Способ получения водорастворимых форм биологически активных веществ

Способ получения водорастворимых форм биологически активных веществ

Реферат

Изобретение относится к медицине, пищевой промышленности и ветеринарии, а именно к способам получения стабильных водорастворимых препаратов, обогащенных биологически активными веществами из природных объектов (БАВ).

Известны различные способы получения БАВ в водорастворимой форме. При условии, что входящие в исходную субстанцию БАВ не претерпевают в процессе перевода в водорастворимую форму химических превращений, это методы солюбилизации и молекулярного капсулирования.

Известен способ, по которому водорастворимый препарат из нерастворимого в воде БАВ, например бета-каротина, изготавливают в две стадии (Патент РФ №2070529). На первой стадии получают гомогенный раствор БАВ в растворе эмульгатора при температурах вблизи температуры плавления наиболее высокоплавкой компоненты из выбранного состава смеси БАВ - стадия образования молекулярных ассоциатов. Затем горячий раствор переводят в водную фазу при энергичном перемешивании, выбирая такую скорость введения горячего раствора, чтобы температура водной фазы не превысила температуры коагуляции эмульгатора, использованного в качестве растворителя на первой стадии в течение всего процесса смешения. При смешении горячего гомогенного раствора и водной фазы при соблюдении условия, предотвращающего коагуляцию эмульгатора, происходит растворение молекулярных ассоциатов в водной фазе с образованием их квазиравновесных водных растворов, стабильных в широком диапазоне концентраций.

Известный способ имеет ряд недостатков. В первую очередь это применение в качестве эмульгатора Твина-80, имеющего оганолептические свойства, ограничивающие его использование в производстве биологически активных добавок (БАД). Кроме того, проведение первой стадии - получение молекулярных ассоциатов при температурах вблизи температур плавления компонентов, входящих в БАВ, инициирует процесс их термодеструкции и существенно ограничивает тем самым класс БАВ, для которых этот способ может быть использован.

Известен также способ получения водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими, препарат (варианты). Патент РФ № RU 2294651 С, по которому витаминизирующую составляющую выбирают из группы жирорастворимых витаминов А, Е, D2, D3, К1, бета-каротин, осуществляют солюбилизацию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с получением суспензии в виде нанодисперсной композиции. Полученную нанодисперсию растворяют в воде и получают промежуточный концентрат, который разбавляют в последующем путем смешения с водным раствором. В качестве солюбилизатора используют смесь полиэтиленгликолей с разными молекулярными массами от 15 моль до 40 моль, такие как Солютол HS 15 или его аналоги с молекулярной массой 15 моль, Кремофор EL или его аналоги с молекулярной массой 35 моль, Кремофор RH-40 или его аналоги с молекулярной массой 40 моль. При этом выбирается соотношение Кремофор RH-40 к Кремофору EL как 2,0-2,5:0,5-1,0, а смесь кремофоров с солютолом берут в весовом соотношении 3,0:1,0.

Способ но этому патенту за счет выбранной комбинации эмульгаторов в принципе позволяет получить водорастворимые препараты, обогащенные витаминизирующими составляющими. Однако он имеет ряд существенных недостатков. В формуле изобретения и описании в качестве определения способа использован термин солюбилизация и метод солюбилизации. В строгом определении в физико-химическом смысле под солюбилизацией понимается изменение межфазового распределения солюбилизируемой компоненты за счет присутствия солюбилизатора в одной из фаз. При этом солюбилизируемая компонента находится в динамическом равновесии, и равновесие смещается при изменении концентрации солюбилизатора и солюбилизата за счет разбавления. Искаженное - нестрогое применение терминологии, использованное в этом патенте, типично для описания процессов солюбилизации в популярных изданиях и при описании технологический процессов, но даже в такой редакции не используется при описании процессов смешения веществ в твердофазном состоянии (например - порошковая форма) с эмульгатором в жидком или вязкотекучем состоянии.

Точно так же смешение суспензии с эмульгатором не может быть названо процессом солюбилизации. Кроме того, утверждение о получении суспензии в виде нанодисперсной композиции, т.е. суспензии, действительно состоящей из частиц витаминизируещей компоненты наноразмеров, образовавшихся в результате взаимодействия с солюбилизатором, при смешении с эмульгатором - солюбилизатором авторами патента не подтверждено никакими экспериментальными доказательствами и по существу является произвольным использованием набора терминов, необходимым, чтобы получить отличительные от известных признаки или объединить в общий способ технические эффекты, полученные принципиально различными способами. Так в п.11 заявлен препарат, полученный по п.4, с использованием в качестве витаминизирующей составляющей смеси витамина А и бета-каротина в соотношении (1:6700), при котором в результате термических потерь витамина А (в соответствующем примере 8 температура на первой стадии 130-160°С) в конечной форме получается препарат бета-каротина. Описанный в этом примере вариант получения бета-каротина в водорастворимой форме практически не отличается от известного способа «горячего процесса» со всеми его недостатками, приводимыми авторами цитируемого способа, и существенно отличается от вариантов и примеров по диапазону рабочих температур, включенных в цитируемый способ. Кроме изложенного в формуле изобретения и тексте описания, допущены грубые ошибки в расшифровке препаратов - солюбилизаторов. Цифры приведенных торговых марках кремофоров и солютола (40, 35, и 15 соответственно) трактуются как значения молекулярной массы этих соединений в молях. На самом деле эти цифры обозначают количество молей оксиэтильных группировок в составе полярной части соответствующих соединений на один моль гидрофобной группировки. В химии молекулярная масса не может быть выражена в молях. Обычно так выражают концентрацию, например моль/литр. Т.о. приведенные в формуле изобретения эмульгаторы просто не существуют и эмульгаторы с торговыми марками, приведенные в примерах, формально не соответствуют заявленному способу.

Известен также способ получения водорастворимого препарата, содержащий витаминизирующие составляющие (патент РФ №2139935). Данное техническое решение выбрано в качестве прототипа. Сущность данного изобретения состоит в том, что в способе получения препарата, включающего гомогенизацию витаминизирующей составляющей в предварительно нагретом ПАВ, витаминизирующую компоненту берут в мольном отношении 1:0,9-2,5, а гомогенизацию осуществляют путем введения витаминизирующей компоненты в ПАВ, предварительно нагретый до температуры, достаточной для образования целевого продукта в виде ассоциата бинарного состава, близкого по свойствам к молекулярным соединениям с простыми мольными соотношениями: 1:1, 1:2.

В качестве исходных компонентов для получения ассоциатов используют в частности бета-каротин и альфа-токоферола ацетат, бета-каротин и препарат Cremophor RH-40 - Peg gliceryl trihydroxystearate (полиэтиленгликоль глицерил тригидроксистеарат - Кремофор), альфа-токоферола ацетат и Кремофор, жирорастворимые БАВ, в частности витамины А, Д, Е, К, коэнзим Q10 и водорастворимые - витамины В, С, и т.п., а в качестве ПАВ - как неионогенные ПАВ (кремофор RH-40 или его аналоги), так и витамины со свойствами ПАВ, например производные альфа-токоферола из ряда следующих соединений: альфа-токоферола ацетат, альфа-токоферола сукцинат или альфа-токоферола сукцинат оксиэтилированный.

Полученные препараты сохраняются длительное время без разложения и могут быть использованы самостоятельно для приготовления жирорастворимых добавок и рецептур как исходный концентрат или переведены в водорастворимую форму. Водорастворимые препараты могут быть получены по предлагаемым способам как в жидкой, так и в сухой форме, причем в конечной форме препараты сохраняют стабильность при разбавлении, концентрировании, замораживании и размораживании и экстракции водными растворами из сухого состояния.

Недостатком этого способа является то, что молекулярно-капсулированная форма получается в двухстадийном процессе. Вначале получают гомогенный раствор гидрофобных ассоциатов (ассоциат типа 1) при температурах, близких к температурам расплава для наиболее тугоплавкой составляющей из исходных синтетических компонентов, а затем такой «горячий» раствор в форме ассоциата 1 переводят в ассоциат типа 2, представляющий собой ассоциат типа 1, дополнительно ассоциированный с молекулами ПАВ. Полученный таким образом гомогенный «горячий» расплав представляет собой расплав ассоциатов типа 2, который при переводе его в водную фазу превращается в стабильный раствор ассоциатов типа 2 в воде, чем и завершается процесс молекулярного капсулирования. При реализации такого «горячего» способа неизбежно возникает проблема частичного термического разложения активных компонент, что приводит к образованию неконтролируемого количества продуктов разложения неизвестного состава. Кроме того, это существенно ограничивает возможность расширения класса БАВ в силу ограничения по термостабильности класса пригодных для реализации этого способа биологически активных компонентов.

Однако, несмотря на отмеченные недостатки, этот способ оказался единственным, на основе которого была создана промышленная технология производства водорастворимых препаратов, обогащенных витаминизированными составляющими, по которой до настоящего времени производятся препараты серий Веторон и Кудесан.

Задачей предлагаемого изобретения является получение водорастворимых форм биологически активных препаратов на основе гидрофобных ассоциатов БАВ из природных объектов независимо от степени разделения, т.е. от суммарной фракции всех компонентов в форме природных гидрофобных ассоциатов до выделенных из ее состава отдельных фракций путем перевода их в стабильное молекулярно-капсулированное состояние. Исключение из технологического процесса по прототипу стадии создания гидрофобных ассоциатов (ассоциат 1) позволяет снизить диапазон температур получения ассоциатов БАВ с ПАВ (ассоциат 2) до температур, не превышающих 100°С.Такое техническое решение позволяет значительно расширить класс БАВ, пригодных для перевода в молекулярно-капсулированное состояние, по признаку термостабильности.

В качестве исходного материала могут быть использованы любые неводные экстракты или сухие субстанции природных объектов, измельченные вплоть до наноразмеров, а также смеси неводных и водных фракций в виде суспензий или растворов в неводных растворителях.

Задача решается за счет того, что используется способ получения водорастворимых форм биологически активных препаратов (БАП) методом молекулярного капсулирования, включающий гомогенизацию биологически активных компонентов в поверхностно-активном веществе (ПАВ) с последующим внесением полученной композиции в водную фазу, отличающийся тем, что в качестве биологически активных компонентов используются их гидрофобные ассоциаты, выделенные из природных объектов (природные гидрофобные ассоциаты), при этом смешивают природные гидрофобные ассоциаты с ПАВ в диапазоне температур ниже 100 С, что приводит к получению композиции гидрофобных ассоциатов с ПАВ в молекулярно-капсулированной водорастворимой форме, после чего полученную композицию вводят в воду, получают разбавленные растворы молекулярно-капсулированных ассоциатов и концентрируют их до заданного содержания суммы биологически активных компонентов с сохранением их в молекулярно-капсулированном состоянии. При использовании в качестве БАВ соединений, нестабильных в присутствии кислорода, процесс проводят в инертной среде, достигая значительного снижения парциальной концентрации кислорода путем продувки реактора инертным газом (азот, аргон). В качестве ПАВ выбирают Kremophor RH-40 - Peg gliceryl trihydroxystearate (полиэтиленгликоль глицерил тригидроксистеарат - PEG-40) или Kremophor EL - PEG glyceryl tricinooleat (polyethylene glycol-35glyceril triricinoleat, polyoxyl-35 castor oil - PEG-35) полимеры типа поливинилового спирта (ПВС), поливинилпирролидона (ПВП) (например, Kolidon 25), Kollikoat IR, Kollikoat МАЕ 100Р, поливинил-1,2,4-триазола или смеси мономерных и полимерных ПАВ.

Применение перечисленных выше ПАВ для природных ассоциатов БАВ различных классов описано в примерах.

ПАВ из приведенного списка отличаются строением молекул, но имеют общий признак: значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) для этих ПАВ находится в диапазоне 12-18.

По заявленному способу выбирают заданную композицию БАВ, представляющую собой гидрофобную фракцию комплекса БАВ в виде раствора в растворителе, примененном для экстракции из природного объекта, или суспензию, или наночастицы, распределенные в среде растворителя и содержащие этот комплекс БАВ вместе с балластными примесями, или комплекс БЛВ, экстрагированный из природного объекта и переведенный в порошковую форму. Для перевода такого комплекса БАВ в водорастворимое молекулярно-капсулированное состояние выбирают подходящее ПАВ или комбинацию ПАВ из состава заявленных по данному способу. В отличие от способа по прототипу, в котором подбор осуществлялся путем выбора условно комплементарных пар по гидрофобной части с соблюдением простых мольных отношений индивидуальной пары БАВ-ПАВ, для многокомпонентной молекулярной системы такой способ выбора ПАВ невозможен без проведения экспериментальных тестов в модельных условиях. В качестве критерия пригодности по данному способу используется определение распределения частиц по размерам в конечной водной форме, так чтобы средний размер частиц существенно не превышал размер, характерный для молекулярного асссоциата, при соблюдении условия, что основная доля БАВ и суммарная масса частиц по распределению совпадают. Распределение частиц по размерам определяется методом динамического рассеяния света в диапазоне 1-1000 нм.

Далее выбранную комбинацию ПАВ и заданную композицию БАВ переводят в общий растворитель или БАВ вводят в расплав ПАВ при температурах ниже 100°С. При этом БАВ в форме гидрофобных природных ассоциатов типа 1 образует с ПАВ ассоциаты типа 2, переходя в водорастворимую форму. Конечную готовую форму получают, растворяя ассоциаты в водной фазе с последующим концентрированием или переводя в мазевую или таблетированную формы. Для получения мазевых или таблетированных форм стадия растворения в воде заменяется процессом смешивания с носителем-стабилизатором. В качестве носителя в мазевых готовых формах могут быть использованы вязкотекучие материалы (воскообразные, парафиновые и т.п.). При получении таблетированных готовых форм используются многокомпонентные смеси, состав которых подбирается экспериментально в зависимости от природы и состояния активной формы, содержащей БАВ. Многочисленные варианты таких составов приведены, например, у Volker Buhler (Vademecum for Vitamin Formulations Stuttgart, 1988). Для порошковых форм и суспензий используют активацию процесса образования ассоциата типа 2 с помощью ультразвука, используя для этой цели УЗ-генератор или механический диспергатор. Для этого также используют криопомол. Присутствующие в некоторых исходных субстанциях отличные от основных БАВ по свойствам и молекулярному строению примеси, как правило, не образуют стабильных ассоциатов типа 2 и не переходят в водную фазу, давая осадки, легко отделяемые путем фильтрации или центрифугирования. При получении мазевых или таблетированных конечных форм из субстанций, содержащих балластные примеси, конечные формы получают из водных растворов путем их высушивания после отделения примесей.

Примеры

1. Получение молекулярно-капсулированного комплекса БАВ из концентрата XOTRIEN

Концентрат XOTRIEN состоит из природной многокомпонентной смеси токоферолов и токотриенолов (50%) и балластных не идентифицированных и неотделяемых производителем примесей. Для перевода его в молекулярно-капсулированную форму к навеске концентрата добавляли Cremophor RH 40 в соотношении 1:4-1:5 при интенсивном перемешивании и нагревали до получения однородного расплава, по не выше 100 С. Полученный расплав постепенно добавляли в воду, разогретую до температуры, близкой (но не выше) к температуре замутнения прозрачного раствора (конформационный переход ПАВ). Температуру замутнения определяли предварительно в холостом опыте. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, отделяли от осадка балластных примесей, не перешедших в форму ассоциата с ПАВ и концентрировали в 1.5-3 раза. В результате получали стабильный водный раствор суммы БАВ в молекулярно-капсулированной форме из концентрата XOTRIEN с содержанием БАВ 1.5-3%.

1.1 Молекулярно-капсулированную форму из концентрата XOTRIEN получали в соответствии с п.1, по с использованием комбинации ПАВ Cremophor RH 40 с Kollidon 25 в соотношении 1:1-1:3.

2. Получение молекулярно-капсулированного комплекса БАВ суммы хлорофиллов, выделенных экстракцией из субстанции морепродуктов с последующей лиофилизацией.

Порошок лиофилизованного препарата смешивали с комбинацией ПАВ из заявленного перечня в соотношении Cremophor EL - Solutol HS 15 в диапазоне 1:1-1:5 при комнатной температуре и добавляли этиловый спирт, количество которого подбирали в холостом опыте. При перемешивании при комнатной температуре получали спиртовой концентрат (5-12%) и выливали его в воду при нагревании до 40-70°С и перемешивании. Разбавленный водный раствор (использовали разбавление в 5-10 раз) концентрировали до 5% раствора.

3. Получение молекулярно-капсулированного комплекса из суммы БАВ, содержащихся в донных осадках - исходная субстанция «Эплир».

Порошок исходной субстанции переводили в суспензию в этаноле (0,5-2%) при обработке в ультразвуковой ванне до однородной взвеси и добавляли подобранную в холостом опыте композицию ПАВ: Cremophor RH 40 /Collikoat IR/ Kollidon 25 (1:1:1 -1:3:4) при соотношении Субстанция / ПАВ от 1:1 до 1:5. При перемешивании и обработке в УЗ-ванне в полученную суспензию добавляли воду до получения разбавления в 1000-3000 раз от массы порошка, осадок отделяли центрифугированием и фильтрованием и концентрировали до содержания суммы БАВ 10%.

4. Получение полифенольного комплекса (ПФК), экстракт в молекулярно-капсулированной форме (МКФ).

В качестве исходной субстанции используют лиофилизованный экстракт из морепродуктов, предварительно гомогенизованных методом криопомола.

В реакционный сосуд объемом 50 мл вносят ПАВ Cremophor EL (5 г), добавляют порошок ПФК (0,5 г) и интенсивно перемешивают, затем добавляют этанол (5 мл) и обрабатывают ультразвуком при перемешивании с использованием установки "Westwood Ultrasonics LTD, model 90 S) до получения однородной суспензии (время обработки ультразвуком 10 мин).

В реакционный сосуд объемом 250 мл вносят воду (200 мл), помещают в термостат и нагревают до 50°С. Полученную суспензию ПФК с ПАВ медленно вливают в воду при интенсивном перемешивании (300-500 об/мин). Конечная концентрация ПФК в растворе составляет 0,25%. В результате получается прозрачный разбавленный водно-спиртовой раствор ПФК с ПАВ.

Полученный раствор ПФК фильтруют через фильтр (0,22 мкм, Millipore) и переносят в роторный испаритель "Heidolph laborota 4000 efficient WB eco". Упаривание проводят в две стадии. Вначале без повышения температуры удаляют основную часть этанола (контроль визуальный по уменьшению вспенивания при вакуумировании), затем температуру повышают до 50°С для удаления остатка спирта и частично воды. Концентрирование проводят до конечной концентрации ПФК в растворе не менее 1%.

Готовый концентрат фильтруют через фильтр (0,22 мкм, Millipore) и проводят контрольные измерения антиоксидантной активности препарата (Photochem, Analytik Jena).

4.1 МКФ ПФК получают по п.4 с тем отличием, что вместо Cremophor EL используют комбинацию Cremophor RH 40 с Collikoat IR в соотношении от 2:1 до 1:5 при сохранении общей суммы ПАВ - 5 г.

5. Получение в МКФ смеси экстракта зеленого чая с коэнзимом Q10.

В качестве исходных используют экстракт зеленого чая в порошковой форме и коэнзим Q1 также в виде порошка. Исходные компоненты смешивают в равных весовых отношениях добавляют ПАВ Cemophor RH 40 в соотношении 1:5. Смесь нагревают до расплавления ПАВ и перемешивают до полного растворения порошковых компонент в расплаве. Раствор суммы исходных БАВ постепенно выливают в воду при перемешивании, добавляя воду до получения прозрачного раствора с концентрацией по каждой из компонет БАВ 0,25%. Полученный раствор концентрируют в 4 раза и стерилизуют фильтрованием через фильтр (0,22 мкм, Millipore). Получают конечную форму в виде прозрачного водного раствора, содержащего компоненты экстракта зеленого чая и коэнзим Q10 с концентрацией каждого по 1% в молекулярно-капсулированной форме.

6. МКФ из смеси ПНЖК омега 3 и концентрата смеси токоферол-токотриенолов пальмового масла.

Получение такой МКФ проводят подобно процессу по п.5, используя в качестве ПАВ комбинацию из ПАВ Cemophor RH 40 с Collikoat IR. Соотношение исходных компонент БАВ выбирают так, чтобы после 4-кратного концентрирования получить содержание каждого БАВ по 1%.

7. МКФ из смеси экстракт зеленого чая, экстракт шлемника, кверцерин. Процесс получения такой многокомпонентной системы подобен процессу по П.5. В качестве ПАВ используют комбинацию Cemophor RH 40, Cremophor EL и Kollidon 25 в равных весовых отношениях при соотношении суммы БАВ к сумме ПАВ 1:4. После концентрирования получают раствор с концентрацией суммы флавоноидов 1%.

1. Способ получения водорастворимых форм биологически активных веществ, включающий гомогенизацию биологически активных веществ (БАВ) в поверхностно-активном веществе (ПАВ) с последующим внесением полученной композиции в водную фазу, отличающийся тем, что в качестве биологически активных веществ используются их многокомпонентные гидрофобные ассоциаты, выделенные из природных объектов (природные гидрофобные ассоциаты), в качестве ПАВ используют неионогенные ПАВ с гидрофильно-липофильным (ГЛБ) в диапазоне величин 10-18, при этом смешивают природные гидрофобные ассоциаты с ПАВ в диапазоне температур 40-100°С, что приводит к получению композиции гидрофобных ассоциатов с ПАВ в молекулярно-капсулированной водорастворимой форме после чего полученную композицию вводят в воду, получают разбавленные в 5-10 раз растворы молекулярно-капсулированных ассоциатов и концентрируют их до заданного содержания суммы биологически активных веществ с сохранением их в молекулярно-капсулированном состоянии.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве БАВ используют концентрат XOTRIEN, состоящий из природной многокомпонентной смеси токоферолов и токотриенолов.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве БАВ используют сумму хлорофиллов, выделенных из субстанции морепродуктов.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве БАВ используют природный комплекс ассоциатов, содержащийся в донных осадках (Эплир).

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что гомогенизацию исходной субстанции проводят ультразвуком.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ПАВ используют Кремофор RH-40.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве неионогенных ПАВ используют линейные полимеры с заместителями в боковой цепи, способными ассоциировать с выделенными из природных объектов биологически активными веществами, переводя их в стабильное молекулярно-капсулированное состояние.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ПАВ используют комбинацию неионогенных мономерных, полимерных или мономерных и полимерных ПАВ.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что гомогенизацию БАВ в ПАВ осуществляют в расплаве компонентов при температуре меньше 100°С.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что гомогенизацию БАВ в ПАВ осуществляют в среде общего органического растворителя.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что гомогенизацию исходной субстанции проводят до получения нанодисперсных частиц, включающих гидрофобные ассоциаты, с последующим получением таких частиц в капсулированной форме путем смешения с расплавом ПАВ или его раствором в органическом растворителе, а затем полученную таким образом композицию суспензированных частиц смешивают с водной фазой так, что процесс перевода их в водную фазу сопровождается распадом частиц на гидрофобные ассоциаты в стабильной молекулярно-капсулированной форме, которые переходят в раствор, и балластные компоненты, не образующие стабильных ассоциатов с ПАВ и выпадающие в осадок, легко отделяемый от раствора БАВ в воде.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что разбавленные растворы молекулярно-капсулированных ассоциатов получают путем введения композиции гидрофобных ассоциатов в водную фазу.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что разбавленные растворы молекулярно-капсулированных ассоциатов получают путем введения водной фазы в заранее подготовленную композицию БАВ с ПАВ.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что смешивание композиции и водной фазы проводят при воздействии на композицию БАВ с ПАВ в процессе смешения гомогенизирующих факторов, чтобы обеспечить перевод композиции БАВ с ПАВ в молекулярно-капсулированное состояние.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве водной фазы используют растворы водорастворимых БАВ или лекарственных препаратов.

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что получение препаратов на основе ассоциатов БАВ с ПАВ осуществляют в присутствии стабилизирующих добавок.

17. Способ по п.1, отличающийся тем, что получение препаратов на основе ассоциатов БАВ с ПАВ осуществляют в инертной среде.

18. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс получения препаратов останавливают на стадии получения водорастворимых композиций, которые вместо перевода в водную фазу смешивают с компонентами, обеспечивающими получение мазевых высоко концентрированных форм, биологически активная составляющая которых находится в хорошо усваиваемой водорастворимой форме.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что водорастворимую композицию смешивают с компонентами, обеспечивающими получение таблетированных конечных форм с сохранением БАВ в водорастворимой форме.