Способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1н-имидазо[4, 5-c][1, 5]нафтиридин-4-амина

Способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1н-имидазо[4, 5-c][1, 5]нафтиридин-4-амина

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке US. No.60/641129, поданной 30 декабря 2004 г., и по предварительной заявке US. No.60/708679, поданной 16 августа 2005 г., и обе они во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Обнаружено, что соединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин является полезным модификатором иммунного ответа (МИО) вследствие его способности индуцировать биосинтез цитокина. Однако приготовление фармацевтических продуктов может столкнуться со многими непредвиденными затруднениями и необходимы новые методики получения.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одним объектом настоящего изобретения является способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина. Способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, который включает низший спирт; объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси; предоставляют компонентам смеси возможность реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина. Способ также предпочтительно включает объединение смеси с водным основанием.

Предпочтительно получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина (указанного выше) в носителе, который включает нехлорированный растворитель, при температуре от 25 до 70°С; объединение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом с образованием смеси и поддержание смеси при температуре от 25 до 70°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и выделение по меньшей мере части 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.

Предпочтительно получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина (указанного выше) включает получение N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе, который включает нехлорированный растворитель, при температуре от 18 до 30°С; объединение N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе с органической кислотой с образованием смеси; объединение смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100°С и поддержание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5] нафтиридина.

Предпочтительно получение N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина (указанного выше) включает получение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в носителе, который включает нехлорированный растворитель; объединение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования с образованием смеси; обработку смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, и удаление по меньшей мере части катализатора гидрирования из N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина.

Предпочтительно получение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина (указанного выше) включает получение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе, который включает смешивающуюся с водой органическую жидкость; объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединение смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и отделение по меньшей мере части твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.

Предпочтительно получение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина (указанного выше) включает получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, который включает N,N-диметилформамид; объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединение смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, и отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.

В предпочтительном варианте осуществления получение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина (указанного выше) включает получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид; объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединение смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду; объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с носителем, который включает смешивающуюся с водой органическую жидкость; объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединение смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина; отделение по меньшей мере части твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду, и превращение твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин.

Одним объектом настоящего изобретения является способ получения N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина. Способ заключается в том, что получают 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе, включающем N,N-диметилформамид; объединяют 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединяют смесь, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; отделяют по меньшей мере часть твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду; объединяют отделенный твердый 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин с носителем, который включает тетрагидрофуран; объединяют 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединяют смесь, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и отделяют по меньшей мере часть твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.

Одним объектом настоящего изобретения является способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. Способ заключается в том, что получают N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе, включающем толуол; объединяют N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси; обрабатывают смесь, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина; удаляют по меньшей мере часть катализатора гидрирования из N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина; удаляют по меньшей мере часть изопропанола из смеси N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе, который включает толуол и изопропанол; нагревают N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин в носителе при температуре, равной от 20 до 55°С; объединяют N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин в носителе с п-толуолсульфоновой кислотой с образованием смеси; объединяют смесь, которая включает N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и п-толуолсульфоновую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре от 70 до 100°С; поддерживают температуру в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина; охлаждают смесь, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, до температуры, равной от 45 до 55°С; объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с окислительным реагентом, включающим надуксусную кислоту, с образованием смеси; поддерживают смесь, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин и надуксусную кислоту, при температуре от 45 до 55°С в течение времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и выделяют по меньшей мере часть 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.

В предпочтительном варианте осуществления получение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина (указанного выше) включает получение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе, включающем N,N-диметилформамид; объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединение смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду; объединение отделенного твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с носителем, включающим тетрагидрофуран; объединение 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединение смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой с образованием твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина и отделение по меньшей мере части твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.

Термин "включающий" и различные его варианты в описании и формуле изобретения не является ограничивающим.

При использовании в настоящем изобретении термины "один", "по меньшей мере один", "по меньшей мере часть" и "один или большее количество" используются взаимозаменяемым образом.

Термины "предпочтительный" и "предпочтительно" относятся к вариантам осуществления настоящего изобретения, которые при определенных обстоятельствах обладают определенными преимуществами. Однако другие варианты осуществления также могут быть предпочтительными при указанных или других обстоятельствах. Кроме того, указание на один или большее количество предпочтительных вариантов осуществления не означает, что неприменимы другие варианты осуществления и что другие варианты осуществления исключены из объема настоящего изобретения.

При использовании в настоящем изобретении термины "алкил" и префикс "алк-" включают группы с линейной цепью и разветвленной цепью и циклические группы. Если не указано иное, то эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления эти группы содержат всего до 10 атомов углерода, до 8 атомов углерода, до 6 атомов углерода или до 4 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно содержат от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. Типичные циклические группы включают циклопропил, циклопропилметил, циклопентил и циклогексил.

Термин "арил" применительно к "арилсульфонилгалогениду" включает карбоциклические ароматические кольца или системы колец, которые могут быть незамещенными или замещенными. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Примеры заместителей, которые могут содержаться в арильной группе, включают алкил, алкоксигруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, арил, арилоксигруппу и арилалкиленоксигруппу.

"Низший спирт" (т.е. спирт С₁-С₄) следует понимать, как означающий обладающий линейной цепью или разветвленной цепью спирт, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол и трет-бутанол.

Приведенное выше краткое изложение сущности настоящего изобретения не предназначено для описания каждого раскрытого варианта осуществления или каждой реализации настоящего изобретения. В приведенном ниже описании приведены более подробные описания иллюстративных вариантов, варианты осуществления. Также приведен перечень примеров, которые можно применять в различных комбинациях. В каждом случае приведенный перечень является только иллюстративной группой примеров и его не следует интерпретировать как ограничивающий перечень.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

2-Метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин можно получить в соответствии со схемой I. Каждая из этих "стадий" относится к последовательности реакций и условий, более подробно описанных ниже и предпочтительно - описанных в приведенных ниже примерах.

Следует понимать, что каждую из этих стадий можно проводить независимо от различных других стадий, описанных в настоящем изобретении, и/или различных других методик, специально не описанных в настоящем изобретении, таких как, например, описанные в патенте US No.6194425 (Gerster et al.). Например, стадии (1) и (2) можно провести так, как описано в настоящем изобретении, и можно использовать другие методики для превращения продукта стадии 2 (N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина) в продукт стадии 5 (2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин) и затем его можно использовать на стадии (6), как это описано в настоящем изобретении. Любую из стадий (1)-(5) также можно провести по методикам, описанным в патенте US No.6194425 (Gerster et al.).

Схема I

Как показано на схеме 1 (стадия 1), настоящее изобретение относится к способу получения 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина. В некоторых вариантах осуществления способ заключается в том, что получают 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе, который включает N,N-диметилформамид (ДМФ); объединяют 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ол в носителе с оксихлоридом фосфора при условиях, обеспечивающих образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина; объединяют смесь, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, с водой при условиях, обеспечивающих образование твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, и отделяют по меньшей мере часть твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.

Обычно эту методику проводят в атмосфере азота, хотя при необходимости можно использовать другие инертные газы (например, аргон).

В этой методике ДМФ выступает не только в качестве растворителя, но и сначала реагирует с оксихлоридом фосфора с образованием активного промежуточного продукта.

В некоторых вариантах осуществления объединение 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-ола с оксихлоридом фосфора включает использование по меньшей мере 1 эквивалента оксихлорида фосфора. Обычно оксихлорид фосфора прибавляют к 3-нитро[1,5]нафтиридин-4-олу. Это прибавление предпочтительно проводить относительно медленно (например, в течение не менее 30 мин).

В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, включают температуру, равную не менее 15°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина, включают температуру, равную не более 35°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не более 20°С. В некоторых вариантах осуществления эти условия включают период времени, равный не менее 1 ч, и при необходимости - до 21 ч.

Затем эта методика включает образование твердого (т.е. осаждение) 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина с использованием воды. Обычно смесь, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин, прибавляют к воде. В некоторых вариантах осуществления условия, которые обеспечивают образование твердого вещества, включают охлаждение смеси, которая включает воду, до температуры, равной менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна менее 15°С. Обычно воду предварительно охлаждают и во время прибавления температуру смеси поддерживают равной менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не менее 5°С.

В некоторых вариантах осуществления отделение по меньшей мере части твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина включает отфильтровывание твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина из смеси, которая включает воду. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие другие методики выделения твердого вещества (т.е. осадка) из смеси, такие как декантирование и центрифугирование. После отделения для удаления примесей осадок можно необязательно промыть водой. В некоторых вариантах осуществления отделения по меньшей мере часть твердого 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридина образуется менее чем через 30 мин после объединения с водой смеси, которая включает 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин.

В некоторых вариантах осуществления твердый 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин используется на следующей стадии (стадия 2 схемы I, например, объединение с изобутиламином, как это более подробно обсуждено ниже) в течение менее 4 ч после его получения.

Как показано на схеме 1 (стадия 2), настоящее изобретение относится к способу получения N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина. Этот способ заключается в том, что получают 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин в носителе, который включает смешивающуюся с водой органическую жидкость; объединяют 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин в носителе с изобутиламином при условиях, обеспечивающих образование смеси, включающей N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин; объединяют смесь, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин, с водой и отделяют по меньшей мере часть твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина по меньшей мере от части смеси, которая включает воду.

В некоторых вариантах осуществления смешивающаяся с водой органическая жидкость выбрана из группы, включающей тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил и их смеси. В некоторых вариантах осуществления смешивающаяся с водой органическая жидкость представляет собой тетрагидрофуран.

В некоторых вариантах осуществления 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридин объединяют по меньшей мере с двумя эквивалентами изобутиламина. Они представляют собой один эквивалент, использующийся для поглощения НСl, образовавшегося во время реакции, и второй эквивалент для реакции с 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридином. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 2,05 эквивалента, а в некоторых вариантах осуществления при необходимости используют до 2,4 эквивалента.

Обычно изобутиламин прибавляют к 4-хлор-3-нитро[1,5]нафтиридину в смешивающейся с водой органической жидкости. Это охлаждение предпочтительно проводить относительно медленно (например, в течение не менее 30 мин).

В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина, включают температуру, равную не менее 15°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не менее 20°С. В некоторых вариантах осуществления температура равна не более 30°С.

В некоторых вариантах осуществления температуру поддерживают в течение не менее 30 мин и в некоторых вариантах осуществления в течение не менее 3 ч.

Затем обычно прибавляют воду для осаждения твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина, хотя твердый N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин может образоваться до прибавления реакционной смеси к воде или прибавления воды к реакционной смеси.

В некоторых вариантах осуществления отделение по меньшей мере части твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина включает отфильтровывание твердого N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие другие методики выделения твердого вещества (т.е. осадка) из смеси, такие как декантирование и центрифугирование.

Эта методика при необходимости может дополнительно включать промывку и сушку этого твердого вещества. Например, после разделения осадок необязательно промыть водой для удаления примесей. Специалист в данной области техники должен понимать, что существует много методик сушки осадка. Они включают, например, использование повышенных температур, осушения, пониженного давления, использование сухой атмосферы (например, азота) и т.п. В одном варианте осуществления сушку осадка проводят в диапазоне температуре от 45 до 55°С при по меньшей мере частичном вакууме. В другой методике по меньшей мере частичную сушку осадка проводят при по меньшей мере частичном вакууме.

Как показано на схеме 1 (стадия 3), настоящее изобретение относится к способу получения N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина. Этот способ заключается в том, что получают N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе, который включает нехлорированный растворитель; объединяют N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе с катализатором гидрирования с образованием смеси; обрабатывают смесь, которая включает N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин и катализатор гидрирования, в атмосфере водорода при условиях, обеспечивающих образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, и удаляют по меньшей мере часть катализатора гидрирования из N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина.

В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель представляет собой толуол.

В некоторых вариантах осуществления объединение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амин в носителе с катализатором гидрирования включает объединение N⁴-(2-метилпропил)-3-нитро[1,5]нафтиридин-4-амина в носителе с катализатором гидрирования и изопропанолом с образованием смеси. Катализатор гидрирования и изопропанол можно прибавлять одновременно или последовательно в любом порядке.

В некоторых вариантах осуществления катализатор гидрирования включает платину, хотя предполагается, что действовать может и палладий. Предпочтительным катализатором гидрирования является платина на угле. Предпочтительное содержание платины на угле составляет не менее 1,5 мас.% металлической платины на угле. Обычные содержания платины на угле составляют до 10 мас.% металлической платины на угле.

В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают температуру, равную не менее 15°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не менее 18°С. В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают температуру, равную не более 30°С. В некоторых вариантах осуществления эта температура равна не более 25°С.

В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают давление водорода, равное от 1×10⁵ до 3×10⁵ Па (т.е. 1-3 бара), хотя можно использовать и более высокие давления. Для исключения затруднений при проведении эксперимента желательно использовать самое низкое возможное давление водорода.

В некоторых вариантах осуществления условия, обеспечивающие образование N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина, включают период времени, равный не менее 3 ч. Однако можно использовать менее длительные времена проведения реакции и это зависит от типа сосуда для проведения гидрирования (смесителя) и рабочих условий (например, разбавления, количества катализатора). Также возможны более длительные времена проведения реакции (например, до 22 ч).

В некоторых вариантах осуществления способ включает последующее удаление по меньшей мере части изопропанола из смеси N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина в носителе, который включает толуол и изопропанол.

Обычно катализатор гидрирования удаляют и в некоторых вариантах осуществления N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин используют на следующей стадии (стадия 4 на схеме I, например, совместно с органической кислотой, как это подробнее обсуждено ниже) без выделения.

Как показано на схеме 1 (стадия 4), настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. Способ заключается в том, что получают N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин в носителе, включающем нехлорированный растворитель, при температуре, равной не менее 18°С (и обычно не более 30°С); объединяют N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин в носителе с органической кислотой с образованием смеси; объединяют смесь, которая включает N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом при температуре, равной не менее 70°С (обычно не более 100°С и предпочтительно не более 90°С), и поддерживают температуру равной не менее 70°С (и обычно не более 100°С) в течение времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо [4,5-с][1,5] нафтиридина.

В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель представляет собой толуол.

В некоторых вариантах осуществления органическая кислота выбрана из группы, включающей п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, этансульфоновую кислоту и их смеси. В некоторых вариантах осуществления органическая кислота представляет собой п-толуолсульфоновую кислоту.

В некоторых вариантах осуществления используют не менее 0,02 эквивалента органической кислоты. В некоторых вариантах осуществления используют до 0,08 эквивалента органической кислоты.

Обычно органическую кислоту прибавляют к N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамину в носителе, включающем нехлорированный растворитель (например, материал стадии (3) схемы I).

В некоторых вариантах осуществления триалкилортоацетат может представлять собой триэтилортоацетат или триметилортоацетат. В некоторых вариантах осуществления триалкилортоацетат представляет собой триэтилортоацетат.

В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1 эквивалента триалкилортоацетата. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1,1 эквивалента триалкилортоацетата. В некоторых вариантах осуществления используют до 1,4 эквивалента триалкилортоацетата.

В некоторых вариантах осуществления объединение смеси, которая включает N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамин и органическую кислоту, с триалкилортоацетатом проводят путем нагревания смеси N⁴-(2-метилпропил)[1,5]нафтиридин-3,4-диамина и органической кислоты до температуры, равной от 70 до 100°С, с последующим прибавлением триалкилортоацетата к смеси. Обычно это прибавление проводят относительно медленно (например, в течение не менее 30 мин).

В некоторых вариантах осуществления поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, включает поддерживание температуры в диапазоне от 70 до 100°С в течение не менее 30 мин. В некоторых вариантах осуществления температуру поддерживают в диапазоне от 70 до 100°С в течение не менее 2 ч. В некоторых вариантах осуществления температуру поддерживают в диапазоне от 70 до 100°С в течение до 6 ч.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию охлаждения смеси, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, до температуры, не превышающей 70°С, предпочтительно не превышающей 55°С. Обычно эта температура равна не менее 25°С, предпочтительно не менее 40°С и более предпочтительно не менее 45°С.

В некоторых вариантах осуществления 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин используют на следующей стадии способа (например, на стадии 5 на схеме I и объединяют с окислительным реагентом) без выделения.

Как показано на схеме 1 (стадия 5), настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. Этот способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, который включает нехлорированный растворитель, при температуре, равной не менее 25°С (и обычно до 70°С); объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с окислительным реагентом с образованием смеси и поддерживают смесь при температуре, равной не менее 25°С (и обычно до 70°С), в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, и выделяют по меньшей мере часть 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина.

В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель выбран из группы, включающей толуол, бутилацетат, этилацетат и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления нехлорированный растворитель представляет собой толуол.

В некоторых вариантах осуществления температура 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, который включает нехлорированный растворитель, равна не менее 40°С, а в других вариантах осуществления температура равна не менее 45°С. В некоторых вариантах осуществления температура 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, который включает нехлорированный растворитель, равна не более 55°С.

В некоторых вариантах осуществления окислительный реагент включает надуксусную кислоту, хотя при необходимости можно использовать другие аналогичные окислительные реагенты. В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1 эквивалента окислительного реагента (предпочтительно надуксусной кислоты). В некоторых вариантах осуществления используют не менее 1,2 эквивалента окислительного реагента.

Обычно окислительный реагент прибавляют к 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридину.

Прибавление окислительного реагента обычно является экзотермическим. В случае надуксусной кислоты, если кислоту прибавляют одной порцией, то теоретическое адиабатическое повышение температуры равно 29°С. Поэтому такое прибавление предпочтительно проводить регулируемым образом для поддержания температуры реакционной смеси в необходимом диапазоне. Предпочтительно, если прибавление проводят в течение не менее 2 ч. Предпочтительно, если последующее перемешивание проводят в течение не менее 4 ч.

В некоторых вариантах осуществления смесь 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом поддерживают при температуре, равной не менее 40°С. В некоторых вариантах осуществления смесь 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом поддерживают при температуре, равной не менее 45°С. В некоторых вариантах осуществления смесь 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе с окислительным реагентом поддерживают при температуре, равной не более 55°С.

В некоторых вариантах осуществления период времени, достаточный для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, представляет собой период времени, достаточный для реакции не менее 80% 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. В некоторых вариантах осуществления период времени, достаточный для реакции не менее 80% 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина, составляет не менее 5 ч (и часто до 7 ч).

В некоторых вариантах осуществления выделение 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает объединение смеси, которая включает 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин, с водным раствором восстановительного реагента, а затем с водным раствором основания; охлаждение смеси с образованием твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина и отделение по меньшей мере части твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина по меньшей мере от части смеси.

В некоторых вариантах осуществления восстановительный реагент выбран из группы, включающей метабисульфит натрия, сульфит натрия, сульфат железа(II) и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления восстановительный реагент представляет собой метабисульфит натрия.

В некоторых вариантах осуществления используют водный раствор, содержащий не менее 0,1 эквивалента метабисульфита натрия. В некоторых вариантах осуществления используют водный раствор, содержащий не менее 0,3 эквивалента метабисульфита натрия.

В некоторых вариантах осуществления используют количество водного раствора основания, достаточное для доведения значения рН смеси до превышающего 10. Обычно для достижения необходимого значения рН используют от 4 до 4,5 эквивалента гидроксида натрия.

В некоторых вариантах осуществления от 6 до 10 мл воды на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина объединяют со смесью, включающей от 8 до 12 мл толуола на 1 г 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина. Предпочтительно, если отношение объема воды к объему толуола составляет 0,8:1.

В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, не превышающей 20°С. В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, не превышающей 7°С.

В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, равной не менее 0°С. В некоторых вариантах осуществления стадия охлаждения включает охлаждение до температуры, равной не менее 3°С.

В некоторых вариантах осуществления отделение по меньшей мере части твердого 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина включает отделение с помощью центрифугирования. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что существуют многие другие методики выделения твердого вещества (т.е. осадка) из смеси, такие как декантирование и фильтрование.

Как показано на схеме 1 (стадия 6), настоящее изобретение относится к способу получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина. Способ заключается в том, что получают 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе, который включает низший спирт; объединяют 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин в носителе с содержащим аммиак или аммоний реагентом и арилсульфонилгалогенидом с образованием смеси; предоставляют компонентам смеси возможность реагировать в течение периода времени, достаточного для образования 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина.

Обычно эту методику проводят в атмосфере азота, хотя при необходимости можно использовать другие инертные газы (например, аргон).

В некоторых вариантах осуществления стадия получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-5-оксидо-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридина в носителе, который включает низший спирт, проводится при температуре,