Композиции для обработки ротовой полости, содержащие антиадгезионный агент, противобактериальное средство и несовместимое соединение

Композиции для обработки ротовой полости, содержащие антиадгезионный агент, противобактериальное средство и несовместимое соединение

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно заявке на патент США с регистрационным №60/636786, поданной 16 декабря 2004 года, содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки.

Уровень техники

Зубной налет или биологическая пленка налета представляет собой мягкое отложение, которое образуется на поверхностях ротовой полости, таких как мягкие ткани и зубы, и состоит из скопления бактерий и слюнных, а также пищевых побочных продуктов. Зубной налет прочно сцепляется в точках неровности или прерывистости (например, на шероховатых поверхностях зубного камня, у линии десен, на поверхности языка и внутри щелей и т.п.). Кроме непривлекательного вида зубной налет участвует в возникновении гингивита и других форм заболеваний периодонта.

Бактерии присутствуют на языке. Бактерии являются частью защитной биологической пленки, которая по существу делает их устойчивыми к большинству способов обработки. Немногие люди чистят свой язык после чистки зубов зубной щеткой, хотя было показано, что на нем можно обнаружить до 50% бактерий ротовой полости. Кроме того, для многих людей чистка щеткой или скобление языка затруднительно ввиду рвотного рефлекса. Поэтому немеханическая чистка языка очень желательна для тех, кто не способен делать это механическим устройством.

Несмотря на обширный предшествующий уровень техники, относящийся к антибактериальным средствам для чистки зубов и композициям для обработки ротовой полости, в данной области еще имеется потребность в получении продукта с усиленным эффектом задержки скопления бактерий в зубном налете.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение охватывает композицию для обработки ротовой полости, содержащую антиадгезионный агент, предпочтительно цистеиновую протеазу, а наиболее предпочтительно фицин. В другом аспекте цистеиновая протеаза находится в комбинации с одним или более ингредиентами, такими как антибактериальное средство и поверхностно-активное вещество. Антиадгезионный агент уменьшает взаимодействие между ротовой полостью индивидуума и материалами, образующими зубной налет.

Согласно еще одному признаку в композицию в ограниченном количестве включено и регулируется содержание соединения, относительно несовместимого с антиадгезионным агентом и/или антибактериальным средством, для минимизации снижения или деградации активности антиадгезионного агента и/или антибактериального средства. В соответствии со следующим признаком включено относительно несовместимое соединение, и сегрегация осуществляется для предотвращения или ингибирования контакта с антиадгезионным агентом и/или антибактериальным средством.

Подробное описание изобретения

В одном аспекте настоящего изобретения композиция для обработки ротовой полости содержит эффективное количество антиадгезионного фермента протеазы. В другом аспекте композиция для обработки ротовой полости составляется с использованием носителя, содержащего эффективное количество антиадгезионного фермента протеазы или смесь такого фермента протеазы.

Ферменты по настоящему изобретению ингибируют наращивание бактериального слоя, что привело бы к образованию зубного налета. Такие ферменты по изобретению прикрепляются и фиксируются к поверхностям ротовой полости, включая ткань, и, таким образом, ингибируют рост зубного налета или его дальнейший рост. Термины «против адгезии» и «против прикрепления» используются здесь взаимозаменяемо. Отобранные ферменты по изобретению представляют собой ферменты из группы протеаз, желательно цистеиновую протеазу, а наиболее желательно, они выбраны из группы фицина, папаина и криллазы. Предпочтительно, антиадгезионный агент включает фицин и один или более других ферментов, таких как другой антиадгезионный фермент(ы) или другой тип фермента, такой как бромелаин, химотрипсин, алкалаза, амилазы, глюкозо-оксидаза, целлюлазы, липазы и/или другая протеаза, кроме антиадгезионной цистеиновой протеазы.

Фицин для использования в изобретении можно получить сушкой и фильтрацией латекса из рода Ficus, например Ficus glabrata. Папаин для использования в изобретении можно получить из плода и листьев Carica papaya. Криллазу для использования в изобретении можно экстрагировать из антарктического криля (Euphausia superba).

В другом варианте осуществления композиция включает приемлемое для применения в ротовой полости средство против зубного налета, включающее разрушающие зубной налет и антиадгезионные агенты и их комбинации.

Количество антиадгезионного агента, присутствующего в композиции, зависит от предполагаемого использования. Он присутствует в количестве менее 100 частей по массе в композиции или в подходящем носителе. Антиадгезионный агент желательно присутствует в количестве по массе, по меньшей мере, 0,01 части на 100 частей композиции. В широком аспекте антиадгезионный агент в виде фермента присутствует в количестве по массе от примерно 0,01 до примерно 10 частей по массе на каждые 100 частей по массе всей композиции. Желательнее, он составляет, по меньшей мере, 0,05 части, а предпочтительно, от 0,03 до 0,30 части, подходящих для композиции в виде пасты.

Одно или более других средств против зубного налета могут присутствовать в общем количестве, эффективном против зубного налета. Подходящие средства включают без ограничения соли двухвалентного олова, меди, магния и стронция, сополиолы диметикона, такие как сополиол цетилдиметикона, глюкоамилаза, глюкозо-оксидаза, мочевина, лактат кальция, глицерофосфат кальция, полиакрилаты стронция и хелатообразующие агенты, такие как лимонная и винная кислоты, и их соли щелочных металлов.

Один отобранный фермент, который может быть включен в состав в комбинации с протеазным ферментом, представляет собой глюкоамилазу. Другие ферменты, которые можно использовать в практике настоящего изобретения, включают другие карбогидразы, такие как альфа-амилаза, бета-амилаза, декстраназа и мутаназа, и липазы, такие как растительная липаза, желудочная липаза, панкреатическая липаза, пектиназа, лизоцим и сериновые протеазы.

Другие подходящие ферменты, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают лизоцим, полученный из белка яиц, который содержит одиночную полипептидную цепь, поперечносшитую четырьмя дисульфидными связями, имеющую молекулярную массу 14600 дальтон. Этот фермент может проявлять антибактериальные свойства содействием гидролизу стенок бактериальных клеток, расщепляя гликозидную связь между атомом углерода №1 N-ацетилмураминовой кислоты и атомом углерода №4 N-ацетил-D-глюкозамина, причем in vivo эти 2 углеводорода полимеризуются для образования полисахарида клеточной стенки. Кроме того, пектиназа, фермент, который присутствует в большинстве растений, содействует гидролизу полисахаридного пектина в сахара и галактуроновую кислоту.

Антибактериальные средства, которые можно использовать при осуществлении настоящего изобретения, включают все известные средства, такие как неионные и катионные средства. Особенно пригодными для использования являются четвертичный аммоний и родственные соединения. Подходящие соединения включают хлорид бензетония или хлорид диизобутилфеноксиэтоксиэтилдиметилбензиламмония и хлорид цетилпиридиния.

Другие катионные антибактериальные соединения четвертичного аммония, которые можно использовать и которые желательны при осуществлении настоящего изобретения, включают соединения, в которых 1 или 2 заместителя на четвертичном атоме азота имеет длину углеродной цепи (обычно алкильной группы) примерно от 8 до 20, обычно от 10 до 18 атомов углерода, хотя остальные заместители имеют меньшее количество атомов углерода (обычно алкильную или бензильную группу), например от 1 до 7 атомов углерода, обычно метильную или этильную группы. Бромид додецилтриметиламмония, хлорид бензилдиметилстеариламмония, хлорид цетилпиридиния (СРС) и кватернизированный 5-амино-1,3-бис(2-этилгексил)-5-метилгексагидропиримидин представляют собой типичные антибактериальные средства четвертичного аммония. Изобретение предусматривает предпочтительные пиридиниевые компоненты, такие как цетил(С-16)-, стеарил(С-18)- и миристил(С-18)пиридиний и их соли, образованные с галогеном или другим анионом. Еще один иллюстративный перечень подлежащих использованию антибактериальных средств предоставлен в патенте США №5776435, выданном Gaffar et al., включенном в данное описание в качестве ссылки.

Абразивы, предпочтительные для использования при осуществлении настоящего изобретения, включают материалы диоксида кремния и осажденного аморфного диоксида кремния, имеющие величину абсорбции масла менее 100 мл/100 г диоксида кремния. Предпочтительно, в диапазоне от примерно 45 мл/100 г до менее чем примерно 70 мл/100 г диоксида кремния.

Композиция может включать носитель или пасту, предпочтительно она включает водную фазу, содержащую в ней увлажнитель. Увлажнитель представляет собой предпочтительно глицерин, сорбит, ксилит и/или пропиленгликоль с молекулярной массой в диапазоне от 200 до 1000; но можно также использовать другие увлажнители и их смеси. Концентрация увлажнителя обычно составляет от примерно 5 до примерно 70 мас.% пероральной композиции.

Пероральные лечебные композиции по настоящему изобретению могут содержать разнообразные необязательные ингредиенты. Как описано ниже, такие необязательные ингредиенты могут включать, но не ограничиваются ими, загустители, поверхностно-активные вещества, источник ионов фторидов, синтетический анионный поликарбоксилат, ароматизирующий агент, агенты против образования зубного камня и красящие агенты.

Композиция для чистки зубов по настоящему изобретению может также содержать ингредиенты, которые стабилизируют ферменты в среде средства для чистки зубов. Эти стабилизаторы защищают фермент от инактивации хелатообразованием металлических примесей, присутствующих в композиции для чистки зубов, которые имеют склонность к денатурации активного сайта фермента путем защиты фермента от окисления. Хелатообразующие агенты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) и глюконат натрия в концентрации от 0,01 до 1%, предпочтительно от 0,1 до 0,5%. Агенты, стабилизирующие фермент против окисления, включают бисульфит натрия, галлаты металлов, станнат натрия и аскорбиновую кислоту в концентрации от примерно 0,03 до примерно 2,0%, предпочтительно, от примерно 0,1 до примерно 0,75%.

Синтетические анионные поликарбоксилаты можно также использовать в композициях для чистки зубов по настоящему изобретению в качестве агента, повышающего эффективность любого антибактериального агента, средства против зубного камня или другого активного агента внутри композиции для чистки зубов. Такие анионные поликарбоксилаты в целом используются в форме их свободных кислот или, предпочтительно, частично или более предпочтительно, полностью нейтрализованных растворимых в воде солей щелочных металлов (например, калия, а предпочтительно, натрия) или аммония. Предпочтительными являются сополимеры от 1:4 до 4:1 малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасыщенным мономером, предпочтительно метилвинилэфир/малеиновый ангидрид, имеющий молекулярную массу (M.W.) от примерно 30000 до примерно 1800000, а наиболее предпочтительно от примерно 30000 до примерно 700000. Примеры этих сополимеров имеются от корпорации GAF под торговым названием Gantrez (например, AN 139 (M.W. 500000), AN 119 (M.W. 250000); S-97 фармацевтического сорта (M.W. 700000), AN 169 (M.W. 1200000-1800000) и AN 179 (M.W. выше 1800000)), где предпочтительным сополимером является S-97 фармацевтического сорта (M.W. 700000).

В случае его присутствия анионный поликарбоксилат используется в количествах, эффективных для достижения желаемого повышения эффективности любого антибактериального агента, средства против зубного камня или другого активного агента внутри композиции для обработки ротовой полости. В целом, анионный поликарбоксилат присутствует внутри иллюстративной формы зубной пасты композиции для обработки ротовой полости в количестве от примерно 0,05% до примерно 4 мас.%, предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 2,5 мас.%.

В композиции для обработки ротовой полости по настоящему изобретению могут быть включены различные другие материалы, включая десенсибилизаторы (такие как нитрат калия), отбеливающие агенты, консерванты, силиконы и хлорофилловые соединения. В случае их присутствия эти добавки включены в композицию для обработки ротовой полости в количествах, которые по существу не оказывают неблагоприятное воздействие на желаемые свойства и характеристики.

Пример I: Препаративная форма средства для чистки зубов, содержащая антиадгезионный фермент

Ферменты включены в состав в препаративной форме на основе из диоксида кремния. В таблице 1 представлены иллюстративные препаративные формы средств для чистки зубов. При отсутствии других указаний все величины представляют собой процентные доли по массе. Ключевыми ингредиентами состава препаративной формы являются ферменты, фицин, папаин и криллаза в количестве 0,226 мас.%, смешанная абразивная система из диоксида кремния для лучшей очистки в количестве 25 мас.% и смешанная система поверхностно-активных веществ, каждое в количестве по массе от 0,5% SLS/1,5% плуроник и 1% бетаина. Также включена отдушка из мяты перечной-мяты курчавой, которая устойчива к ферментам. Каждая из композиций выбрана для придания свойств (таких как пена, аромат и вкус, ощущение в ротовой полости и эстетические характеристики), не снижая активность ферментов. Для определения концентрации ферментов перед выбором клинических препаративных форм было проведено исследование зависимости реакции от дозы, нацеленное на выбор эффективных уровней ферментов. На основании исследований in vitro в ОРТС (Стоматологическом Технологическом Центре) в условиях GMP (должной медицинской практики) были изготовлены клинические продукты.

Таблица 1
Препаративные формы средств для чистки зубов, содержащих ферменты
Ингредиент	Фицин	Папаин	Криллаза
70% сорбит	24,374	24,374	24,374
99,5% синтетический глицерин - по Фармакопее США	20,0	20,0	20,0
Очищенная вода	17,0	17,0	17,0
Диоксид кремния стоматологического типа (Силодент XWA 650 - по Фармакопее США)	17,0	17,0	17,0
Диоксид кремния стоматологического типа (Зеодент 115)	8,000	8,000	8,000
Полиэтиленгликоль 600 (PEG-12) по Национальной Фармакопее	3,000	3,000	3,000
№2: Синтетический аморфный осажденный диоксид кремния Зеодент 165	2,500	2,500	2,500
29% лаурилсульфат натрия	0,5	0,5	0,5
Полоксомер 407	1,500	1,500	1,500
Карбоксиметилцеллюлоза натрия 2000S - 12 Фармакопея США	1,200	1,200	1,200
Натуральная и искусственная смешанная мята курчавая	1,100	1,100	1,100
30% кокамидопропил бетаин	1,000	1,000	1,000
Монофторфосфат натрия - по Фармакопее США	0,760	0,760	0,760
Тетранатрийпирофосфат - чистый (гранецентрированный кубический)	0,500	0,500	0,500
Сахарин натрия по Фармакопее США	0,500	0,500	0,500
Ксантановая смола - по Национальной Фармакопее	0,400	0,400	0,400
Поли OXWSR-N 750	0,100	0,100	0,100
Голубой Поли 50	0,300	0,300	0,300
Раствор голубого цвета	0,040	0,040	0,040
Фицин	0,226	0	0
Папаин	0	0,226	0
Криллаза	0	0	0,226
Всего	100	100	100

Пример II: Характеристики ферментов

Общая концентрация белка

Общее содержание белка определяли, используя неинвазивный анализ общей концентрации белка от Genotech. Общая концентрация белка в порошке криллазы составляет примерно 30-40% и 60-70% для папаина EDC (Корпорации ферментных разработок) и концентрация белка примерно 90% или более для фицина.

Анализ активности

Активность протеаз оценивали, используя анализ генерической протеазы от Panvera при 40°С и нейтральном рН. Активность оценивали относительно папаина на основании равной массы образцов чистого порошка. Протеазы в составе криллазы представляют собой смесь восьми различных протеаз; таким образом, настоящим анализом нельзя было различить активность любого из восьми ферментов. Этот анализ помог определить дозу для исследований зависимости реакции от дозы. В клинических препаративных формах ферменты вводили на основании равной массы. В таблице 2 представлена относительная активность чистых ферментов.

Таблица 2
Активность различных ферментов по данным анализа протеаз
Фермент	Активность CPU/г (±3)
Фицин	23
Папаин	25
Криллаза	47

Пример III: Исследование эффективности против прикрепления - Искусственная ротовая полость

Для испытания эффективности активных ингредиентов в составах зубной пасты использовали модель искусственной ротовой полости. Она в целом описана в публикации Herles S., S. Olsen, et al. (1994). "Chemostat flow cell system: an in vitro model for the evaluation of antiplaque agents." J Dent Res 73 (11): 1748-55. Модель искусственной ротовой полости представляет собой поточную систему, которая имитирует ротовую полость человека. Диски из гидроксиапатита, покрытые слюной (SHAP), служили в качестве искусственных зубов, и бактериальная культура, состоящая из основных бактерий ротовой полости у людей, протекала через систему со скоростью, согласующейся со скоростью потока слюны человека in vivo. 8 дисков для каждой обработки затем помещали в проточную хемостатическую кювету, и культуре бактерий ротовой полости давали возможность протекать через диски в течение ночи (20-24 часа) для установления, предотвратят ли активные вещества, нанесенные на поверхности дисков, образование биологической пленки. Через 24 часа диски SHAP удаляли и проводили количественное определение бактерий. Затем измеряли и анализировали ABS₆₁₀ растворов. Этот результат дал показатель количества бактерий, которые сцеплялись с дисками SHAP. По этой величине оценивается процентная доля антиадгезионной эффективности паст относительно подобранного отрицательного контроля. Испытывали 2 концентрации протеазы для каждой из трех протеаз; а именно, 0,226 мас.% и 0,065 мас.%. Антиадгезионный эксперимент на искусственной ротовой полости свидетельствует о том, что при двух испытанных концентрациях для каждой из трех протеаз в среднем все 3 имели эффективность, превышающую эффективность паст, служивших отрицательным контролем, которые не содержали никакого фермента. Однако на основании статистического анализа эффективность криллазы не была продемонстрирована. Папаин и фицин проявили эффективность в концентрации 0,226%. Фицин проявил аналогичную эффективность в концентрации 0,065% и 0,226%. На основании этих результатов получали партии в соответствии с требованиями GMP для подтверждения концептуальных клинических исследований. Результаты in vitro показали, что фицин был лучше папаина, который был в свою очередь лучше, чем подобранная паста плацебо.

Пример IV: Клиническая оценка in vivo

Провели 2 клинических исследования у людей для испытания антиадгезионной эффективности продуктов относительно подобранной пасты отрицательного контроля. Клиническая процедура для измерения антиадгезионной эффективности с конечной выгодой сниженного образования зубного налета указана ниже.

А. Модифицированное определение показателя образования зубного налета у краев десен (MGMPI) - Испытуемые продукты 0,226% фицина и подобранный отрицательный контроль

В это клиническое исследование были включены 15 сотрудников учреждения. 14 участников завершили это трехнедельное исследование. Один участник выпал из исследования ввиду легкого заболевания, которое потребовало применения антибиотиков. Участники исследования являлись в стоматологическую клинику для стоматологического обследования и анализа медицинского анамнеза. Всем приемлемым участникам проводили профилактику (чистку зубов) и начинали недельное вымывание средством для полоскания ротовой полости Colgate Great Regular. Во время фазы обработки клинического исследования участники являлись в стоматологическую клинику в назначенное им для явки утро. Им проводилось полное удаление зубного камня и профилактика для удаления всего зубного камня и зубного налета. Во время процедуры использовали выявляющий раствор для верификации полного удаления всего зубного налета и камня. Затем участники использовали 1,5 г назначенного средства для чистки зубов и затем чистили зубы щеткой в течение 60 секунд с последующим споласкиванием в течение 5 секунд 10 мл воды. Затем их инструктировали воздерживаться от всей гигиены ротовой полости в течение 24 часов, и в конце этого периода они возвращались в стоматологическую клинику, споласкивали ротовую полость выявляющим раствором, и их зубному налету давали балльную оценку. После завершения балльной оценки зубного налета пациенты возобновляли обычную гигиену полости рта (чистку щеткой всей ротовой полости 2 раза/день), используя продукт вымывания. Результаты показаны ниже.

Балльная оценка зубного налета (MGMPI)	Ферментная зубная паста (0,226% фицин)	Сравнительная зубная паста с плацебо
Средняя балльная оценка через 24 часа	14,55±8,50*	30,38±17,99
* Статистически значимое отличие (p<0,05) от плацебо.

Для определения существующих различий между продуктами (p<0,05) использовали t-тест. Ферментная зубная паста (0,226% фицин) статистически отличается от сравнительной зубной пасты с плацебо. Содержащая фицин зубная паста проявила клинический эффект уменьшения образования зубного налета за счет антиадгезионного типа действия.

В. Модифицированное определение показателя образования зубного налета у краев десен (MGMPI) - Испытуемые продукты 0,226% папаина и подобранный отрицательный контроль

Эта клиническая процедура была идентичной описанной выше для фицина, за исключением того, что в это исследование были включены 14 участников, все из которых завершили исследование.

Балльная оценка зубного налета (MGMPI)	Ферментная зубная паста (0,226% папаин)	Сравнительная зубная паста с плацебо
Средняя балльная оценка через 24 часа	17,07±7,03*	30,38±17,95
* Статистически значимое отличие (p<0,05) от плацебо

Для определения существующих различий между продуктами (p<0,05) использовали t-тест. Ферментная зубная паста (0,226% папаин) статистически отличается от сравнительной зубной пасты с плацебо. Содержащая папаин зубная паста проявила клинический эффект уменьшения образования зубного налета за счет антиадгезионного типа действия. После сравнения результатов двух клинических исследований, кроме того, сделан вывод о том, что содержащая фицин зубная паста проявила направленно лучшую антиадгезионную эффективность, чем зубная паста, содержащая папаин.

Партии, полученные с соблюдением требований GMP, подвергали ускоренному старению в течение 6 недель при 49°С. Активность каждого из ферментов была почти неизменной по сравнению с величинами первоначальной активности.

Пример V: Препаративная форма средства для чистки зубов, содержащая антиадгезионный фермент и антибактериальное средство

Повторяли процедуру примера I, за исключением того, что количество воды уменьшали и замещали соответствующим количеством иллюстративного антибактериального средства, СРС. Соответственно, количество воды уменьшили до 16,7 мас.%, и СРС включали в количестве 0,3 мас.% для каждой из трех препартивных форм, как в таблице 1.

1. Композиция для обработки ротовой полости, содержащая антиадгезионный агент, представляющий собой цистеиновую протеазу, катионное антибактериальное средство, и соединение, которое несовместимо с антиадгезионным агентом и антибактериальным средством, при этом соединение отделено от несовместимого антиадгезионного агента и антибактериального средства посредством инкапсуляции в носителе, где инкапсуляция подвергается разрушению в ротовой полости.

2. Композиция по п.1, где антиадгезионный агент включает, по меньшей мере, одно средство, выбранное из группы, состоящей из фицина, папаина и криллазы.

3. Композиция по п.2, где цистеиновая протеаза представляет собой фицин.

4. Композиция по п.1, где несовместимое соединение включает анионное поверхностно-активное вещество.

5. Композиция по п.1, где несовместимое соединение включает анионное алкилсульфатное поверхностно-активное вещество.

6. Композиция по п.1, где несовместимое соединение включает лаурилсульфат натрия.

7. Композиция по п.1, где антибактериальное средство включает соединение четвертичного аммония.

8. Композиция по п.1, где антибактериальное средство включает галогенид алкилпиридиния.

9. Композиция по п.1, где антибактериальное средство включает хлорид цетилпиридиния.

10. Композиция по п.1, где, по меньшей мере, одно антибактериальное средство представляет собой хлорид цетилпиридиния, а антиадгезионный агент представляет собой фицин.

11. Композиция по п.1, где в пересчете на 100 частей по массе композиции для обработки ротовой полости антиадгезионный агент присутствует в количестве до примерно 10 частей.

12. Композиция по п.1, где в пересчете на 100 частей по массе композиции для обработки ротовой полости антиадгезионный агент присутствует в количестве примерно 0,01 части.

13. Композиция по п.1, где в пересчете на 100 частей по массе композиции для обработки ротовой полости антиадгезионный агент присутствует в количестве примерно 0,05 части.

14. Композиция по п.1, где в пересчете на 100 частей по массе композиции для обработки ротовой полости антиадгезионный агент присутствует в количестве от примерно 0,03 до примерно 0,5 части.

15. Композиция по п.1, где в пересчете на 100 частей по массе композиции для обработки ротовой полости антибактериальное средство присутствует в количестве, по меньшей мере, примерно 0,01 части.

16. Композиция по п.1, где в пересчете на 100 частей по массе композиции для обработки ротовой полости антибактериальное средство присутствует в количестве, по меньшей мере, примерно 0,05 части.

17. Композиция по п.1, где в пересчете на 100 частей по массе композиции для обработки ротовой полости антибактериальный агент присутствует в количестве от примерно 0,03 до примерно 0,30 части.

18. Композиция по п.1, где носитель представляет собой микросферу.

19. Композиция по п.1, где носитель представляет собой гелевую матрицу.

20. Композиция по п.1, где антибактериальное средство отделено от несовместимого соединения инкапсуляцией в носителе, который подвергается разрушению в ротовой полости.