PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина

Патент 2388751

Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина (патент 2388751)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина

Иллюстрации

Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина (патент 2388751)
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина (патент 2388751)
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина (патент 2388751)
Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина (патент 2388751)
Показать все

Изобретение относится к новым соединениям формулы I:

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3-алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6-алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11, C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R7 означает Н; R8 означает Н, -OR9, C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С4-алкил; R12 означает С1-С4-алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR11, -NR11R12, C1-С6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способу получения соединений формулы I, а также к способу лечения расстройства. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью избирательных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина, допамина, серотонина. 5 н. и 85 з.п. ф-лы, 10 табл.

Реферат

Настоящая заявка притязает на приоритет по предварительной заявке на выдачу патента США с регистрационным No. 60/588448, поданной 15 июля 2004, которая включена в данное описании в виде ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 4-замещенных бициклическими карбоциклами и гетероциклами производных тетрагидроизохинолина, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам применения таких соединений для лечения различных неврологических и психических расстройств и для комбинированной терапии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хорошо известно, что нейромедиаторы, допамин (DA), норэпинефрин (NE) и серотонин (5-HT), регулируют ряд биологических процессов и что пониженные уровни DA, NE и 5-HT связаны с рядом неврологических расстройств и их физических проявлений. Значительные усилия были затрачены на разработку способов корректировки уровней указанных нейромедиаторов, чтобы получить требуемый фармакологический эффект. Предотвращение обратного захвата указанных нейромедиаторов в любой их комбинации из одного, двух или всех трех, вероятно, должно быть эффективным для лечения указанных расстройств. Доказано, что целенаправленное воздействие на белки переносчики допамина (DAT), переносчики норэпинефрина (NET) и переносчики серотонина (SERT) является эффективным способом повышения уровней соответствующих моноаминов.

Известно, что метилфенидат, который в настоящее время используют для лечения гиперактивного расстройства с дефицитом внимания (ADHD), является избирательным в отношении ингибирования DAT. В патенте США No. 5444070 описаны избирательные ингибиторы обратного захвата допамина в качестве средств лечения болезни Паркинсона и наркомании или злоупотребления лекарственными средствами, включая кокаин и амфетамины.

Также описаны избирательные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NARI). Например, в патенте США No. 6352986 описаны способы лечения ADHD, расстройств, связанных с наркотической зависимостью, и расстройств, связанных с применением психоактивных веществ, с помощью ребоксетина. Кроме того, в настоящее время продается атомоксетин (Strattera®) в качестве избирательного ингибитора обратного захвата NET для ADHD.

Также показано, что применение избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) эффективно для лечения депрессивных расстройств. Сертралин, циталопрам и пароксетин являются хорошо известными примерами SSRI, используемыми для лечения таких расстройств, как депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство и острые тревожные состояния с реакцией паники. Существует несколько известных трудностей в случае применения терапевтических средств класса SSRI, включая медленное начало действия, нежелательные побочные эффекты и существование значительной подгруппы популяции, которая не отвечает на терапию SSRI.

Избирательные ингибиторы обратного захвата DAT, NET и SERT также можно вводить совместно друг с другом или с другими лекарственными средствами. В патенте США No. 5532244 описано применение ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с антагонистом серотонина-1A для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, депрессии и ожирения. Применение ингибитора обратного захвата серотонина или норэпинефрина в комбинации с антагонистом рецептора нейрокинина-1 описано в патенте США No. 6121261 для лечения ADHD. В патенте США No. 4843071 описано применение ингибитора обратного захвата норэпинефрина в комбинации с предшественником норэпинефрина для лечения ожирения, наркомании или нарколепсии. В патенте США No. 6596741 описано применение ингибитора NE, DA или 5-HT либо с антагонистом рецептора нейрокинина-1, либо с антагонистом серотонина-1A для лечения широкого круга состояний.

Также полезно применение соединений, которые ингибируют одновременно один или несколько нейромедиаторов. Антидепрессантные качества двойного ингибитора обратного захвата NET и SERT дулоксетина описаны в европейском патенте No. 273658. Венлафаксин описан в патенте США No. 4535186 в качестве ингибитора обратного захвата NE и 5-HT для лечения депрессивных расстройств. В патенте США No. 6635675 описано применение двойного ингибитора обратного захвата NE и 5-HT милнаципрана для лечения синдрома хронической усталости и синдрома фибромиалгии. Кроме того, двойные ингибиторы обратного захвата NE и 5-HT описаны в патенте США No. 6136083 для лечения депрессии. Также известно, что соединения, которые ингибируют обратный захват NE, DA и 5-HT в различных соотношениях, специально не указанные в данном описании, также могут быть полезными.

Лечение заболеваний посредством ингибирования обратного захвата всех трех моноаминов, либо посредством комбинированной терапии, либо «тройными ингибиторами» также может иметь клинические преимущества. В международных публикациях PCT No. WO 03/101453 и WO 97/30997 описан класс соединений, которые являются активными против всех трех переносчиков моноаминов. К основным причинам для включения допамин-усиливающего компонента в антидепрессантную терапию относятся наблюдаемый дефицит допаминергической функции, успех комбинированной терапии агонистами допамина и традиционными антидепрессантами и повышенная чувствительность рецепторов допамина вследствие хронического введения антидепрессантов (Skolnick et al., Life Sciences 73: 3175-3179 (2003)). По существу предполагается, что ингибирующая активность против обратного захвата DA в дополнение к обратному захвату NE и 5-HT обеспечивает более быстрое начало антидепрессантного действия по сравнению с другими смешанными ингибиторами, которые являются избирательными в отношении NET и SERT по сравнению с DAT. Кроме того, в международной публикации PCT No. WO 03/049736 описана серия 4-замещенных пиперидинов, каждый из которых проявляет сходную активность против переносчиков DA, NE и 5-HT. Бицикло[2.2.1]гептаны (Axford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13: 3277-3280 (2003)) и азабицикло[3.1.0]гексаны (Skolnick et al., Eur. J. Pharm., 461: 99-104 (2003)) также описаны в качестве тройных ингибиторов трех переносчиков моноаминов.

В патенте США No. 3947456 описаны тетрагидроизохинолины, которые, как указано, применимы в качестве антидепрессантов. В патенте США No. 3666763 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина в качестве антидепрессантов и антигипотензивных средств. В заявке на выдачу патента Канады No. 2015114 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина в качестве антидепрессантов; соединения, описанные в указанной публикации, очевидно, являются неизбирательными в отношении обратного захвата норэпинефрина, серотонина и допамина. В заявке на выдачу патента Великобритании No. 2271566 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина в качестве средств против ВИЧ. В международной публикации PCT No. WO 98/40358 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина как полезных при лечении расстройств путей метаболизма глюкозы. В международной публикации PCT No. WO 97/36876 описано применение производных фенилтетрагидроизохинолина в качестве противоопухолевых средств. В международной публикации PCT No. WO 97/23458 также описаны 4-фенилзамещенные тетрагидроизохинолины в качестве лигандов рецептора NMDA, применимых в случае состояний, связанных с потерей нейронов. Фенилзамещенные тетрагидроизохинолины также описаны в Mondeshka et al., Il Farmaco 49: 475-481 (1994).

В патенте США No. 6579885 описано применение 7-арилзамещенных тетрагидроизохинолинов в качестве полезных средств для лечения расстройств, в которые вовлечена пониженная доступность серотонина, норэпинефрина или допамина. В Tupper et al., J. Heterocyclic Chem. 33: 1123-1129 (1996) описан синтез тетрагидроизохинолинов, замещенных 2- или 3-тиенильной группой в положении 4, в качестве возможных антагонистов допамина D1 и D2. В Prat et al., J. Heterocyclic Chem. 37: 767-771 (2000) описан синтез N-метил-4-пиридил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, а также 2-пиридил- и 3-пиридил-аналогов, которые созданы в качестве потенциальных аналогов серотонина, но об их активности не сообщается. В Chandrasekhar et al., Tetrahedron Lett. 43: 1885-1888 (2002) описан синтез транс-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, однако не сообщается ни о применении, ни об активности. В Lopez et al., Tetrahedron 50: 9097-9106 (1994) описан синтез 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)хинолин-3-ола, однако не сообщается ни о применении, ни об активности. В Uno et al., J. Heterocyclic Chem. 38: 341-346 (1991) описан синтез 1-этил-1'-пентафторэтил-1,2,3,4-тетрагидро[4,4']бис(изохинолина), однако не сообщается ни о применение, ни об активности.

Известно, что номифензин®, который является 4-фенилзамещенным производным тетрагидроизохинолина, ингибирует обратный захват нейронами допамина и других катехоламинов, и показана клиническая эффективность в случае ADHD. Однако длительное введение номифензина® приводило к смертельной иммунной гемолитической анемии у очень небольшого количества пациентов, что заставило производителя прекратить поставку указанного лекарственного средства на рынок. Таким образом, остается необходимость в разработке новых соединений, которые лечат ADHD, но не имеют серьезных побочных эффектов, связанных с номифензином® или назначаемыми в настоящее время психостимуляторами.

Настоящее изобретение относится к достижению указанных целей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения согласно настоящему изобретению представлены химической структурой, определяемой формулой I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолинила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, 4H-хинолизинила, 9aH-хинолизинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2H-хроменила, 4H-хроменила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R1 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил или C1-C6-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10; или

R2 означает гем-диметил;

R3 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R4 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R4 означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R7 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R7 означает гем-диметил;

R8 означает H, галоген, -OR9, -SR9, C1-C6-алкил, -CN или -NR9R10;

R9 и R10, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксиалкила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила, -C(O)R13, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы; или

R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы;

R11 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, -C(O)R13, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой;

R12 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой; или

R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина при условии, что только одна комбинация из R9 и R10 или R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R13 означает C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R14 в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил и C4-C7-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

или их оксидом, или их фармацевтически приемлемой солью.

Соединения согласно настоящему изобретению также представлены химической структурой, определяемой формулой I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный ароматический бициклический карбоцикл или гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14, при условии, что X ≠ изохинолинилу, нафтилу или фталимидилу;

R1 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил или C1-C6-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10; или

R2 означает гем-диметил;

R3 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R4 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R4 означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R7 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R7 означает гем-диметил;

R8 означает H, галоген, -OR9, -SR9, C1-C6-алкил, -CN или -NR9R10;

R9 и R10, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксиалкила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила, -C(O)R13, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы; или

R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы;

R11 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, -C(O)R13, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой;

R12 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой; или

R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина, при условии, что только одна комбинация из R9 и R10 или R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R13 означает C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R14 в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил и C4-C7-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

или их оксидом, или их фармацевтически приемлемой солью.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению представлены химической структурой, определяемой формулой I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолинила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, 4H-хинолизинила, 9aH-хинолизинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2H-хроменила, 4H-хроменила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; при условии, что: (1) когда X = нафтилу и R4 означает NH2 или OR11, R5 не может быть H либо (2) когда X = нафтилу и R5 = OR11, R4 не может быть H;

R1 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

R2 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил или C1-C6-галогеналкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10; или

R2 означает гем-диметил;

R3 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R4 означает H, галоген, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R4 означает фенил, нафтил, инденил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, триазолил, фуранил, тиофенил, пиранил, индазолил, бензимидазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, изохинолинил, тиенил, имидазолил, тиазолил, бензтиазолил, пуринил, изотиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил или другие гетероциклы, необязательно замещенные заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14;

R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, -NR9R10, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила и фенила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9;

R7 означает H, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, где каждый из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, -CN, -OR9, -NR9R10 и фенила, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксигруппы, -CN и -OR9; или

R7 означает гем-диметил;

R8 означает H, галоген, -OR9, -SR9, C1-C6-алкил, -CN или -NR9R10;

R9 и R10, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, C1-C4-алкоксиалкила, C3-C6-циклоалкила, C4-C7-циклоалкилалкила, -C(O)R13, фенила и бензила, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы; или

R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пирролидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, [1,2]оксазинан, изоксазолидин или 2-оксо-2H-пиридин, который необязательно замещен 1-3 раза заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и C1-C4-алкоксигруппы;

R11 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, -C(O)R13, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой;

R12 означает H, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксиалкил, C3-C6-циклоалкил, C4-C7-циклоалкилалкил, фенил или бензил, где фенил или бензил необязательно замещен 1-3 раза галогеном, цианогруппой, C1-C4-алкилом, C1-C4-галогеналкилом или C1-C4-алкоксигруппой; или

R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина, при условии, что только одна комбинация из R9 и R10 или R11 и R12, взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует цикл пиперидина, пирролидина, пиперазина, N-метилпиперазина, морфолина или тиоморфолина;

R13 означает C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил или фенил;

n равно 0, 1 или 2; и

R14 в каждом случае независимо выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C3-C6-циклоалкила и C4-C7-циклоалкилалкила, где C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C6-циклоалкил и C4-C7-циклоалкилалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, галогена, арила, -CN, -OR9 и -NR9R10;

или их оксидом, или их фармацевтически приемлемой солью.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы I:

Формула I

где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации;

X означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, индолила, изоиндолила, индолизинила, бензоимидазолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, имидазо[1,2-a]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, тиено[3,2-b]пиридинила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, дигидробензотиофенила, ди