Производные 1-тио-d-глюцитола

Производные 1-тио-d-глюцитола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к производным 1-тио-D-глюцитола, которые ингибируют активность натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы (SGLT2), который связан с реабсорбцией глюкозы в почках.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Считается, что при хронической гипергликемии уменьшается секреция инсулина и, кроме того, снижается чувствительность к инсулину, что дополнительно вызывает повышение уровней глюкозы в крови и приводит к ухудшению состояния при диабете. Гипергликемия считается основным фактором риска при осложнениях диабета. Таким образом, считается, что поддержание нормальных уровней сахара в крови способствует улучшению чувствительности к инсулину и тормозит начало развития осложнений при диабете. До настоящего времени в терапии диабета используются бигуаниды, сульфонилмочевины, ингибиторы гликозидазы и агенты, улучшающие чувствительность к инсулину. Однако имеются сообщения о нежелательных реакциях или побочных эффектах, таких как молочный ацидоз, при использовании бигуанидов, гипогликемии при использовании сульфонилмочевин, а также диареи и серьезных нарушениях функции печени при использовании ингибиторов гликозидазы. Следовательно, ощущается острая необходимость в развитии лекарственных средств для лечения диабета, которые имели бы механизм действия, отличный от механизмов действия обычно используемых для этого лекарственных препаратов.

Было показано, что флорицин, который является производным глюкозы, выделенным из природных продуктов, ингибирует реабсорбцию избыточных уровней глюкозы в почках и инициирует экскрецию глюкозы, с проявлением антигипергликемического действия (непатентные документы 1 и 2). Далее, такая реабсорбция глюкозы приписывается натрий-зависимому ко-транспортеру глюкозы 2 (SGLT2), присутствующему на участке S1 проксимального почечного канальца (непатентный документ 3). Поскольку было показано, что введение флорицина, специфического ингибитора SGLT, крысам с диабетом усиливает выделение глюкозы с мочой и вызывает антигипергликемическое действие, SGLT2-специфические ингибиторы рассматриваются в качестве новых молекул-мишеней для терапевтического воздействия при диабетах.

На этом фоне исследовали целый ряд родственных флорицину соединений и были описаны O-арилглюкозиды (патентные документы 1-11). Однако при пероральном введении O-арилглюкозидов их гликозидная связь гидролизуется под действием β-гликозидазы, присутствующей в тонком кишечнике, а в неизмененном виде они отличаются низкой эффективностью абсорбции. Таким образом, их пролекарственные формы находятся сейчас в стадии изучения.

Было опубликовано сообщение о соединениях, которые представляют собой O-арилглюкозиды, превращенные в химически стабильные C-арилгликозиды (патентный документ 12). Имеются сообщения также и о соединениях, в которых сахарный остаток непосредственно связан с арилом или гетероарилом, как описано выше (патентные документы 13-15). Однако C-арилгликозиды, которые описаны в указанных документах (патентные документы 12-15), во многих случаях представляют собой аморфные вещества, и, таким образом, их фармацевтическое производство является проблематичным (патентный документ 12). По этой причине указанные соединения нуждаются в том, чтобы их подвергали кристаллизации с соответствующими аминокислотами, такими как фенилаланин и пролин (патент США US6774112). Соответственно, существует потребность в соединениях, которые отличаются исключительной кристалличностью, и очистка, хранение и фармацевтическое производство которых облегчено и которые легко включать в состав лекарственных препаратов.

Существуют сообщения о способах продуцирования производных арил-5-тио-β-D-глюкопиранозида (O-арил-5-тио-β-D-глюкозида) или гетероарил-5-тио-β-D-глюкопиранозида (O-гетероарил-5-тио-β-D-глюкозида), в которых 5-тиоглюкоза и арил или гетероарил связаны через β-глюкозид (патентные документы 16-17). Имеются сообщения также и о SGLT-ингибирующем действии этих соединений (патентные документы 18-19). Однако согласно публикации (патентный документ 16) характер реакции гликозилирования очень сильно зависит от типа сахара, и условия реакции, способствующие гликозилированию из глюкозы, сильно отличаются и не могут быть использованы в отношении тиоглюкозы.

Таким образом, отсутствуют способы продуцирования производных 1-тио-D-глюцитола, в которых 5-тиоглюкоза и арил или гетероцикл непосредственно связаны друг с другом, и отсутствуют публикации о производных 1-тио-D-глюцитола. Некоторые из соединений, приведенных в патентных документах 1-15, уже были подвергнуты клиническим испытаниям и есть определенная вероятность, что в будущем появятся новые лекарственные средства для лечения диабета, которые будут коммерчески доступны. Однако в процессе клинических испытаний на человеке разработка таких средств по нескольким причинам может оказаться затруднительной, и в этой связи остается потребность в целой группе соединений, имеющих одинаковый механизм действия, но при этом имеющих новую, ранее неизвестную, структуру остова.

Непатентный документ 1: Rossettl, L., et al. J. Clin. Invest., Vol. 80, 1037, 1987

Непатентный документ 2: Rossetti, L., et al. J. Clin. Invest., Vol. 79, 1510, 1987

Непатентный документ 3: Kanai, Y., et al. J. Clin. Invest., Vol. 93, 397, 1994

Патентный документ 1: Публикация Европейской патентной заявки No. 0850948

Патентный документ 2: Публикация Европейской патентной заявки No. 0598359

Патентный документ 3: Международная публикация No. WO 01/068660

Патентный документ 4: Международная публикация No. WO 01/016147

Патентный документ 5: Международная публикация No. WO 01/074834

Патентный документ 6: Международная публикация No. WO 01/074835

Патентный документ 7: Международная публикация No. WO 02/053573

Патентный документ 8: Международная публикация No. WO 2/068439

Патентный документ 9: Международная публикация No. WO 02/068440

Патентный документ 10: Международная публикация No. WO 02/036602

Патентный документ 11: Международная публикация No. WO 02/088157

Патентный документ 12: Международная публикация No. WO 01/027128

Патентный документ 13: Публикация патентной заявки США No. US2001/0041674

Патентный документ 14: Международная публикация No. WO 04/013118

Патентный документ 15: Международная публикация No. WO 04/080990

Патентный документ 16: Международная публикация No. WO 04/014930

Патентный документ 17: Международная публикация No. WO 04/089966

Патентный документ 18: Международная публикация No. WO 04/014931

Патентный документ 19: Международная публикация No. WO 04/089967

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, КОТОРЫЕ ПОДЛЕЖАТ РАЗРЕШЕНИЮ С ПОМОЩЬЮ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из объектов настоящего изобретения связан с обеспечением новых, не известных ранее соединений 1-тио-D-глюцитола, которые ингибируют активность натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы 2 (SGLT2), связанную с реабсорбцией глюкозы в почках, стимулируют выделение сахара с мочой и обладают антигипергликемическим действием. Другой объект настоящего изобретения связан с обеспечением исключительно селективного ингибитора активности SGLT2. Еще одним объектом настоящего изобретения является обеспечение соединения, которое обладает исключительной кристалличностью и очистка, хранение и фармацевтическое производство которого облегчены и которое легко подвергается включению в состав лекарственных препаратов. Еще один объект настоящего изобретения связан с обеспечением способа получения соединения 1-тио-D-глюцитола и получения его производных.

ПОДХОДЫ К РЕШЕНИЮ ПРОБЛЕМ

Авторы настоящего изобретения провели тщательный поиск и исследования в попытке найти решение указанных выше проблем. В результате они изобрели способ получения прямого связывания арила или гетероцикла с 5-тио-глюкозой и обнаружили, что производное 1-тио-D-глюцитола, полученное этим способом, обладает исключительным ингибирующим действием в отношении SGLT2. Это открытие позволило завершить настоящее изобретение. Было обнаружено также, что производное 1-тио-D-глюцитола согласно изобретению обладает удовлетворительной кристалличностью. Таким образом, это производное не требует совместной кристаллизации с аминокислотой или пр., не требует очистки, хранения, и фармацевтическое производство этого производного является легким, а кроме того, оно является подходящим для использования в качестве лекарственного средства.

Воплощения производного 1-тио-D-глюцитола согласно изобретению (именуемого в дальнейшем "соединение согласно настоящему изобретению") будут описаны ниже.

Одно из воплощений настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола нижеследующей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату соединения, или гидрату соли:

[где R¹, R², R³ и R⁴ одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, C_1-6-алкильную группу, -CО₂R^a2, -COR^b1 или C_7-12-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -NO₂ и -OMe (где R^a2 представляет собой C_1-6-алкильную группу, и R^b1 представляет собой C_1-6-алкильную группу, C_7-10-аралкильную группу или фенильную группу),

A представляет собой -(CH₂)n-, -CОNH(CH₂)n-, -HCO(CH₂)n-, -О-, -S-, -NH- или -(CH₂)nCH=CH- (где n означает целое число от 0 до 3),

Ar¹ представляет собой ариленовую группу, гетероариленовую группу или гетероциклоалкиленовую группу,

Ar² представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или гетероциклоалкильную группу, и

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ одинаковы или различны, и каждый представляет собой:

(i) атом водорода,

(ii) атом галогена,

(iii) гидроксильную группу,

(iv) C_1-8-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы,

(v) -(CH₂)m-Q {где m означает целое число от 0 до 4, и Q представляет собой -CHO, -NH₂, -NO₂, -CN, -CO₂H, -SO₃H, -ОR^c1, -CО₂R^a3, -CONH₂, -CОNHR^а4, -CONR^a5R^a5, -CОR^d1, -ОCОR^d2, -SR^e1, -SOR^e2, -SO₂R^е3, -NHC(=О)H, -NHCОR^d3, -NHCО₂R^d4, -NHCONH₂, -NHSO₂R^е4, -NHR^a6 или -NR^a7R^a7 (где R^a3, R^a4, R^a5, R^a6 и R^a7 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, R^c1 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, R^d1, R^d2, R^d3 и R^d4 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, C_7-10-аралкильную группу, фенильную группу или C_3-7-циклоалкильную группу, и R^e1, R^e2, R^e3 и R^e4 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу)},

(vi) -О-(CH₂)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -CO₂H, -ОR^c2, -CО₂R^a8, -CONH₂, -CONHR^а9, -CОNR^a10R^a10, -NH₂, -NHR^a11, -NR^a12R^a12 или -NHCO₂R^d5 (где R^a8, R^a9, R^a10, R^a11 и R^a12 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, R^c2 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, и R^d5 представляет собой C_1-6-алкильную группу, С_7-10-аралкильную группу, фенильную группу или C_3-7-циклоалкильную группу)},

(vii) -OR^f {где R^f представляет собой C_3-7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a13 (где R^a13 представляет собой C_1-6-алкильную группу); арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a14 (где R^a14 представляет собой C_1-6-алкильную группу); C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a15 (где R^a15 представляет собой C_1-6-алкильную группу); или гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a16 (где R^a16 представляет собой C_1-6-алкильную группу)},

(viii) -NHR^g {где R^g представляет собой C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a17 (где R^a17 представляет собой C_1-6-алкильную группу)},

(ix) C_3-7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a18 (где R^a18 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(x) арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a19 (где R^a19 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(xi) C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a20 (где R^a20 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(xii) гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a21 (где R^a21 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(xiii) гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a22 (где R^a22 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(xiv) C_2-6-алкенильную группу или

(xv) C_2-6-алкинильную группу].

Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола нижеследующей формулы IА или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату соединения или гидрату соли:

[где R¹, R², R³ и R⁴ одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, C_1-6-алкильную группу, -CО₂R^a2, -COR^b1 или C_7-12-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -NO₂ и -OMe (где R^a2 представляет собой C_1-6-алкильную группу, и R^b1 представляет собой C_1-6-алкильную группу, C_7-10-аралкильную группу или фенильную группу),

A представляет собой -(CH₂)n-, -CОNH(CH₂)n-, -HCO(CH₂)n-, -О-, -S-, -NH- или -(CH₂)nCH=CH- (где n означает целое число от 0 до 3),

Ar¹ представляет собой ариленовую группу, гетероариленовую группу или гетероциклоалкиленовую группу,

Ar² представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или гетероциклоалкильную группу, и

R^5', R^6', R^7', R^8', R^9' и R^10' одинаковы или различны, и каждый представляет собой:

(i) атом водорода,

(ii) атом галогена,

(iii) гидроксильную группу,

(iv) C_1-8-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы,

(v) -(CH₂)m-Q {где m означает целое число от 0 до 4, и Q представляет собой -CHO, -NH₂, -NO₂, -CN, -CO₂H, -SO₃H, -ОR^c1, -CО₂R^a3, -CONH₂, -CОNHR^а4, -CONR^a5R^a5, -CОR^d1, -ОCОR^d2, -SR^e1, -SOR^e2, -SO₂R^е3, -NHC(=О)H, -NHCОR^d3, -NHCО₂R^d4, -NHCONH₂, -NHSO₂R^е4, -NHR^a6 или -NR^a7R^a7 (где каждый R^a3, R^a4, R^a5, R^a6 и R^a7 представляет собой C_1-6-алкильную группу, R^c1 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, R^d1, R^d2, R^d3 и R^d4 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, C_7-10-аралкильную группу, фенильную группу или C_3-7-циклоалкильную группу, и каждый R^e1, R^e2, R^e3 и R^e4 представляет собой C_1-6-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу)},

(vi) -О-(CH₂)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -CO₂H, -ОR^c2, -CО₂R^a8, -CONH₂, -CONHR^а9, -CОNR^a10R^a10, -NH₂, -NHR^a11, -NR^a12R^a12 или -NHCO₂R^d5 (где R^a8, R^a9, R^a10, R^a11 и R^a12 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, R^c2 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, и R^d5 представляет собой C_1-6-алкильную группу, С_7-10-аралкильную группу, фенильную группу или C_3-7-циклоалкильную группу)},

(vii) -OR^f {где R^f представляет собой C_3-7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a13 (где R^a13 представляет собой C_1-6-алкильную группу); арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a14 (где R^a14 представляет собой C_1-6-алкильную группу); или C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a15 (где R^a15 представляет собой C_1-6-алкильную группу);

(viii) -NHR^g {где R^g представляет собой C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a17 (где R^a17 представляет собой C_1-6-алкильную группу)},

(ix) C_3-7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a18 (где R^a18 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(x) арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a19 (где R^a19 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(xi) C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a20 (где R^a20 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(xii) гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a21 (где R^a21 представляет собой C_1-6-алкильную группу), или

(xiii) гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a22 (где R^a22 представляет собой C_1-6-алкильную группу)].

Первые конкретные воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям 1-тио-D-глюцитола формул I или IA, где Ar¹ представляет собой ариленовую группу, или их фармацевтически приемлемым солям, или гидратам солей.

Одно из вышеуказанных воплощений настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола формул I или IA, где Ar¹ представляет собой фениленовую группу или нафтиленовую группу, или к его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату соединения или гидрату солей.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату соединения, или гидрату соли, где A представляет собой -(CH₂)n-, -CONH(CH₂)n-, -O- или -(CH₂)nCH=CH- (где n означает целое число от 0 до 3).

Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату соединения, или гидрату соли, где A представляет собой -CH₂-.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату соединения, или гидрату соли, где Ar² представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, бензо[b]тиофенильную группу, тиено[2,3-b]тиофенильную группу, бензофуранильную группу, бензотиазолильную группу, индолильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу или изоксазолильную группу.

Первое конкретное воплощение настоящего изобретения относится, в частности, к соединению 1-тио-D-глюцитола нижеследующей формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату соединения, или гидрату соли (именуемое в дальнейшем как "первое конкретное воплощение (1)"):

[где R¹, R², R³ и R⁴ одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, C_1-6-алкильную группу, -CО₂R^a2, -COR^b1 или C_7-12-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -NO₂ и -OMe (где R^a2 представляет собой C_1-6-алкильную группу, и R^b1 представляет собой C_1-6-алкильную группу, C_7-10-аралкильную группу или фенильную группу),

по меньшей мере один из R^A, R^B, R^c и R^D представляет собой атом водорода, и остальные из них одинаковы или различны, и каждый представляет собой:

(i) атом водорода,

(ii) атом галогена,

(iii) гидроксильную группу,

(iv) C_1-8-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы,

(v) -(CH₂)m-Q^А {где m означает целое число от 0 до 4, и Q^A представляет собой -NH₂, -CO₂H, -OR^c1, -CO₂R^a3, -CONH₂, -CONHR^a4, -CONR^a5R^a5, -COR^d1, -OCOR^d2, -SR^e1, -SOR^e2, -SO₂R^e3, -NHC(=O)H, -NHCOR^d3, -NHCO₂R^d4, -NHCONH₂, -NHSO₂R^e4, -NHR^a6 или -NR^a7R^a7 (где R^a2, R^a3, R^a4, R^a5, R^a6 и R^a7 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, R^c1 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, R^d1, R^d2, R^d3 и R^d4 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, C_7-10-аралкильную группу, фенильную группу или C_3-7-циклоалкильную группу, и каждый R^e1, R^e2, R^e3 и R^e4 представляет собой C_1-6-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу)},

(vi) -О-(CH₂)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -CO₂H, -ОR^c2, -CО₂R^a8, -CONH₂, -CONHR^а9, -CОNR^a10R^a10, -NH₂, -NHR^a11, -NR^a12R^a12 или -NHCO₂R^d5 (где R^a8, R^a9, R^a10, R^a11 и R^a12 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, R^c2 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, и R^d5 представляет собой C_1-6-алкильную группу, С_7-10-аралкильную группу, фенильную группу или C_3-7-циклоалкильную группу)},

(vii) -OR^f {где R^f представляет собой C_3-7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a13 (где R^a13 представляет собой C_1-6-алкильную группу); арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a14 (где R^a14 представляет собой C_1-6-алкильную группу); C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a15 (где R^a15 представляет собой C_1-6-алкильную группу)};

(viii) -NHR^g {где R^g представляет собой C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a17 (где R^a17 представляет собой C_1-6-алкильную группу)},

(ix) арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a19 (где R^а19 представляет собой C_1-6-алкильную группу), или

(x) гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a22 (где R^а22 представляет собой C_1-6-алкильную группу), и

R^E, R^F и R^G одинаковы или различны, и каждый представляет собой:

(i) атом водорода,

(ii) атом галогена,

(iii) гидроксильную группу,

(iv) C_1-8-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы,

(v) -(CH₂)m-Q {где m означает целое число от 0 до 4, и Q представляет собой -CHO, -NH₂, -NO₂, -CN, -CO₂H, -SO₃H, -ОR^c1, -CО₂R^a3, -CONH₂, -CОNHR^а4, -CONR^a5R^a5, -CОR^d1, -ОCОR^d2, -SR^e1, -SOR^e2, -SO₂R^е3, -NHC(=О)H, -NHCОR^d3, -NHCО₂R^d4, -NHCONH₂, -NHSO₂R^е4, -NHR^a6 или -NR^a7R^a7 (где R^a3, R^a4, R^a5, R^a6 и R^a7 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, R^c1 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, R^d1, R^d2, R^d3 и R^d4 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, C_7-10-аралкильную группу, фенильную группу или C_3-7-циклоалкильную группу, и каждый R^e1, R^e2, R^e3 и R^e4 представляет собой C_1-6-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу)},

(vi) -О-(CH₂)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -CO₂H, -ОR^c2, -CО₂R^a8, -CONH₂, -CONHR^а9, -CОNR^a10R^a10, -NH₂, -NHR^a11, -NR^a12R^a12 или -NHCO₂R^d5 (где R^a8, R^a9, R^a10, R^a11 и R^a12 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, R^c2 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, и R^d5 представляет собой C_1-6-алкильную группу, С_7-10-аралкильную группу, фенильную группу или C_3-7-циклоалкильную группу)},

(vii) -OR^f {где R^f представляет собой C_3-7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a13 (где R^a13 представляет собой C_1-6-алкильную группу); арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a14 (где R^a14 представляет собой C_1-6-алкильную группу); C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a15 (где R^a15 представляет собой C_1-6-алкильную группу); или гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a16 (где R^a16 представляет собой C_1-6-алкильную группу)},

(viii) -NHR^g {где R^g представляет собой C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a17 (где R^a17 представляет собой C_1-6-алкильную группу)},

(ix) C_3-7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a18 (где R^a18 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(x) арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a19 (где R^a19 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(xi) C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a20 (где R^a20 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(xii) гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a21 (где R^a21 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(xiii) гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a22 (где R^a22 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(xiv) C_2-6-алкенильную группу или

(xv) C_2-6-алкинильную группу].

Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату соединения или гидрату соли (именуемое в дальнейшем как "первое конкретное воплощение (1)-1"), в котором

R^A и R^c каждый представляет собой атом водорода,

R^B представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C_1-8-алкильную группу, -O-(CH₂)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -CO₂H, -OR^c2, -CO₂R^а8, -CONH₂, -CONHR^а9, -CONR^а10R^а10, -NH₂, -NHR^а11, -NR^а12R^а12 или -NHCO₂R^d5 (где каждый R^а8, R^а9, R^а10, R^а11 и R^а12 представляет собой C_1-6-алкильную группу, R^c2 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, и R^d5 представляет собой C_1-6-алкильную группу, C_7-10-аралкильную группу, фенильную группу или C_3-7-циклоалкильную группу)}, или -OR^f1 {где R^f1 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, или C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a15 (где R^а15 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

R^D представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C_1-8-алкильную группу или -OR^f2 {где R^f2 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, или C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a15 (где R^а15 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

R^E и R^F одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C_1-8-алкильную группу или -OR^c3 (где R^c3 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена), и

R^G представляет собой:

(i) атом водорода,

(ii) атом галогена,

(iii) гидроксильную группу,

(iv) C_1-8-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы,

(v) -(CH₂)m-Q {где m означает целое число от 0 до 4, и Q представляет собой -CHO, -NH₂, -NO₂, -CN, -CO₂H, -SO₃H, -ОR^c1, -CО₂R^a3, -CONH₂, -CОNHR^а4, -CONR^a5R^a5, -CОR^d1, -ОCОR^d2, -SR^e1, -SOR^e2, -SO₂R^е3, -NHC(=О)H, -NHCОR^d3, -NHCО₂R^d4, -NHCONH₂, -NHSO₂R^е4, -NHR^a6 или -NR^a7R^a7 (где R^a3, R^a4, R^a5, R^a6 и R^a7 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, R^c1 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, R^d1, R^d2, R^d3 и R^d4 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, C_7-10-аралкильную группу, фенильную группу или C_3-7-циклоалкильную группу, и каждый R^e1, R^e2, R^e3 и R^e4 представляет собой C_1-6-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу)},

(vi) -О-(CH₂)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -CO₂H, -ОR^c2, -CО₂R^a8, -CONH₂, -CONHR^а9, -CОNR^a10R^a10, -NH₂, -NHR^a11, -NR^a12R^a12 или -NHCO₂R^d5 (где R^a8, R^a9, R^a10, R^a11 и R^a12 каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу, R^c2 представляет собой C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, и R^d5 представляет собой C_1-6-алкильную группу, С_7-10-аралкильную группу, фенильную группу или C_3-7-циклоалкильную группу)},

(vii) -OR^f {где R^f представляет собой C_3-7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a13 (где R^a13 представляет собой C_1-6-алкильную группу); арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a14 (где R^a14 представляет собой C_1-6-алкильную группу); C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a15 (где R^a15 представляет собой C_1-6-алкильную группу); или гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a16 (где R^a16 представляет собой C_1-6-алкильную группу)},

(viii) -NHR^g {где R^g представляет собой C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a17 (где R^a17 представляет собой C_1-6-алкильную группу)},

(ix) C_3-7-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a18 (где R^a18 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(x) арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a19 (где R^a19 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(xi) C_7-10-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и -OR^a20 (где R^a20 представляет собой C_1-6-алкильную группу),

(xii) гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из