Фармацевтическая композиция, содержащая производные бензодиазепина и ингибитор белка слияния rsv

Фармацевтическая композиция, содержащая производные бензодиазепина и ингибитор белка слияния rsv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к ряду противовирусных производных бензодиазепина. Прежде всего настоящее изобретение относится к ряду производных бензодиазепина, при взаимодействии которых с ингибитором белка слияния RSV обеспечивается аддитивное или синергическое терапевтическое действие при лечении или профилактике инфекции RSV.

Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) является главной причиной возникновения респираторных заболеваний у пациентов всех возрастов. У взрослых пациентов вирус в основном вызывает симптомы слабой простуды. У детей школьного возраста при этом наблюдается простуда и бронхиальный кашель. У новорожденных и детей младшего возраста вирус вызывает бронхиолит (воспаление мелких бесхрящевых разветвлений бронхов) или пневмонию. Установлено также, что указанный вирус часто является причиной инфекций среднего уха (средний отит) у детей дошкольного возраста. Инфекция RSV, перенесенная на первом году жизни, влечет за собой развитие астмы в детском возрасте.

Существующее в настоящее время лечение инфекции RSV включает использование моноклональных антител против RSV, которые называются паливизумаб. Указанное применение паливизумаба является скорее профилактикой, а не лечением RSV. Однако, несмотря на то что указанные антитела в большинстве случаев характеризуются высокой эффективностью, их недостатком является дорогостоимость лекарственных препаратов. Действительно, высокая стоимость антител приводит к тому, что такие лекарственные средства являются недоступными для многих людей, нуждающихся в лечении инфекции RSV. В связи с этим существует острая необходимость в эффективных альтернативных способах лечения RSV.

Низкомолекулярные соединения, ингибирующие репликацию RSV за счет ингибирования белка слияния RSV (белок F), подавляют инвазию вируса в клетки организма-хозяина и выход из клеток организма-хозяина за счет образования синцития (соклетия). Несмотря на то что установлена высокая эффективность указанных соединений, развивается устойчивость RSV к указанным соединениям за счет мутаций белка F (Morton C.J. и др. Virology, 311, с.275-288 (2003)).

В опубликованной заявке PCT/GB 03/04050, поданной 20 сентября 2003, описан ряд производных бензодиазепина, которые ингибируют репликацию RSV. При проведении экспериментов по серийному пассивированию вируса было установлено, что устойчивость к указанным ингибиторам развивается медленно, а секвенирование резистентных мутантов не выявляет никаких значительных изменений в последовательности белка F. В связи с этим предполагается, что указанные бензодиазепины характеризуются общим новым механизмом действия, который не включает ингибирование белка F.

Таким образом, неожиданно было установлено, что комбинация (а) ингибитора белка слияния RSV и (b) бензодиазепина, обладающего противовирусной активностью в отношении RSV, характеризуется высокой противовирусной активностью в отношении RSV. Установлено, что компоненты (а) и (b) проявляют по крайней мере аддитивное действие. Кроме того, в настоящем изобретении также установлено, что указанные два компонента проявляют синергический эффект, что обеспечивает совместное действие, более высокое, чем суммарное действие индивидуальных компонентов.

Таким образом, в первом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая включает фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и

(a) ингибитор белка слияния RSV и

(b) производное бензодиазепина, способное ингибировать репликацию RSV.

В настоящем изобретении также установлено, что компоненты (а) и (b) проявляют по крайней мере аддитивное действие. Определения синергизма и аддитивности безусловно являются широко известными в области фармакологии. Таким образом, известно, что терапевтически ценная аддитивная комбинация означает комбинацию, которая проявляет более высокое действие по сравнению с самым высоким действием каждого компонента в отдельности при той же концентрации, что и в смеси. В связи с этим согласно настоящему изобретению данный состав, содержащий х мас.% компонента (а) и у мас.% компонента (b), обладает активностью, по крайней мере равной активности состава, содержащего в качестве единственного активного ингредиента либо х мас.% компонента (а), либо у мас.% компонента (b).

В указанных аддитивных комбинациях активные ингредиенты в основном действуют по различным физиологическим механизмам. Например, согласно настоящему изобретению предполагается, что компонент (а) и компонент (b) ингибируют различные белки RSV. Аддитивная комбинация является терапевтически ценной, поскольку обеспечивает терапевтический эффект при более низких концентрациях каждого активного компонента, что, в свою очередь, позволяет свести к минимуму побочные действия лекарственного препарата. В связи с этим аддитивную комбинацию получают таким образом, чтобы концентрация каждого присутствующего активного ингредиента в нормальных клетках в отличие от патологических клеток-мишеней составляла субклинический уровень, и в то же время аддитивная комбинация оказывает терапевтическое действие на клетки-мишени, которые чувствительны к обоим ингредиентам.

Определение активности ингибитора белка слияния RSV (компонента (а)) проводят с использованием следующего метода анализа:

(a) окрашивание RSV октадецилродаминовым красителем (R18),

(b) предварительное инкубирование окрашенного вируса в присутствии клеток Нер-2, культивированных в 6-луночном планшете, при 4°С в течение 1 ч,

(c) удаление несвязанного вируса,

(d) добавление исследуемого ингибитора белка слияния,

(e) инкубирование 6-луночных планшетов при 37°С в течение 1 ч и

(f) определение возрастания флуоресценции, обычно с использованием флуоресцентного микроскопа.

В описанном выше анализе увеличение флуоресценции означает слияние (инвазию) вируса. Таким образом, 100% ингибирование наблюдается, если увеличения флуоресценции не регистрируется. Если увеличение флуоресценции равно флуоресценции, наблюдаемой в контрольном образце, в котором на стадии (d) вместо исследуемого ингибитора белка слияния добавляют среду для культивирования и растворитель (например, среду для культивирования, содержащую 10% эмбриональную сыворотку теленка и ДМСО), то в этом случае ингибирование равно 0%. Соответственно, уровень ингибирования в процентах определяют при измерении интенсивности флуоресценции в присутствии исследуемого ингибитора белка слияния на стадии (f).

Использованный в данном контексте термин «компонент (а)» обычно означает соединение, которое обеспечивает по крайней мере 10% ингибирование, более типично по крайней мере 30%, предпочтительно по крайней мере 50% и наиболее предпочтительно по крайней мере 75% ингибирование белка слияния RSV, причем ингибирование определяют с использованием описанного выше анализа.

Обычно «компонент (а)» означает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль,

где

X означает простую связь или C₁-С₆алкил, причем указанный C₁-С₆алкил необязательно замещен атомом галогена, группами оксо, циано, гидроксил, OCOR₄ или S(O)_n-(С₁-С₆)алкил,

Y означает R₄, NR₄R₅, NСОR₄, =N-OR₄, -CONHR₄, СООR₄, -OR₄, арил, гетероарил, циклил или гетероциклил, причем R₄ и R₅ означают Н или C₁-С₆алкил,

Z означает СR₆R₇, причем R₆ и R₇ независимо означают Н или C₁-С₆алкил с прямой или разветвленной цепью или циклический C₁-С₆алкил,

n равно 1-2,

R₁ означает CONR₄R₅, СО₂R₄ или C₁-С₆алкил, причем указанный С₁-С₆алкил необязательно замещен группой OR₄ или NR₈R₉,

каждый R₈ и R₉ независимо означает Н, C₁-С₆алкил, SO₂R₅, CO₂R₄ или COR₄,

R₂ выбирают из группы, включающей NH₂, CONR₆R₇, гетероарил, С₂-С₆алкенил, СО₂R₄, N=CPh₂, C(=NH)NH₂ и C₁-С₆алкил, причем указанный алкил необязательно содержит заместитель, выбранный из группы, включающей атом галогена, CN, NR₁₀R₁₁, OSO₂R₄ и ОR₄,

каждый R₁₀ и R₁₁ независимо выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, СО₂R₄, COR₄ и SO₂R₄,

R₃ выбирают из группы, включающей (1) СО₂R₉, (2) C₁-С₆алкил, необязательно замещенный группами CN, OR₄ или NR₆R₇ и (3) С₁-С₆алкенил, замещенный группой CN,

Q означает заместитель, выбранный из группы, включающей

А означает С или N, необязательно замещенный атомами Н, галогена, группами C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, циано(С₁-С₆)алкил, CO₂R₄, арил, бензаминокарбонил, гидроксибензил, SO₂NR₄R₅ или С₃-С₆циклоалкил. Если А означает углерод, то он также необязательно замещен атомом О или S через двойную связь,

В означает С или N, если В означает С, то он необязательно замещен атомом Н, группами С₁-С₆алкил, NO₂, CN, атомом галогена, COR₄, COOR₄, CONHR₄C(=NH)NH₂ или C(=NOH)NH₂.

Обычно по крайней мере два заместителя из R₁, R₂ и R₃ означают водород, а другой заместитель означает водород или -C(NH)-NH₂. Предпочтительно, все заместители R₁, R₂ и R₃ означают водород.

Обычно -X-Y означает Н, либо Х означает группу C₁-С₆алкилен, которая является незамещенной или содержит в качестве заместителя гидроксигруппу, а Y означает Н, ОН, CN, -NR'R″ -COR', -SO₂R' или фенил, причем R' и R″ являются одинаковыми или различными и означают группу С₁-С₄алкил.

Обычно Z означает -СН₂-.

Обычно Q означает остаток формулы

или

где В означает -СН- или -N-, A₁ означает -С(O)- или -NH- и А₂ означает -СН₂-, -CHR'- или -NR″-, причем R' означает атом галогена, а R″ означает атом водорода или С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₃-С₆циклоалкил, -SO₂-(С₁-С₆)алкил, SO₂-Н((С₁-С₆)алкил)₂ или группу (СО-NН)_а-(С₁-С₄)алкилфенил, где а равно 0 или 1, причем указанная группа является незамещенной или содержит гидрокси- или цианозаместитель.

Прежде всего, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы (Iа) и их фармацевтически приемлемые соли

где

В, Х и Y имеют значения, как определено выше для формулы (I),

D означает циклопропил, этил, 4-цианобутил, изопропенил, метилсульфонил, диметилсульфамоил, бензиламинокарбамоил или парагидроксибензил.

Компонент (а) является также соединением формулы (II) или его фармацевтически приемлемой солью

где

L₁ означает -CH₂- или -СНR₂-СО-,

каждый Х является одинаковым или различным и означает СН или N,

каждый R₁ является одинаковым или различным и означает C₁-С₆алкил, атом галогена, гидрокси, фенил или (CH₂)_m=NH₂,

n равно 1 или 2,

R₂ означает C₁-С₆алкокси или C₁-С₆алкоксифенил,

R₃ означает C₁-С₆алкил,

L₂ означает -СН₂- или -NH-,

Y означает C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкенил,

Z означает Н, N(R₄)₂-, -C(=O)-R₅, -С(=СН₂)-R₅, -CH(OH)-R₅, -СН(СН₃)-R₅, -СН(ОСН₃)-R₅,

каждый R₄ является одинаковым или различным и означает Н, C₁-С₆алкил,

R₅ означает C₁-С₆алкилкарбонил, амино, гидроксил, арил, гетероарил, карбоциклил, гетероциклил, а

m равно 1-6.

Если L₁ означает -СНR₂-СО-, то карбонильный остаток присоединен к фенильному или пиридильному кольцу.

L₁ обычно означает -СН₂-.

L₂ обычно означает -NH-.

R₁ обычно означает метил или гидрокси. Обычно n равно 2. Обычно каждый R₁ является различным.

Y обычно означает С₁-С₄алкил.

Z означает -NH₂.

Другими предпочтительными соединениями формулы (II) являются соединения формулы

где

Х означает С или N,

R₁ означает C₁-С₆алкил, атом галогена, фенил или (CH₂)_m=NH₂,

R₂ означает C₁-С₆алкокси или C₁-С₆алкоксифенил,

R₃ означает C₁-С₆алкил,

Y означает C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкенил,

Z означает H, NR₄, -C(=O)-R₅, -C(=CH₂)-R₅, -CH(OH)-R₅, -СH(СН₃)-R₅, -СН(ОСН₃)-R₅,

R₄ означает H, C₁-С₆алкил,

R₅ означает C₁-С₆алкилкарбонил, амино, гидроксил, арил, гетероарил, карбоциклил, гетероциклил,

m равно 1-6.

Компонент (а) является также соединением формулы (III) или его фармацевтически приемлемой солью

где

Х означает -N=C- или -СН=СН-,

R₁ означает H, гидроксил, алкил, атом галогена, нитро или алкокси, причем указанный алкокси является необязательно монозамещенным группой карбокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино или ацетамино,

R₂ означает пиразолил, триазолил или тетразолил и необязательно замещен группой амино или алкил.

Компонент (а) является также соединением формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой солью.

Соединение формулы (IV) означает 4,4'-бис-(4,6-бис-{3-[бис(2-карбамоилэтил)сульфамоил]фениламино}-[1,3,5]триазин-2-иламино)бифенил-2,2'-бисульфоновую кислоту.

Предпочтительный компонент (а) означает:

1-циклопропил-3-[1-(4-гидроксибутил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]пиридин-2-он,

{2-[2-(1,2-дигидробензотриазол-1-илметил)бензимидазол-1-ил]этил}диэтиламин,

{2-[2-(3-йод-2,3-дигидроиндазол-1-илметил)бензимидазол-1-ил]этил}диметиламин,

1-изопропенил-3-[1-(3-метилбутил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]-1,3-дигидробензимидазол-2-он,

1-(4-гидроксибензил)-3-[1-(3-метилбутил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]-1,3-дигидробензимидазол-2-он,

1-изопропенил-3-[1-(3-оксобутил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]-1,3-дигидробензимидазол-2-он,

1-этил-3-[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]-1,3-дигидробензимидазол-2-он,

1-этил-3-[1-(4-гидроксибутил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]-1,3-дигидробензимидазол-2-он,

7-[2-(3-изопропенил-

2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-илметил)бензимидазол-1-ил]гептаннитрил,

5-{3-[1-(3-метансульфонилпропил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил}пентаннитрил,

бензиламид 3-[1-(3-метилбутил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-карбоновой кислоты,

1-метансульфонил-3-[1-(3-метилбутил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]-1,3-дигидробензимидазол-2-он,

диметиламид 3-[1-(3-метилбутил)-1Н-бензимидазол-2-илметил]-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-сульфоновой кислоты,

1-изопропенил-3-(1-пропил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-с]пиридин-2-он,

бис(5-амидино-2-бензимидазолил)метан,

2-{2-[1-[1-(2-аминоэтил)пиперидин-4-иламино]-4-метилбензимидазол]-1-илметил}-6-метилпиридин-3-ол

или их фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте композиция содержит ингибитор белка слияния RSV, как описано выше, и бензодиазепин, обладающий противовирусной активностью в отношении RSV, определенной, как описано в примере 8.

Обычно компонент (b) означает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль

где

R¹ означает C₁-С₆алкил, арил или гетероарил,

R² означает водород или С₁-С₆алкил,

каждый R³ является одинаковым или различным и означает атом галогена, гидрокси, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, С₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, амино, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, нитро, циано, -CO₂R', -CONR'R″, -NH-CO-R', -S(O)R', -S(O)₂R', -NH-S(O)₂R', -S(O)NR'R″ или -S(O)₂NR'R″, причем каждый R' и R″ является одинаковым или различным и означает водород или C₁-С₆алкил,

n равно от 0 до 3,

R⁴ означает водород или С₁-С₆алкил,

R⁵ означает C₁-С₆алкил, арил, гетероарил, карбоциклил, гетероциклил, арил(С₁-С₆)алкил-, гетероарил(С₁-С₆)алкил-, карбоциклил(С₁-С₆)алкил-, гетероциклил(С₁-С₆)алкил-, арил-С(O)-С(O)-, гетероарил-С(O)-С(O)-, карбоциклил-С(O)-С(O)-, гетероциклил-С(O)-С(O)- или -XR⁶,

Х означает -СО-, -S(O)- или -S(O)₂-, a

R⁶ означает C₁-С₆алкил, гидрокси, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, арил, гетероарил, карбоциклил, гетероциклил, арил(С₁-С₆)алкил-, гетероарил(С₁-С₆)алкил-, карбоциклил(С₁-С₆)алкил-, гетероциклил(С₁-С₆)алкил-, арил(С₁-С₆)гидроксиалкил-, гетероарил(С₁-С₆)гидроксиалкил-, карбоциклил(С₁-С₆)гидроксиалкил-, гетероциклил(С₁-С₆)гидроксиалкил-, арил(С₁-С₆)алкил-O-, гетероарил(С₁-С₆)алкил-O-, карбоциклил(С₁-С₆)алкил-O-, гетероциклил(С₁-С₆)алкил-O- или -NR'R″, причем каждый R' и R″ являются одинаковыми или различными и означают водород, C₁-С₆алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, арил(С₁-С₆)алкил-, гетероарил(С₁-С₆)алкил-, карбоциклил(С₁-С₆)алкил- или гетероциклил(С₁-С₆)алкил-. Обычно R' и R″ оба не означают водород.

Использованный в данном контексте термин «C₁-С₆алкильная группа или остаток» означает алкильную группу или остаток с разветвленной или линейной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такую как С₁-С₄алкил. Примеры С₁-С₄алкильных групп или остатков включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Если в группе присутствуют два алкильных остатка, то алкильные остатки являются одинаковыми или различными.

Использованный в данном контексте термин «гидроксиалкильная группа» обычно означает указанный алкил, который замещен одной или более гидроксигруппами. Обычно указанная группа замещена одной, двумя или тремя гидроксигруппами. Предпочтительно, она замещена одной гидроксигруппой. Предпочтительными гидроксиалкильными группами являются моногидроксиэтильные группы.

Использованный в данном контексте термин «ацильная группа» означает С₂-С₇ацил, например группу -CO-R, в которой R означает указанную C₁-С₆алкильную группу.

Использованный в данном контексте термин «арильная группа» обычно означает С₆-С₁₀арил, такой как фенил или нафтил. Предпочтительным является фенил. Арильная группа является незамещенной или содержит заместители в любом положении. Обычно указанная группа содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя.

Пригодные заместители арильной группы включают атом галогена, C₁-С₆алкил, С₂-С₇ацил, гидрокси, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, С₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, нитро, циано, карбамоил, моно(С₁-С₆алкил)карбамоил, ди(С₁-С₆алкил)карбамоил, амино, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, -CO₂R', -CONR'R″, -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)NR'R″, -S(O)₂NR'R″, -NH-S(O)₂R″ или -NH-CO-R', причем каждый R' и R″ являются одинаковыми или различными и означают водород или C₁-С₆алкил. Примеры пригодных заместителей арильной группы включают атом галогена, C₁-С₆алкил, С₂-С₇ацил, гидрокси, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, нитро, циано, карбамоил, моно(С₁-С₆алкил)карбамоил, ди(С₁-С₆алкил)карбамоил, амино, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, -CO₂R', -CONR'R″, -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)NR'R″, -NH-S(O)₂R' или -NH-CO-R', причем каждый R' и R″ являются одинаковыми или различными и означают водород или C₁-С₆алкил.

Предпочтительные заместители арильной группы включают атом галогена, С_1-6алкил, С₂-С₇ацил, гидрокси, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, С₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, амино, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, нитро, циано, -CO₂R', -S(O)R', -S(O)₂R' и -S(O)₂NR'R″, причем каждый R' и R″ являются одинаковыми или различными и означают водород или С₁-С₄алкил. Примеры предпочтительных заместителей арильной группы включают атом галогена, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, С₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, нитро и циано.

Прежде всего предпочтительные заместители включают фтор, хлор, бром, йод, С₁-С₄алкил, С₂-С₄ацил, гидрокси, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄галогеналкил, С₁-С₄галогеналкокси, амино, моно(С₁-С₄алкил)амино, ди(С₁-С₄алкил)амино, нитро, -CO₂R', -S(O)₂R″ и -S(O)₂NH₂, причем R' означает С₁-С₂алкил. Примеры прежде всего предпочтительных заместителей включают фтор, хлор, бром, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкил и нитро.

Использованные в данном контексте термины, относящиеся к арильной группе, включают циклические конденсированные системы, в которых арильная группа образует конденсированную систему с моноциклической карбоциклильной, гетероциклильной или гетероарильной группой и фенильной группой. Обычно упомянутые конденсированные циклические системы являются системами, в которых арильная группа образует конденсированную систему с моноциклической карбоциклильной, гетероциклильной или гетероарильной группой. Предпочтительно указанные циклические системы включают системы, в которых арильная группа конденсирована с конденсированной группой, которая означает моноциклическую гетероциклильную или гетероарильную группу, или с моноциклической карбоциклической группой, конденсированной с фенильным кольцом прежде всего системы, в которых арильная группа конденсирована с гетероциклильной или гетероарильной группой. Примеры указанных конденсированных циклических систем включают группы, в которых фенильное кольцо конденсировано с тиенильной группой или с тетрагидрофуранильной группой с образованием бензотиенильной или дигидробензофуранильной группы. Кроме того, примеры указанных конденсированных циклов включают группы, в которых фенильное кольцо конденсировано с диоксанильной группой, пирролильной группой или 2,3-дигидроинден-1-оновой группой с образованием бензодиоксинильной, индолильной или 9Н-флуорен-9-оновой группы.

Использованный в данном контексте термин «карбоциклильная группа» означает неароматическое насыщенное или ненасыщенное моноциклическое углеводородное кольцо, содержащее обычно от 3 до 6 атомов углерода. Предпочтительно указанный термин означает насыщенное углеводородное кольцо (т.е. циклоалкильную группу), содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтителен циклопентил или циклогексил. Циклоалкильная группа является незамещенной или содержит заместитель в любом положении. Обычно указанная группа содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя.

Пригодные заместители карбоциклильной группы включают атом галогена, C₁-С₆алкил, С₂-С₇ацил, гидрокси, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, нитро, циано, карбамоил, моно(С₁-С₆алкил)карбамоил, ди(С₁-С₆алкил)карбамоил, амино, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, оксо, -СО₂R', -CONR'R″, -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)NR'R″, -S(O)₂NR'R″, -NH-S(O)₂R' или -NH-CO-R', причем каждый R' и R″ являются одинаковыми или различными и означают водород или С₁-С₆алкил. Примеры пригодных заместителей карбоциклильной группы включают атом галогена, С₁-С₆алкил, С₂-С₇ацил, гидрокси, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, нитро, циано, карбамоил, моно(С₁-С₆алкил)карбамоил, ди(С₁-С₆алкил)карбамоил, амино, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, -CO₂R', -CONR'R″, -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)NR'R″, -NH-S(O)₂R' или -NH-CO-R', причем каждый R' и R″ являются одинаковыми или различными и означают водород или C₁-С₆алкил.

Предпочтительные заместители карбоциклильной группы включают атом галогена, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, нитро, циано и оксо. Примеры предпочтительных заместителей карбоциклильной группы включают атом галогена, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, С₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, нитро и циано. Прежде всего предпочтительные заместители включают фтор, хлор, бром, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкил, нитро и оксо. Примеры прежде всего предпочтительных заместителей включают фтор, хлор, бром, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкил и нитро. Кроме того, примеры прежде всего предпочтительных заместителей включают фтор, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкил и нитро.

Использованный в данном контексте термин «гетероциклильная группа» означает неароматическое насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее обычно от 5 до 10 атомов углерода, в котором один или более, например 1, 2 или 3, атома углерода заменены на гетероатом, выбранный из N, О и S. Предпочтительны насыщенные гетероциклильные группы. Примеры включают тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, диоксоланил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, диоксанил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и тиоксанил. Кроме того, примеры включают дитиоланил, оксазолидинил, тетрагидротиопиранил и дитианил. Предпочтительными являются пиперазинил, пиперидинил и морфолинил.

Использованные в данном контексте термины, относящиеся к гетероциклильной группе, включают конденсированные циклические системы, в которых гетероциклильная группа конденсирована с фенильной группой. Предпочтительные указанные конденсированные циклические системы означают системы, в которых 5-6-членная гетероциклильная группа конденсирована с фенильной группой. Примером указанной конденсированной циклической системы является группа, в которой 1Н-имидазол-2(3Н)-онильная группа или имидазолидин-2-онильная группа конденсирована с фенильной группой с образованием 1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-онильной группы. Однако наиболее предпочтительно гетероциклильная группа является моноциклической.

Гетероциклильная группа является незамещенной или содержит заместитель в любом положении. Обычно указанная группа содержит 0, 1 или 2 заместителя.

Пригодные заместители гетероциклильной группы включают атом галогена, C₁-С₆алкил, С₂-С₇ацил, гидрокси, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, нитро, циано, карбамоил, моно(С₁-С₆алкил)карбамоил, ди(С₁-С₆алкил)карбамоил, амино, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, оксо, -CO₂R', -CONR'R″, -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)NR'R″, -S(O)₂NR'R″, -NH-S(O)₂R' или

-NH-CO-R', причем каждый R' и R″ являются одинаковыми или различными и означают водород или C₁-С₆алкил. Примеры пригодных заместителей гетероциклильной группы включают атом галогена, C₁-С₆алкил, С₂-С₇ацил, гидрокси, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, нитро, циано, карбамоил, моно(С₁-С₆алкил)карбамоил, ди(С₁-С₆алкил)карбамоил, амино, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, -CO₂R', -CONR'R″, -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)NR'R″, -NH-S(O)₂R' или -NH-CO-R', причем каждый R' и R″ являются одинаковыми или различными и означают водород или C₁-С₆алкил.

Предпочтительные заместители гетероциклильной группы включают атом галогена, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆галогеналкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, нитро, циано и оксо. Примеры предпочтительных заместителей гетероциклильной группы включают атом галогена, С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-C₆алкил)амино, нитро и циано. Прежде всего предпочтительные заместители включают фтор, хлор, бром, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкил, нитро и оксо. Примеры прежде всего предпочтительных заместителей включают фтор, хлор, бром, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкил и нитро. Кроме того, примеры прежде всего предпочтительных заместителей включают фтор, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкил и нитро. Наиболее предпочтительно гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной одним или двумя С₁-С₂алкильными группами.

Использованный в данном контексте термин «атом галогена» обычно означает атом хлора, фтора, брома или йода. Предпочтительными являются хлор, фтор или бром. Более предпочтителен хлор или фтор.

Использованный в данном контексте термин «алкоксигруппа» обычно означает указанную алкильную группу, присоединенную к атому кислорода. Термин «алкилтиогруппа» обычно означает указанную алкильную группу, присоединенную к тиогруппе. Термин «галогеналкил» или «галогеналкокси» обычно означает указанную алкильную или алкокси группу, замещенную одним или более указанных атомов галогена. Обычно указанная группа содержит 1, 2 или 3 указанных атомов галогена. Предпочтительные галогеналкильные и галогеналкоксигруппы включают пергалогеналкил и пергалогеналкокси, такие как -СХ₃ и -ОСХ₃, в которых Х означает указанный атом галогена, например хлор или фтор. Прежде всего предпочтительными галогеналкильными группами являются -СF₃ и -ССl₃. Прежде всего предпочтительными галогеналкоксигруппами являются -ОСF₃ и -ОССl₃.

Использованный в данном контексте термин «гетероарильная группа» обычно означает 5-10-членное ароматическое кольцо, такое как 5- или 6-членное кольцо, содержащее по крайней мере один гетероатом, например 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N. Примеры включают группы пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, фуранил, тиенил, пиразолидинил, пирролил, оксадиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил и пиразолил. Кроме того, примеры включают оксазолил и изотиазолил. Предпочтительными гетероарильными группами являются пиридил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, фуранил и пиразолил. Примерами предпочтительных гетероарильных групп являются пиридил, тиенил, изоксазолил и фуранил. Используемые в данном контексте термины, относящиеся к гетероарильным группам, включают конденсированные циклические системы, в которых гетероарильная группа конденсирована с фенильной группой. Предпочтительными указанными конденсированными циклическими системами являются системы, в которых 5-6-членная гетероарильная группа конденсирована с фенильной группой. Примерами указанных конденсированных циклических систем являются остатки бензофуранила, бензотиофенила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, хинолинила, хиназолинила и изохинолинила. Однако наиболее предпочтительно гетероарильная группа является моноциклической.

Гетероарильная группа является незамещенной или содержит заместитель в любом положении. Обычно указанная группа содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя.

Пригодные заместители гетероарильной группы включают атом галогена, C₁-С₆алкил, С₂-С₇ацил, гидрокси, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, С₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, нитро, циано, карбамоил, моно(С₁-С₆алкил)карбамоил, ди(С₁-С₆алкил)карбамоил, амино, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, -CO₂R', -CONR'R″, -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)NR'R″, -S(O)₂NR'R″, -NH-S(O)₂R' или

-NH-CO-R', причем каждый R' и R″ являются одинаковыми или различными и означают водород или С₁-С₆алкил. Примеры пригодных заместителей гетероарильной группы включают атом галогена, C₁-С₆алкил, С₂-С₇ацил, гидрокси, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, нитро, циано, карбамоил, моно(С₁-С₆алкил)карбамоил, ди(С₁-С₆алкил)карбамоил, амино, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, -CO₂R', -CONR'R″, -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)NR'R″, -S(O)₂NR'R″, -NH-S(O)₂R' или -NH-CO-R', причем каждый R' и R″ являются одинаковыми или различными и означают водород или C₁-С₆алкил.

Предпочтительные заместители гетероарильной группы включают атом галогена, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆галогеналкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, нитро и циано. Прежде всего предпочтительные заместители включают фтор, хлор, бром, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкил и нитро. Кроме того, предпочтительные заместители включают фтор, хлор, бром, C₁-С₂алкил, C₁-С₂галогеналкил и ди(С₁-С₂алкил)амино.

Использованные в данном контексте термины, относящиеся к гетероарильной группе, включают конденсированные циклические системы, в которых гетероарильная группа конденсирована с упомянутой моноциклической арильной, карбоциклильной или гетероциклильной группой или с другой гетероарильной группой. Предпочтительными указанными циклическими системами являются системы, в которых гетероарильная группа конденсирована с арильной группой, например с фенильной группой. Примером указанной конденсированной циклической системы является группа, в которой тиенильная группа конденсирована с фенильным кольцом с образованием бензотиенильной группы. Еще одним примером указанной конденсированной циклической системы является группа, в которой фуранильная группа конденсирована с фенильным кольцом с образованием бензофуранильной группы.

Если группа R¹ в формуле (V) означает арильную или гетероарильную группу, то она обычно является незамещенной или содержит один, два или три заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆галогеналкил или C₁-С₆галогеналкокси. Предпочтительно, указанная группа является незамещенной или содержит один или два заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄галогеналкил или С₁-С₄галогеналкокси. Более предпочтительно указанная группа является незамещенной или содержит один заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, C₁-С₂алкил, С₁-С₂алкокси, С₁-С₂алкилтио, C₁-С₂галогеналкил или С₁-С₂галогеналкокси.

Обычно R¹ в формуле (V) означает C₁-С₆алкил или арил. Предпочтительный R¹ означает