Способы получения производных бицикло [3.1.0]гексана и промежуточные соединения для этой цели

Способы получения производных бицикло [3.1.0]гексана и промежуточные соединения для этой цели

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

В данной заявке испрашивается приоритет по 35 U.S.C. § 119(е) на основании предварительной заявки US 60/518391, поданной 7 ноября 2003 года.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам получения производных бицикло[3.1.0]гексана, которые используются в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов. Данное изобретение относится также к новым промежуточным соединениям, получаемым в ходе данных способов, и к гидрохлоридной соли (+)-(1R,2S,5S,6S)-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, и к ее полиморфам.

Уровень техники

Возбуждающие аминокислоты, включая глутамат, модулируют множество физиологических процессов в центральной нервной системе млекопитающих (ЦНС), например долговременное потенцирование (обучение и память), развитие синаптической пластичности, регулирование двигательной активности, дыхание, регулирование сердечно-сосудистой деятельности и сенсорное восприятие.

Глутамат действует посредством рецепторов, по крайней мере, двух различных классов. Первый класс включает в себя ионотропные глутаматные рецепторы (iGlu), действующие в качестве лиганд-регулируемых ионных каналов. Второй класс представляет собой G белковый или второй мессенджер-связанный «метаботропный» глутаматный (mGluR) рецептор. По-видимому, рецепторы обоих классов опосредуют нормальную синаптическую трансмиссию по путям возбуждения, а также принимают участие в модификации синаптических связей во время развития и на протяжении жизни. Schoepp, Bockaert and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).

В качестве модуляторов mGluR были известны различные соединения функционализированных производных бицикло[3.1.0]гексанов. Модуляторы mGluR терапевтически применимы для лечения или предупреждения психических расстройств, шизофрении, беспокойства и сопутствующих заболеваний, депрессии, биполярного расстройства и эпилепсии, и неврологических заболеваний, таких как лекарственная зависимость, нарушение познавательной деятельности, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона, дискинезия, сопровождаемая мышечным окоченением, ишемия головного мозга, церебральная недостаточность, миелопатия и травмы головы. Например, в патенте США № 6333428, выданном 25 декабря 2001 года, описаны некоторые mGluR агонисты, которые представляют собой производные 2-амино-6-фторбицикло[3.1.0]гексана приведенной ниже формулы:

в которой каждый из R¹ и R² выбирают из группы, включающей в себя

(1) водород,

(2) С_1-10алкил,

(3) С_3-8циклоалкил и

(4) С_3-8циклоалкил-С_1-5алкил,

и их фармацевтически приемлемые соли. В патенте '428 заявлено, что данные соединения могут находиться в форме рацемата или могут быть в виде энантиомера. В патенте '428 описаны также некоторые новые промежуточные соединения приведенной ниже формулы:

в которой R¹ определен выше.

В патенте США № 6160009, выданном 12 декабря 2000 года, раскрыт класс функционализированных производных бицикло[3.1.0]гексана приведенной ниже формулы, являющихся терапевтически применимыми в качестве mGluR агонистов:

в которой R¹ и R² вместе могут представлять собой =О.

В патенте США № 5750566, выданном 12 мая 1998 года, описан mGluR агонист приведенной ниже формулы:

известный как LY 354740.

Получение описанных выше модуляторов mGluR и промежуточных соединений было описано в выше упомянутых патентах, у Nakazato et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909 и в WO 02/00595 (который опубликован на английском языке как ЕР 1295862). Однако описанные синтезы имеют недостатки, которые делают их непригодными для крупномасштабного производства. Например, в синтезах, описанных в патенте '428 и у Nakazato, требуется получение рацемических промежуточных соединений, которые затем нужно подвергнуть сложным методам разделения, включая ВЭЖХ, что приводит к низкой производительности. Обычно в известных способах синтеза требуется также применение дорогостоящих и опасных реагентов, таких как Pd(OAc)₂ и (PhSe)₂, которые должны присутствовать в стехиометрических количествах, и CH₂N₂. Кроме того, в способе синтеза Nakazato в качестве последней стадии синтеза необходим жесткий гидролиз с применением H₂SO₄ при высокой температуре (145°С) в течение пяти дней, что приводит к низкому выходу и требует трудоемкого выделения конечного продукта из предшествующего производного гидантоина.

Понятно, что модуляторы mGluR, описанные в патентах США №№ 6333428, 6160009 и 5570566, применимы в качестве терапевтических агентов. По существу, есть необходимость в разработке способа получения данных соединений, легко поддающегося масштабированию, в котором используются рентабельные и относительно безопасные реагенты и который, таким образом, может быть использован на практике в крупномасштабном производстве.

В настоящее время заявителями разработан новый способ синтеза класса модуляторов mGluR на основе энантиомерно чистых функционализированных производных бицикло[3.1.0]гексана и энантиомерно чистых промежуточных соединений.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза класса модуляторов mGluR на основе энантиомерно чистых функционализированных производных бицикло[3.1.0]гексана формулы (I)

в которой R¹ и R² независимо выбирают из группы, включающей в себя

(1) водород,

(2) С_1-10алкил,

(3) С_3-8циклоалкил и

(4) -(СН₂)_n-фенил

где n равно 1 или 2, а указанные алкил, циклоалкил и фенил не замещены или замещены одним или более галогеном, гидрокси, С_1-6алкилом или С_1-6алкокси,

Х выбирают из группы, включающей в себя

(1) галоген и

(2) водород, а

Q представляет собой -СН₂- или -С(=О),

и их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, изобретение относится к новым способам получения соединений формулы (II)

в которой R³ выбирают из группы, включающей в себя

(1) -ОН,

(2) -O-R^a и

(3) -NR^bR^c,

где R^a выбирают из группы, включающей в себя

(a) С_1-10алкил и

(b) С_3-8циклоалкил,

и R^a не замещен или замещен одним или более

(i) С_1-10алкокси,

(ii) гидрокси,

(iii) галогеном,

(iv) SR^d,

(v) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С_1-10алкокси, С_1-10алкилом или галогеном,

(vi) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С_1-10алкокси, С_1-10алкилом или галогеном, и

(vii) NR^eR^f;

R^b, R^c, R^e и R^f выбирают из группы, включающей в себя

(а) водород,

(b) С_1-10алкил и

(c) С_3-8циклоалкил,

и когда R^b, R^c, R^e или R^f представляют собой С_1-10алкил или С_3-8циклоалкил, указанные С_1-10алкил или С_3-8циклоалкил не замещены или замещены одним или более

(i) гидрокси,

(ii) С_1-10алкокси,

(iii) SR^d,

(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С_1-10алкокси, С_1-10алкилом или галогеном, и

(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С_1-10алкокси, С_1-10алкилом или галогеном, и

(vi) NR^gR^h;

где R^g или R^h представляют собой водород, С_1-10алкил или С_3-8циклоалкил,

или R^b или R^c вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу

в которой r равно 1 или 2, а группа NR^bR^c может быть незамещенной или замещенной по атомам углерода цикла одним или более

(i) гидрокси,

(ii) С_1-10алкокси,

(iii) SR^d,

(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С_1-10алкокси, С_1-10алкилом или галогеном, и

(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С_1-10алкокси, С_1-10алкилом или галогеном, и

(vi) NR^gR^h;

R^d представляет собой водород или С_1-10алкил;

Х выбирают из группы, включающей в себя

(1) галоген и

(2) водород, а

R⁴ выбирают из группы, включающей в себя

(1) водород,

(2) С_1-10алкил,

(3) Si-(R⁹)(R¹⁰)(R¹¹),

(4) С(=О)-R¹²,

(5) СН₂-фенил, где указанный фенил не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей в себя нитро, галоген, С_1-10алкил и С_1-10алкокси,

(6) (СН₂)_р-О-(СН₂)_q-X'-R¹⁴,

(7) тетрагидропиранил,

где каждый из R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляет собой С_1-10алкил или фенил, а R¹⁴ выбирают из группы, включающей в себя

(а) водород,

(b) С_1-10алкил,

р равно 1 или 2,

q является целым числом от 1-10, а

Х' представляет собой О или связь,

и их солей.

Изобретение относится также к новым способам получения соединений формулы (XII)

или их энантиомеров (XII')

в которых R³ и Х определены выше, и их солей.

Соединения формул (II), (XII) и (XII') представляют собой промежуточные соединения, получаемые в процессе синтеза модуляторов mGluR формулы (I). Способы применения соединения (XII) или (XII') для получения модуляторов mGluR формулы (I) описаны в упомянутых выше патентах '566, '428 и '009 и у Nakazato et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909. Изобретение относится также к некоторым новым промежуточным соединениям, получаемым в процессе синтеза в соответствии с данным изобретением.

Краткое описание чертежей

Изобретение описано в связи с прилагаемыми чертежами, где:

Фиг.1 представляет собой порошковую рентгенограмму (XPRD) кристаллической формы гидрохлоридной соли (+)-(1R,2S,5S,6S)-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, и

на Фиг. 2 изображена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии для кристаллической формы гидрохлоридной соли (+)-(1R,2S,5S,6S)-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на способы получения функционализированных производных бицикло[3.1.0]гексана формулы (I)

в которой R¹ и R² независимо выбирают из группы, включающей в себя

(1) водород,

(2) С_1-10алкил,

(3) С_3-8циклоалкил и

(4) (СН₂)_n-фенил,

где n равно 1 или 2, а указанные алкил, циклоалкил и фенил не замещены или замещены одним или более галогеном, гидрокси, С_1-6алкилом или С_1-6алкокси,

Х выбирают из группы, включающей в себя

(1) галоген и

(2) водород, а

Q представляет собой -СН₂- или -С(=О),

и их фармацевтически приемлемых солей.

В одном из вариантов осуществления изобретение направлено на способ получения соединений формулы (IA):

в которой Х, R¹ и R² определены выше.

В данном варианте осуществления изобретение включает в себя окисление промежуточного соединения формулы (II):

в которой Х, R³ и R⁴ определены выше,

с получением соединения формулы (IV):

снятие защиты с гидроксильной группы соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V):

и взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (VI)

в которой каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, включающей в себя

(1) водород,

(2) С_1-10алкил,

(3) С_3-8циклоалкил и

(4) (СН₂)_m-фенил,

где m равно 0, 1 или 2, а

R⁷ выбирают из группы, включающей в себя

(1) водород и

(2) Si-(R⁹)(R¹⁰)(R¹¹), где каждый из R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляет собой С_1-10алкил или фенил,

с получением соединения формулы (VII):

После этого соединение формулы (VII) окисляют, получая соединение формулы (VIII):

которое превращают в соединение формулы (IX):

Затем соединение формулы (IX) превращают в требуемое соединение формулы (IA):

в которой Х, R¹ и R² определены выше.

В предпочтительных вариантах осуществления способа получения соединений формулы (IA) Х представляет собой фтор. В других предпочтительных вариантах осуществления Х представляет собой водород.

В предпочтительных вариантах осуществления способа получения соединений формулы (IA) R¹ и R² представляют собой водород.

В предпочтительных вариантах осуществления способа получения соединений формулы (IA) R³ является метокси, этокси или бензилокси.

В способе получения соединений формулы (IA) предпочтительными группами R⁴ являются TBS, TMS и TES. Предпочтительной группой R⁷ является TMS.

В предпочтительных вариантах осуществления способа получения соединений формулы (IA) R⁵ и R⁶ выбирают из группы, включающей в себя метил и фенил. Предпочтительным является, чтобы R⁵=R⁶.

В предпочтительных вариантах осуществления способа получения соединений формулы (IA) стадия превращения соединения (IX) в соединение (I) включает в себя гидролиз соединения (IX).

Изобретение направлено также на новые промежуточные соединения формул (VII), (VIII) и (IX):

и

которые образуются в ходе синтеза модуляторов mGluR формулы (I), и их соли. В соединениях формул (VII), (VIII) и (IX) R³, R⁴, R⁵ и Х определены выше.

Настоящее изобретение направлено также на способы получения промежуточных соединений формулы (II):

в которой R³, Х и R⁴ определены выше, и их солей. В данном способе соединение формулы (Х):

в котором Х является водородом, а R³ определен выше, подвергают эпоксидированию, например, в результате реакции с пероксидом, таким как гидропероксид трет-бутила, или с другими окислителями (включая надкислоты, такие как надбензойная кислота и надуксусная кислота), предпочтительно в присутствии металлического катализатора, такого как VO(acac)₂. После этого гидроксильную группу соединения (Х) можно защитить, например, при помощи TBS или TMS, получая в результате соединение формулы (XI):

в которой Х является водородом, а R⁴ определен выше. После этого данное соединение можно фторировать (где Х является фтором). Альтернативным образом, соединение (Х) можно сперва фторировать (где Х является F). После этого фторированное соединение можно подвергнуть описанному выше эпоксидированию.

Альтернативным образом получение эпоксидного производного можно осуществить через галогенгидрин реакцией с источником галогена. Например, соединение формулы (Х) можно ввести во взаимодействие с N-бромсукцинимидом с последующей обработкой основанием, а затем выделить эпоксидный продукт.

Затем защищенное эпоксидное производное (XI) вводят во взаимодействие с подходящим основанием в присутствии кислоты Льюиса, получая соединение формулы (II):

в которой Х, R³ и R⁴ определены выше. Затем соединение формулы (II) может быть окислено с получением соединения (IV):

которое можно потом окислить в соответствии с описанными выше стадиями процесса, получая соединения формулы (IA).

Альтернативным образом соединения формулы (IV) можно перевести в соединения формулы (IA) при помощи методов, описанных в предшествующем уровне техники. Например, у Nakazato, J. Med. Chem. 2000, 43, 4893-4909, описано применение соединения формулы (IV) для получения соединения формулы (IA) на схеме 5 страницы 4898. В способе, предложенном Nakazato, требуется получение дитиокеталя, а затем производного гидантоина.

В патенте США № 6160009 в колонках 8-13 описано применение соединения формулы (IV) для получения соединения формулы (IA). Данная реакция протекает через производное гидантоина.

В предпочтительных вариантах осуществления способа получения соединений формулы (II) R³ является метокси, этокси или бензилокси.

В предпочтительных вариантах осуществления способа получения соединений формулы (II) Х является фтором. В других предпочтительных вариантах осуществления Х представляет собой водород.

В способе получения соединений формулы (II) предпочтительными группами R⁴ являются TBS, TMS и TES.

В других предпочтительных вариантах осуществления данного способа окисление соединения (II) включает в себя контактирование соединения (II) с RuCl₃ и окислителем. Предпочтительными окислителями являются отбеливатели. Предпочтительным отбеливателем является NaClO.

Изобретение направлено также на новые промежуточные соединения формул (ХА), (XI), (IVA) и (II), изображенные ниже:

В соединениях (ХА), (XI), (IVA) и (II) R³, Х и R⁴ определены выше.

Изобретение направлено также на способ получения промежуточных еноновых соединений формулы (XII):

и их энантиомеров (XII'):

в которых R³ и Х определены выше, и их солей.

В одном из вариантов осуществления данного способа получения соединений формулы (XII) соединение формулы (II)

в котором Х, R³ и R⁴ определены выше, вводят в реакцию для получения соединения формулы (XIII), содержащего следующую уходящую группу R⁸:

где R⁸ выбирают из группы, включающей в себя

(1) галоген и

(2) O-SO₂-R¹², где R¹² выбирают из группы, включающей в себя

(а) С_1-10алкил,

(b) С_1-10перфторалкил,

(с) фенил, замещенный или не замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей в себя нитро, галоген, С_1-10алкил или С_1-10алкокси.

После этого группу R⁴ удаляют, получая приведенное ниже гидроксильное сложноэфирное производное (XIV):

которое затем окисляют, получая требуемый [3.1.0]бициклический-α,β-ненасыщенный кетон формулы (XII):

В одном из вариантов осуществления данного способа получения соединения формулы (XII') соединение формулы (II) окисляют, получая соединение формулы (IV):

в котором Х, R³ и R⁴ определены выше. Затем соединение (IV) вводят в реакцию элиминирования, например, при взаимодействии с основанием, таким как DBU, получая соединение формулы (XII')

представляющее собой энантиомер соответствующего соединения формулы (XII).

Еноновое соединение формулы (XII) или (XII') можно перевести в соединение формулы (I) при помощи способов, известных в данной области техники. Например, у Nakazato, J. Med. Chem. 2000, 43, 4893-4909, описано применение соединения формулы (XII) для получения соединения формулы (IA) на схеме 5 страницы 4898.

В патенте США № 5750566 описано применение соединения формулы (XII) для получения соединений формулы (I), где Q является СН₂, в колонке 12 на схеме IV.

У Dominguez et al, Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 511-514, описано применение соединения формулы (XII) для получения соединений формулы (I), где Q является СН₂, на схеме 2 страницы 513. В данном способе требуется получение производного гидантоина.

В предпочтительных вариантах осуществления синтеза соединений формулы (XII) или (XII') R³ представляет собой метокси, этокси или бензилокси.

В предпочтительных вариантах осуществления синтеза соединений формулы (XII) или (XII') Х представляет собой фтор. В других предпочтительных вариантах осуществления Х представляет собой водород.

В синтезе соединений формулы (XII) и (XII') предпочтительные защитные группы R⁴ представляют собой TBS, TMS и TES.

В синтезе соединений формулы (XII) и (XII') предпочтительные группы R⁸ включают в себя О-тозил (пара-толуолсульфонил), О-мезил и О-трифлат.

Изобретение направлено также на гидрохлоридные соли соединений формулы (I). В предпочтительных вариантах осуществления данная гидрохлоридная соль является солью соединения формулы (I), в которой Х представляет собой фтор, а как R¹, так и R² являются водородом, что обозначено как соединение (I'):

которое представляет собой (+)-(1R,2S,5S,6S)-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту. Изобретение направлено также на новый кристаллический полиморф гидрохлоридной соли соединения (I').

Определения

Использованный здесь термин «синтез по Штрекеру» относится к реакции, известной специалистам в области органического синтеза, для получения альфа-аминонитрилов.

Использованный здесь термин «по существу энантиомерно чистая форма» означает, что требуемый энантиомер присутствует в количестве, по меньшей мере, 50% е/е (энантиомерного избытка) по отношению к нежелательному энантиомеру.

Использованный здесь термин «кислота Льюиса» относится к соединению, способному принимать электроны.

Использованный здесь термин «арил» относится к полиненасыщенному ароматическому углеводородному заместителю, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые могут быть конденсированными или ковалентно связанными. Не ограничивающие примеры арильных групп включают в себя фенильную, нафтильную и дифенильную.

Использованный здесь термин «гетероарил» относится к полиненасыщенному ароматическому кольцу, содержащему в цикле, по меньшей мере, один гетероатом (азот, кислород или серу). Гетероарильная группа может представлять собой одно кольцо или несколько колец (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые могут быть конденсированными или ковалентно связанными. Не ограничивающие примеры гетероарильных групп включают в себя пиррол, пиразол, имидазол, пиридин, пиразин, пиримидин, фуран, пиран, оксазол, изоксазол, пурин, бензимидазол, хинолин, изохинолин, индол и так далее.

В том случае, когда определенная здесь гетероарильная группа замещена, заместитель может быть связан с атомом углерода цикла данной гетероарильной группы или с гетероатомом цикла (то есть азотом, кислородом или серой), которые обладают валентностями, допускающими замещение. Предпочтительно заместитель связан с атомом углерода цикла.

Использованный здесь термин «галоген» относится к фтору, хлору и брому. Предпочтительным галогеном является фтор.

Использованный здесь термин «алкил», сам по себе или как часть другого заместителя, означает углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепочкой, содержащей обозначенное число атомов углерода (например, С_1-10алкил означает алкильную группу, содержащую от одного до десяти атомов углерода). Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, гексил и так далее.

Использованный здесь термин «алкокси», сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу О-алкил, в которой алкил определен выше, включая линейные или разветвленные алкильные группы.

Использованный здесь термин «циклоалкил», сам по себе, или как часть другого заместителя, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий обозначенное число атомов углерода (например, С_3-8циклоалкил означает циклоалкильную группу, содержащую от трех до восьми атомов углерода).

Использованный здесь термин «фармацевтически приемлемый» относится к молекулярным объектам и композициям, которые «в общем, считаются безопасными», например, которые физиологически переносимы и при введении человеку, как правило, не вызывают аллергической или аналогичной неблагоприятной реакции, такой как расстройство желудка, головокружение и так далее. Предпочтительно, использованный здесь термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный органом государственного регулирования федерального или государственного правительства или упомянутый в Фармакопее США или другой общепринятой фармакопее для использования для животных и, в частности, для людей.

В одном из вариантов осуществления способ изобретения представлен на приведенной ниже схеме 1.

Схема 1

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и Х определены выше.

Оптически активный транс-гидрокси сложный эфир 1 можно получить в соответствии с указаниями Partridge et al., Org. Synth., 1985, 83, 44. Смотри также Tolstikov et. al, J. Org. Chem. USSR, 1989, 25(1.2) и 1990, 26(7.1, 1274). Транс-гидрокси сложный эфир 1 предпочтительно имеет более 90% е/е, более предпочтительно, более 95% е/е и еще более предпочтительно, свыше 96% е/е.

Транс-гидрокси сложный эфир 1 можно фторировать, не защищая вторичную спиртовую группу, получая соединение 2.

Один из способов достижения требуемого фторирования включает в себя реакцию с фторирующим агентом, таким как N-фторбензолсульфонимид (NFSI) с сильным основанием в подходящем растворителе, например в тетрагидрофуране. Предпочтительно, чтобы данная реакция протекала при температуре ниже -65°С, предпочтительно ниже -75°С, наиболее предпочтительно ниже -78°С. Подходящие сильные основания включают в себя диизопропиламид лития (LDA), тетраметилпиперазид лития, гексаметилдисилазид лития (LHMDS) или соответствующие соли калия или натрия.

После этого можно осуществить стереоселективное эпоксидирование 2 реакцией в толуоле с окислителем, таким как производное перекиси (например, гидроперекись трет-бутила), и катализатором (например, каталитическим количеством ацетилацетоната ванадила (VO(acac)₂). Предпочтительно, чтобы реакция протекала при температуре примерно от около 0°С до около 40°С.

Альтернативные окислители включают в себя мета-хлорпероксибензойную кислоту (mCPBA). Конечный эпоксид 3 получают виде транс-изомера.

Альтернативным образом, транс-гидрокси сложный эфир 1 можно сначала подвергнуть стереоселективному эпоксидированию, а полученный эпоксид 2' фторировать, получая соединение 3.

Эпоксидирование можно также осуществить в результате обработки 1 (или фторированного соединения 2) галогенирующим агентом, например NBS или NIS, в подходящем растворителе (например, в смеси ДМСО и воды). После этого соединение 1 образует производное галогенгидрина, которое подвергают циклизации под действием основания (такого, как DBU) с образованием эпоксида.

При защите гидроксильной группы 3 защитным агентом R⁴, например силильным защитным агентом, таким как трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBSCl) в подходящих условиях, например в имидазоле и ДМФА, получают защищенное эпоксидное соединение 4, приведенное ниже:

Затем защищенный эпоксид 4 можно ввести во внутримолекулярную реакцию циклопропанирования с раскрытием эпоксида. Данная реакция протекает при добавлении основания в присутствии кислоты Льюиса, такой как Et₃Al. Предпочтительно реакция протекает примерно при -50°С.

В предпочтительном варианте осуществления соединение 4 сначала обрабатывают Et₃Al, а затем по каплям прибавляют LiHMDS. Данная реакция может протекать в течение от 0,5 до 6 часов при температуре от -20°С до -80°С. Предпочтительное время составляет около 1 часа. Предпочтительная температура составляет примерно -60°С. Альтернативные кислоты Льюиса, которые могут быть использованы в данной реакции, включают в себя RTi(OR)₃, R₂Ti(OR)₂, RAlX₂ или R₂AlX, где Х является галогеном или неорганическим радикалом, а каждый R представляет собой углеводородную группу. Примеры кислот Льюиса включают в себя Al(OiPr)₃, Ti(OiPr)₄, эфират BF₃, Et₂Zn, Et₃Al и Sc(OTf)₃. Соединение 5 получают в виде требуемой стереоизомерной формы.

Окисление полученного свободного спирта и снятие защитной группы приводит к бициклическому кетону 7 (соединение II). Предпочтительные окислители включают в себя химически чистый раствор гипохлорита натрия или промышленный отбеливатель. Реакция может протекать в присутствии каталитического количества RuCl₃ и в присутствии уксусной кислоты (1,5 эквивалентов) при 0°С в ацетонитриле. Затем избыток гипохлорита натрия следует удалить (например, путем гашения изопропиловым спиртом). Добавление любой кислоты (например, 20 мол.% 1М HCl) к раствору ацетонитрила приводит к снятию защитной группы R⁴.

Соединение 7 можно защитить в виде кеталя 8 реакцией с производными диола. Предпочтительной группой R⁷ является TMS.

Реакция протекает в присутствии кислоты (например, 0,1 эквивалента) при температуре от около 0°С до около -10°С. Предпочтительной кислотой является TfOH или TfOTMS.

В результате окисления вторичного спирта 8 получают кетон 9.

Реакция окисления может протекать при любых условиях окисления, таких как условия Сверна. Альтернативным образом окисление может происходить в присутствии RuCl₃ (0,5 мол%) с NaClO в ацетонитриле и уксусной кислоте при температуре от 0°С до комнатной.

Затем соединение 9 вводят в реакцию Штрекера с аммиаком. Данная реакция может протекать в спиртовом растворителе (например, метаноле) с аммиаком при комнатной температуре.

После этого можно добавить TMSCN при температуре от -10°С до 0°С. TMSCN можно заменить на KCN/NaCN в присутствии кислот. Реакция приводит к требуемому аминонитрилу 10 с высокой диастереоселективностью.

Затем соединение 10 подвергают гидролизу, получая желаемый 2-амино-6-фторбицикло[3.1.0]гексан (соединение 11).

Реакция гидролиза может протекать в течение 5 часов с применением 1:3 смеси уксусной кислоты и 8М HCl при 75°С. Альтернативным образом реакция может протекать в присутствии 60% H₂SO₄ приблизительно при 100°С в течение примерно 2 часов или альтернативным образом при обработке смесью уксусной кислоты/H₂SO₄ при 60°С в течение примерно 2 часов.

После этого желаемое соединение 11 можно выделить в виде гидрохлоридной соли при помощи методов, известных специалистам в данной области техники.

В другом варианте осуществления способ изобретения представлен на приведенной ниже схеме 2.

Схема 2

где Х, R³, R⁴ и R⁸ определены выше.

На схеме 2 оптически активный транс-гидрокси сложный эфир 12 получали в соответствии с приведенными выше указаниями при описании схемы 1. Эпоксидирование 12 протекает диастереоселективно, приводя к эпоксиду 13, защита гидроксильной группы в 13 приводит к 14, а при обработке 14 кислотой Льюиса с последующей обработкой основанием получают бицикло[3.1.0]соединение 15. Применение энантиомера 12, описанного у Partridge et al., Org. Synth., 1985, 83, 44, приведет к получению энантиомеров 13, 14 и 15.

Монозащищенный [3.1.0]бициклический диол 15 (который идентичен 5 из схемы 1) переводят в [3.1.0]бициклический α,β-ненасыщенный кетон. На этой схеме гидроксильную группу в спирте 15 превращают в уходящую группу R⁸, а защитную группу R⁴ удаляют, получая гидроксильный сложный эфир 17. Пригодные уходящие группы R⁸ включают в себя сульфонат (например, пара-толуолсульфонат) и галогениды. Окисление 17 вызывают элиминированием уходящей группы R⁸, получая в результате [3.1.0]бициклический α,β-ненасыщенный кетон 18, который можно использовать для синтеза mGluR агонистов 19 (который идентичен 11 из схемы 1) и 20, в соответствии с указаниями патентов США №№ 5750566, 6333428 и 6160009 и Nakazato et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909.

В другом варианте осуществления способ изобретения изображен на приведенной ниже схеме 3:

где Х, R³ и R⁴ определены выше. На схеме 3 представлен синтез энантиомера енона 18 (из схемы 2).

Описанные выше химические структуры включают в себя каждый энантиомер либо в энантиомерно чистой форме, либо в виде смеси.

Исходные вещества и реактивы для описанного здесь способа являются либо коммерчески доступными, либо известны из литературы, либо могут быть получены по литературным методам, описанным для аналогичных соединений. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки полученных продуктов реакции, известны специалистам в данной области техники. Методы очистки включают в себя кристаллизацию, перегонку, хроматографию с нормальной фазой или обращенной фазой.

Следующие примеры приведены только в целях дополнительной иллюстрации и не подразумевают ограничения описываемого изобретения. Примеры 1-10 иллюстрируют способ по схеме 1. Примеры 11-15 иллюстрируют способ по схеме 2. Примеры 16 и 17 иллюстрируют способ по схеме 3.

ПРИМЕР 1

Метилфтор[(1R,5R)-5-гидроксициклопент-2-ен-1-ил]ацетат 2

К раствору диизопропиламина (10,8 мл, 76,8 ммоль) в ТГФ (28 мл) прибавляли раствор бутиллития (28,2 мл, 70,4 ммоль, 2,5 М в гексане) в течение 40 мин, поддерживая температуру реакционной массы в интервале от 0 до 5°С. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 3 мин перед тем, как охладить его до -78°С на бане с сухим льдом и ацетоном. К раствору LDA прибавляли по каплям раствор сложного эфира 1 (5,00 г, 32,0 ммоль) в ТГФ (41,3 мл) в течение 45 мин, поддерживая температуру реакционной массы ниже -73°С, и перемешивали полученный раствор при -78°С в течение 20 мин, получая раствор дианиона оранжевого (или темно-оранжевого) цвета. В отдельную колбу загружали N-фторбензолсульфонимид (14,1 г, 44,8 ммоль) и ТГФ (62 мл) и охлаждали полученный раствор до -96°С на бане с жидким азотом-ацетоном. К суспензии фторирующего реагента прибавляли из капельной воронки раствор дианиона в течение 1 ч, поддерживая температуру реакционной массы примерно при -95°С. Воронку и колбу промывали 2,5 мл ТГФ и сливали его в реакционную смесь. Полученную смесь перемешивали при -96°С в течение 1 ч перед нагреванием до -80°С в течение 30 мин. В течение 7 мин медленно прибавляли уксусную кислоту (11 мл) в ТГФ (5 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды после прибавления МТВЕ (100 мл). Полученный осадок удаляли фильтрованием и тщательно промывали МТВЕ (70 мл × 6). Объединенные фильтрат и промывные фракции снова фильтровали и анализировали методом ВЭЖХ. Химический выход составлял 86%. Фильтрат пропускали через небольшой слой силикагеля (30 г) и промывали этот слой МТВЕ (200 мл). Объединенные растворы МТВЕ концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (250 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (170 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (60 мл × 2). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором соли (60 мл) и сушили над Na₂SO₄. При упаривании растворителя получали неочищенный сложный эфир, который подвергали перегонке из колбы в колбу (1,6 мм рт. ст.), получа