Натрийуретические соединения, конъюгаты и их применение
Патент 2388765
Авторы
- ДЖЕЙМС Кеннет Д. (US)
- МАЛКАР Навдип Б. (US)
- МИЛЛЕР Марк А. (US)
- РАДХАКРИШНАН Баласингам (US)
- ЭКВУРИБЕ Нночири Н. (US)
Правообладатели
Классы МПК
- A61K38/22 - гормоны (производные про-опиомеланокортина, про-энкефалина или про-динорфина A61K 38/33, например кортикотропин A61K 38/35)
- A61K47/48 - неактивный ингредиент, химически связанный с активным ингредиентом, например полимер, связанный с лекарственным средством
- C07K14/58 - комплекс предсердного натрийуретического фактора, атриопептин, предсердный натрийуретический пептид (ПНП);кардионатрин; кардиодилатин
- C07K14/72 - для гормонов
Натрийуретические соединения, конъюгаты и их применение
Иллюстрации
Изобретение относится к конъюгатам натрийуретических соединений. В частности, предложены конъюгированные формы hBNP, которые содержат по меньшей мере одну присоединенную к нему модифицирующую группировку. Конъюгаты модифицированных натрийуретических соединений сохраняют активность связывания с рецептором NPR-A для стимуляции продуцирования cGMP и, имеют увеличенный период полужизни в кровотоке по сравнению с немодифицированными натрийуретическими соединениями-аналогами. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие заявленные конъюгаты, и применение заявленных конъюгатов для приготовления лекарственных средств. 4 н.и 9 з.п. ф-лы, 13 ил., 3 таб.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Конъюгат натрийуретического соединения, содержащий:биологически активное натрийуретическое соединение, представляющее собой мозговой натрийуретический пептид человека (BNP) или его биологически активный пептидный сегмент, содержащий:сайт связывания натрийуретической молекулы с NPR-A (рецептор натрийуретического пептида А), который обладает активностью связывания NRP-A-рецептора; ипо меньшей мере один сайт конъюгации с модифицирующей группировкой, содержащий по меньшей мере один аминокислотный остаток лизина в пределах BNP; ипо меньшей мере одну модифицирующую группировку, присоединенную к указанному сайту конъюгации с модифицирующей группировкой, где модифицирующая группировка выбрана из следующих формул:(1) ,где каждый С выбран независимо и представляет собой алкильнуюгруппировку, имеющую m атомов углерода, и m равно от 1 до 20; икаждый ПАГ выбран независимо и представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 1 до 25; где каждый Х представляет собой -O-;(2) ,где ПАГ представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 1 до 25; Х представляет собой -O-; каждое о выбрано независимо и равно от 0 до 15;(3) ,где каждый С выбран независимо и представляет собой алкильную группировку, имеющую m атомов углерода, и m равно от 1 до 20; и каждый ПАГ выбран независимо и представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 1 до 25; каждый Х представляет собой -O-, о равно от 0 до 15 и, возможно, группировка Cm-X может отсутствовать, и группировка ПАГn оканчивается группировкой -ОН или группировкой -ОСН3;(4) линейная полиалкиленгликолевая группировка, имеющая структуру ,где каждый ПАГ представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 2 до 8; Х представляет собой -O-, и о равно от 2 до 15; и(5) линейная полиалкиленгликолевая группировка, имеющая структуру ,где ПАГ представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 2 до 8; Х представляет собой -O-, и о равно от 2 до 15.
2. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где натрийуретическое соединение содержит последовательность нативного мозгового натрийуретического пептида человека (hBNP), имеющую одну или более мутаций, выбранных из группы, состоящей из Lys3Arg, Lys14Arg, Arg30Lys, Lys27Arg и Arg31Lys.
3. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу: .
4. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу: .
5. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу: .
6. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу: .
7. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу: и натрийуретическое соединение представляет собой hBNP, модифицирующая группировка присоединена по Lys3, и конъюгат натрийуретического соединения представляет собой моноконъюгат.
8. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу: .
9. Конъюгат натрийуретического соединения по любому из пп.1-8, где натрийуретическое соединение представляет собой hBNP.
10. Конъюгат натрийуретического соединения по любому из пп.1-8, где натрийуретическое соединение представляет собой hBNP, и модифицирующая группировка присоединена по Lys3, и конъюгат натрийуретического соединения представляет собой моноконъюгат.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста в отношении рецептора натрийуретического пептида человека, содержащая терапевтически эффективное количество конъюгата натрийуретического соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Способ получения конъюгата натрийуретического соединения по любому из пп.1-8, включающий химическое присоединение модифицирующей группировки к натрийуретическому соединению.
13. Применение конъюгата натрийуретического соединения по любому из пп.1-11 в изготовлении лекарственного средства, обладающего вазорелаксирующими и диуретическими свойствами при связывании с рецептором натрийуретического пептида А человека.