискомфортом, такие как пилороспазм, нервное нарушение пищеварения, спастическая толстая кишка, спастический колит, спастический кишечник, кишечный невроз, функциональный колит, слизистый колит, лаксативный колит и функциональная диспепсия; а также для лечения атрофического гастрита, гастрита измененной формы, язвенного колита, пептической язвы, pyresis и другого поражения GI тракта, например Helicobacter pylori, болезни гастроэзофагеального рефлюкса, гастропареза, такого как диабетический гастропарез; и других функциональных расстройств кишечника, таких как неязвенная диспепсия (NID); рвоты, диареи и внутреннего воспаления.

Соединения по изобретению применимы также при лечении расстройств мочеполовых путей, таких как сверхактивный мочевой пузырь, простатит (хронический бактериальный и хронический небактериальный простатит), простадиния, интерстициальный цистит, недержание мочи и доброкачественная гиперплазия простаты, аннекситы, тазовое воспаление, бартолинит и вагинит.

Соединения по изобретению применимы также при лечении глазных болезней, таких как ретинит, ретинопатии, увеин и острое повреждение глазной ткани, дегенарация желтого пятна или глаукома, конъюнктивит.

Соединения по изобретению применимы также при лечении ожирения.

Соединения по изобретению применимы также при лечении всех других состояний, опосредуемых ингибированием потенциалозависимых натриевых каналов и/или потенциалозависимых кальциевых каналов.

Следует принимать во внимание, что соединения по изобретению могут быть выгодно использованы в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими агентами. Примеры подходящих агентов для комбинированной терапии включают агонист 5HT_1B/1D, такой как триптан (например, суматриптан или наратриптан); агонист аденозина А1; лиганд ЕР; модулятор NMDA, такой как антагонист глицина; антагонист вещества Р (например, антагонист NKI); каннабиноид; ацетаминофен или фенацетин; ингибитор 5-липоксигеназы; антагонист рецептора лейкотриена; DMARD (например, метотрексат); габапентин и родственные соединения; трициклический антидепрессант (например, амитриптилин); стабилизирующее нейроны антиэпилептическое лекарственное средство; ингибитор моноаминергического потребления (например, венлафаксин); ингибитор матричной металлопротеиназы; ингибитор синтазы оксида азота (NOS), такой как ингибитор iNOS или nNOS; ингибитор высвобождения или действия фактора альфа некроза опухоли; терапию антителами, такую как терапию моноклональным антителом; антивирусный агент, такой как ингибитор нуклеозида (например, ламивудин) или модулятор иммунной системы (например, интерферон); анальгетик, такой как ингибитор циклооксигеназы-2; местное обезболивающее; стимулятор, включая кофеин; Н2-антагонист (например, ранитидин); ингибитор протонного насоса (например, омепразол); антацид (например, гидроксид алюминия или магния; ветрогонное средство (например, семетикон); противоотечное средство (например, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или лево-дезоксиэфедрин), средство от кашля (например, кодеин, гидрокодон, кармифен, карбетапентан или декстраметорфан); диуретик или седативный или неседативный антигистамин. Следует понимать, что данное изобретение охватывает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими терапевтическими агентами.

Соединения по данному изобретению применимы для людей и в ветеринарии. Следует понимать, что ссылка на лечение включает лечение установленных симптомов и профилактические мероприятия, если иначе не указано более подробно.

N-ацил-N'-бензилалкилендиаминопроизводные формулы I, которые определены выше, могут быть введены в качестве "активного ингредиента" фармацевтически приемлемого состава, который может быть приготовлен обычными процедурами, например смешиванием активного ингредиента с фармацевтически приемлемыми, терапевтически инертными органическими и/или неорганическими материалами носителя.

Состав, содержащий указанные N-ацил-N'-бензилалкилендиаминопроизводные, может быть введен в разнообразных формах, например перорально в форме таблеток, пилюль, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов, эмульсий или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например внутримышечной или внутривенной инъекцией или вливанием, и чрескожно.

Подходящие фармацевтически приемлемые, терапевтически инертные органические и/или неорганические материалы носителя, применимые для приготовления такого состава, включают, например, воду, желатин, гуммиарабик, лактозу, крахмал, целлюлозу, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и тому подобное. Состав, содержащий указанные N-ацил-N'-бензилалкилендиаминопроизводные формулы I, которые определены выше, может быть стерилизован и может содержать дополнительно хорошо известные соединения, такие как, например, консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, например парафиновое масло, моноолеат маннида, соли для регулирования осмотического давления, буферы и тому подобное.

Например, твердые формы для перорального введения могут содержать вместе с активным ингредиентом разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазки, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезинтегрирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натриевую соль гликолята крахмала; газовыделяющие смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, и, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических рецептурах. Указанные фармацевтические препараты могут быть произведены обычным образом, например посредством процессов смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или нанесения пленочного покрытия.

Составы для перорального введения содержат составы с замедленным высвобождением, которые могут быть приготовлены обычным способом, например нанесением растворимого в кишечнике покрытия на таблетки и гранулы.

Жидкая дисперсия для перорального введения может быть, например, в виде сиропов, эмульсий и суспензий.

Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или маннитом, и/или сорбитом.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, натуральную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюллозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если желательно, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или вливания могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду, или, предпочтительно, они могут быть в виде стерильных водных изотонических физиологических растворов.

Суппозитории могут содержать вместе с активным ингредиентом фармацевтически приемлемый носитель, например какао-масло, полиэтиленгликоль, поверхностно-активные вещества на основе сложных эфиров жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана или лецитин.

Подходящее лечение предусматривает введение 1, 2 или 3 раза в сутки в зависимости от показателя клиренса. Соответственно, желательная доза может быть представлена в единственной дозе и