Композиции разагилина, распадающиеся в ротовой полости

Композиции разагилина, распадающиеся в ротовой полости

Реферат

По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на выдачу патента США №60/630918, поданной 24 ноября 2004, содержание которой тем самым включено в данную заявку посредством ссылки.

Во всей данной заявке приведены ссылки на полное содержание различных публикаций. Тем самым описания данных публикаций полностью включены в данную заявку в качестве ссылки для того, чтобы более полно описать уровень техники, известный специалистам в данной области, на дату изобретения, описанного и заявленного здесь.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В патентах США №5532415, 5387612, 5453446, 5457133, 5599991, 5744500, 5891923, 5668181, 5576353, 5519061, 5786390, 6316504 и 6630514 и международных публикациях PCT №WO 95/11016 и WO 96/37199 описан R(+)-пропаргил-1-аминоиндан, также известный как разагилин. Разагилин, как было показано, является селективным ингибитором фермента моноаминоксидазы формы В, применимым при лечении болезни Паркинсона и различных других состояний посредством ингибирования МАО в мозге.

Фармацевтические препараты разагилина описаны, например, в WO 95/11016. Тем не менее, в патенте США №6126968 в дальнейшем описано, что препараты по WO 95/11016 обладали недопустимой стабильностью с указанием, что пример 20 из WO 95/11016 содержал 3,08% продуктов деградации через шесть месяцев хранения. В патенте США №6126968 затем продолжают предлагать определенные альтернативные препараты разагилина, предназначенные для того, чтобы обеспечить улучшенную стабильность по сравнению с препаратами из WO 95/11016. Препараты, описанные в патенте США №6126968, представляют собой композиции пригодных для приема внутрь таблеточных форм.

Основной источник проблемы при использовании пригодных для приема внутрь форм ингибиторов моноаминоксидазы, таких как разагилин, представляет собой риск возникновения гипертонического криза, часто называемого «сырным эффектом» (Simpson G.M. and White K., "Tyramine studies and the safety of MAOI drugs", J Clin Psychiatry (1984 Jul) Vol.45 (7 pt 2), pages 59-91). Данный эффект вызван ингибированием периферической MAO. (Id. на странице 59). Высокая концентрация периферической MAO обнаружена в желудке (Id. at 59). Следовательно, если разагилин могли бы вводить, исключая всасывание в желудке, любой возможности возникновения сырного эффекта можно было бы избежать.

Кроме того, пациенты с болезнью Паркинсона страдают нарушениями глотания, которые препятствуют глотанию стандартных таблеток или капсул (Potulska A., «Swallowing disorders in Parkinson's disease», Parkinsonism Relat. Disord. (2003 Aug) Vol.9(6), pages 349-53). Данная сложность препятствует их лечению, уменьшая соблюдение больным режима и схемы лечения. Более вероятно, что пациенты будут соблюдать схему приема лекарственного средства, если не потребуется глотания таблеток или капсул.

В EP 0814789 описаны препараты ингибиторов MAO-B, которые пытаются решить некоторые из известных проблем. Тем не менее, EP 0814789 основано на лиофилизации препаратов ингибиторов MAO-B, которая является дорогостоящим способом и приводит к высокой хрупкости продукта, дополнительно увеличивая стоимость, требуя дорогостоящей специальной блистерной упаковки.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном изобретении предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина и частицы, обладающие неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, смесь разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов, дополнительный сахарный спирт, дополнительное повышающее текучесть средство и дополнительное разрыхляющее средство.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая 0,9 мас.% от массы композиции мезилата разагилина; 70 мас.% от массы композиции смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 21,6 мас.% от массы композиции ксилита; 0,2 мас.% от массы композиции диоксида кремния; 1,5 мас.% от массы композиции кроскармеллозы натрия; 2,8 мас.% от массы композиции крахмала; 0,7 мас.% от массы композиции ароматизирующего вещества; 0,3 мас.% от массы композиции подсластителя и 2 мас.% от массы композиции стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая 2,1 мас.% от массы композиции мезилата разагилина; 63,3 мас.% от массы композиции смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 25,7 мас.% от массы композиции ксилита; 0,3 мас.% от массы композиции диоксида кремния; 1,7 мас.% от массы композиции кроскармеллозы натрия; 3,3 мас.% от массы композиции крахмала; 1,1 мас.% от массы композиции ароматизирующего вещества; 0,5 мас.% от массы композиции подсластителя и 2 мас.% от массы композиции стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая 3,12 мг мезилата разагилина; 245 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 77,276 мг ксилита; 0,6 мг диоксида кремния; 5,25 мг кроскармеллозы натрия; 10,0 мг крахмала; 2,334 мг ароматизирующего вещества; 1,0 мг подсластителя и 6,8 мг стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая 3,12 мг мезилата разагилина; 94,75 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 38,64 мг ксилита; 0,45 мг диоксида кремния; 2,265 мг кроскармеллозы натрия; 5,0 мг крахмала; 1,665 мг ароматизирующего вещества; 0,75 мг подсластителя и 3,0 мг стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина и сахарный спирт, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая не лиофилизирована, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека в течение 50 секунд.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая не содержит лактозу, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая не содержит микрокристаллическую целлюлозу, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая не содержит стеарат магния, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд.

В данном изобретении дополнительно предлагается способ лечения индивидуума, страдающего болезнью Паркинсона, предусматривающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества твердой фармацевтической композиции, осуществляя тем самым лечение индивидуума.

В данном изобретении предлагается способ получения твердой фармацевтической композиции, предусматривающий добавление разагилина или фармацевтически приемлемой соли разагилина и смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов.

В данном изобретении предлагается способ получения твердой фармацевтической композиции, предусматривающий добавление 3,12 мг мезилата разагилина; 245 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 77,276 мг ксилита; 0,6 мг диоксида кремния; 5,25 мг кроскармеллозы натрия; 10,0 мг крахмала; 2,334 мг ароматизирующего вещества; 1,0 мг подсластителя и 6,8 мг стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении дополнительно предлагается способ получения твердой фармацевтической композиции, предусматривающий добавление 3,12 мг мезилата разагилина; 94,75 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 38,64 мг ксилита; 0,45 мг диоксида кремния; 2,265 мг кроскармеллозы натрия; 5,0 мг крахмала; 1,665 мг ароматизирующего вещества; 0,75 мг подсластителя и 3,0 мг стеарилфумарата натрия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном изобретении предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина и частицы, обладающие неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов.

В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, два сахарных спирта выбраны из группы, состоящей из маннита, ксилита, сорбита, мальтита и лактита. В другом из вариантов осуществления, по меньшей мере, два сахарных спирта выбраны из группы, состоящей из маннита, сорбита, мальтита и ксилита. В еще одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, два сахарных спирта представляют собой маннит и сорбит.

В одном из вариантов осуществления количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 50 мас.% до 75 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 50 мас.% до 70 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 50 мас.% до 65 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 50 мас.% до 60 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 55 мас.% до 75 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 55 мас.% до 70 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 55 мас.% до 60 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 55 мас.% до 65 мас.% от массы композиции.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция дополнительно содержит разрыхляющее средство. В одном из вариантов осуществления разрыхляющее средство представляет собой каолин, сахарную пудру, натрия крахмала гликолят, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, альгинат натрия или смесь любого из них. В другом из вариантов осуществления разрыхляющее средство представляет собой кроскармеллозу натрия, кросповидон или смесь из обоих.

В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 5 мас.% до 15 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 5 мас.% до 10 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 10 мас.% до 15 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 6 мас.% до 13 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 7 мас.% до 10 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 8 мас.% до 10 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 7 мас.% до 9 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет 8 мас.% от массы композиции.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный сахарный спирт. В одном из вариантов осуществления дополнительный сахарный спирт представляет собой маннит, ксилит, сорбит, мальтит или лактит. В другом из вариантов осуществления дополнительный сахарный спирт представляет собой ксилит. В одном из вариантов осуществления дополнительный сахарный спирт составляет от 20 мас.% до 30 мас.% от массы композиции.

В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция дополнительно содержит смазывающее вещество. В одном из вариантов осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в виде таблетки. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в виде капсулы, каплеты, прессованной пилюли, покрытой оболочкой пилюли, драже, саше, твердой желатиновой капсулы или растворяющейся полоски.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция характеризуется ломкостью, равной или менее чем 1%. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция характеризуется ломкостью, равной или менее чем 0,5%. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция характеризуется ломкостью, равной или менее чем 0,2%.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в нелиофилизированном виде.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция не содержит лактозы. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция не содержит микрокристаллической целлюлозы. В еще одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция не содержит стеарат магния.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 45 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 40 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 35 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 30 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 25 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 20 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 15 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 10 секунд.

В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемая соль разагилина представляет собой мезилат разагилина.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, смесь разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов, дополнительный сахарный спирт, дополнительное повышающее текучесть средство и дополнительное разрыхляющее средство.

В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, два сахарных спирта в составе частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, выбраны из группы, состоящей из маннита, ксилита, сорбита, мальтита и лактита. В другом из вариантов осуществления, по меньшей мере, два сахарных спирта в составе частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, выбраны из группы, состоящей из маннита, сорбита, мальтита и ксилита. В еще одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, два сахарных спирта в составе частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, представляют собой маннит и сорбит.

В одном из вариантов осуществления количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 50 мас.% до 75 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 55 мас.% до 65 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления дополнительное разрыхляющее средство представляет собой каолин, сахарную пудру, натрия крахмала гликолят, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, альгинат натрия или смесь любого из них. В другом из вариантов осуществления разрыхляющее средство представляет собой кросповидон и дополнительное разрыхляющее средство представляет собой кроскармеллозу натрия. В одном из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 4,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 4,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 3,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 3,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 2,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 2,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 1,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 4,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 4,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 3,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 3,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 2,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 2,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 1,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет 1,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет 1,7 мас.% от массы композиции.

В одном из вариантов осуществления средство, повышающее текучесть, представляет собой диоксид кремния. Средство, повышающее текучесть, может представлять собой коллоидную окись кремния, силикагель, осажденный диоксид кремния или их комбинацию. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет от 0,1 до 1,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет от 0,1 до 0,9 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет от 0,1 до 0,8 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет от 0,1 до 0,7 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет от 0,1 дo 0,6 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет от 0,1 до 0,5 мас.% от массы композиции. В еще одном из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет 0,2 мас.% от массы композиции. В еще одном из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет 0,3 мас.% от массы композиции.

В одном из вариантов осуществления дополнительный сахарный спирт представляет собой маннит, ксилит, сорбит, мальтит или лактит. В еще одном из вариантов осуществления дополнительный сахарный спирт представляет собой ксилит. В одном из вариантов осуществления количество дополнительного сахарного спирта составляет от 20 мас.% до 30 мас.% от массы композиции. В еще одном из вариантов осуществления количество дополнительного сахарного спирта составляет 21,6 мас.% от массы композиции. В еще одном из вариантов осуществления количество дополнительного сахарного спирта составляет 25,7 мас.% от массы композиции.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция дополнительно содержит смазывающее вещество. В одном из вариантов осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в виде таблетки. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в виде капсулы, каплеты, прессованной пилюли, покрытой оболочкой пилюли, драже, саше, твердой желатиновой капсулы или растворяющейся полоски.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция характеризуется ломкостью, равной или менее чем 1%. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция характеризуется ломкостью, равной или менее чем 0,5%. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция характеризуется ломкостью, равной или менее чем 0,2%.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в нелиофилизированном виде. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция не содержит лактозы. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция не содержит микрокристаллической целлюлозы. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция не содержит стеарат магния.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 45 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 40 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 35 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 30 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 25 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 20 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 15 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 10 секунд.

В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемая соль разагилина представляет собой мезилат разагилина.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, содержащую 1 мг разагилина. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, содержащую 2 мг разагилина. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, содержащую 1,56 мг мезилата разагилина. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, содержащую 3,12 мг мезилата разагилина.

В изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая 0,9 мас.% от массы композиции мезилата разагилина; 70 мас.% от массы композиции смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 21,6 мас.% от массы композиции ксилита; 0,2 мас.% от массы композиции диоксида кремния; 1,5 мас.% от массы композиции кроскармеллозы натрия; 2,8 мас.% от массы композиции крахмала; 0,7 мас.% от массы композиции ароматизирующего вещества; 0,3 мас.% от массы композиции подсластителя и 2 мас.% от массы композиции стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая 2,1 мас.% от массы композиции мезилата разагилина; 63,3 мас.% от массы композиции смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 25,7 мас.% от массы композиции ксилита; 0,3 мас.% от массы композиции диоксида кремния; 1,7 мас.% от массы композиции кроскармеллозы натрия; 3,3 мас.% от массы композиции крахмала; 1,1 мас.% от массы композиции ароматизирующего вещества; 0,5 мас.% от массы композиции подсластителя и 2 мас.% от массы композиции стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая 3,12 мг мезилата разагилина; 245 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 77,276 мг ксилита; 0,6 мг диоксида кремния; 5,25 мг кроскармеллозы натрия; 10,0 мг крахмала; 2,334 мг ароматизирующего вещества; 1,0 мг подсластителя и 6,8 мг стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая 3,12 мг мезилата разагилина; 94,75 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 38,64 мг ксилита; 0,45 мг диоксида кремния; 2,265 мг кроскармеллозы натрия; 5,0 мг крахмала; 1,665 мг ароматизирующего вещества; 0,75 мг подсластителя и 3,0 мг стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина и сахарный спирт, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая не лиофилизирована, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека в течение 50 секунд.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая не содержит лактозу, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в нелиофилизированном виде.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая не содержит микрокристаллическую целлюлозу, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в нелиофилизированном виде.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая не содержит стеарат магния, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в нелиофилизированном виде.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция обладает твердостью 4-13 кПa.

В одном из вариантов осуществления частицы твердой фармацевтической композиции представляют собой совместно перерабатываемые частицы, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов. В другом из вариантов осуществления частицы представляют собой совместно высушенные распылением частицы, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов.

В данном изобретении дополнительно предлагается способ лечения индивидуума, страдающего болезнью Паркинсона, предусматривающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества твердой фармацевтической композиции, осуществляя тем самым лечение индивидуума.

В данном изобретении предлагается способ получения твердой фармацевтической композиции, предусматривающий добавление разагилина или фармацевтически приемлемой соли разагилина и смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов. В одном из вариантов осуществления способ дополнительно охватывает введение дополнительного сахарного спирта, дополнительного повышающего текучесть средства и дополнительного разрыхляющего средства.

В данном изобретении также предлагается способ получения твердой фармацевтической композиции, предусматривающий добавление 3,12 мг мезилата разагилина; 245 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 77,276 мг ксилита; 0,6 мг диоксида кремния; 5,25 мг кроскармеллозы натрия; 10,0 мг крахмала; 2,334 мг ароматизирующего вещества; 1,0 мг подсластителя и 6,8 мг стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении дополнительно предлагается способ получения твердой фармацевтической композиции, предусматривающий добавление 3,12 мг мезилата разагилина; 94,75 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 38,64 мг ксилита; 0,45 мг диоксида кремния; 2,265 мг кроскармеллозы натрия; 5,0 мг крахмала; 1,665 мг ароматизирующего вещества; 0,75 мг подсластителя и 3,0 мг стеарилфумарата натрия.

Все осуществления твердой фармацевтической композиции, описанные выше, могут представлять собой осуществления любой твердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В данном изобретении предлагается способ для того, чтобы избежать всасывания разагилина в желудке и устранить необходимость глотания таблеток посредством всасывания разагилина в организм до попадания в желудок. Такое всасывание разагилина можно осуществить посредством контакта с щечной, подъязычной, глоточной и/или пищеводной слизистыми оболочками. Для того чтобы осуществить это, в изобретении описаны пероральные композиции, разработанные для быстрого рассасывания во рту, чтобы сделать возможным максимальный контакт разагилина с щечной, подъязычной, глоточной и/или пищеводной слизистыми оболочками. Такие композиции не описаны в препаратах разагилина, известны из уровня техники.

Фармацевтически приемлемая соль разагилина может представлять собой соль мезилат, малеат, фумарат, тартрат, гидробромид, езилат, п-толуолсульфонат, бензоат, ацетат, фосфат и сульфат. В предпочтительном из вариантов осуществления соль представляет собой соль мезилат, езилат или сульфат. В еще более предпочтительном из вариантов осуществления соль представляет собой соль мезилат.

В контексте данной заявки «разрыхляющее средство» представляет собой средство, используемое в фармацевтическом таблетированном препарате, которое вызывает его расщепление и высвобождение его лекарственных веществ при контакте с влагой. Предпочтительно, таблетки быстро расщепляются во рту за 50 секунд, предпочтительно, за 40 секунд, более предпочтительно, за 30 секунд и, даже более предпочтительно, за 20 секунд.

В контексте данной заявки «сахарный спирт» обозначает многоатомный спирт, содержащий не более чем одну гидроксигруппу, присоединенную к каждому атому углерода, образованную восстановлением карбонильной группы сахара в гидроксильную группу. Примеры сахарных спиртов включают маннит, ксилит, сорбит, мальтит и лактит. Среди других эффектов сахарные спирты добавляют для приятного вкуса композиций по настоящему изобретению и для осуществления быстрой распадаемости во рту. Вследствие их свойств эндотермического растворения сахарные спирты также придают холодящее ощущение во рту при растворении и, следовательно, помогают замаскировать вкус активных ингредиентов и других наполнителей.

Усилители дезинтеграции

Наполнители, такие как Pharmaburst™ C1, можно использовать для увеличения скорости распадаемости. Pharmaburst™ представляет собой легко используемую быстро растворяющуюся основу для доставки, которую можно легко смешать с активным ингредиентом. Pharmaburst™ представляет собой совместно перерабатываемую систему наполнителя с определенными наполнителями, которая позволяет осуществить быструю распадаемость и понизить прилипание к поверхностям при обминке. Количество Pharmaburst™, необходимое в препарате, будет зависеть от типа активного ингредиента и необходимого количества ингредиента на таблетку. Pharmaburst™ однороден и кремообразен и помогает замаскировать вкус и зернистость активных ингредиентов. Pharmaburst™ содержит сахарные спирты (такие как маннит, мальтит, сорбит, ксилит), разрыхляющие средства (такие как кроскармеллоза, кросповидон) и диоксид кремния.

Pharmaburst C1 получают, используя следующие ниже наполнители USP/EP:

Ингредиенты	Минимальное количество	Максимальное количество
маннит	75%	90%
сорбит	6%	20%
кросповидон (разрыхляющее средство)	7%	15%
диоксид кремния (средство, повышающее текучесть)	0,1%	1,5%

Определенные быстрорастворимые наполнители включают в себя совместно высушенные распылением системы, содержащие сахарные спирты и разрыхляющие средства, как описано в WO 03/051338, полностью включенной сюда посредством ссылки. Следующие ниже примеры быстрорастворимых систем наполнителей для использования в препаратах для быстрого растворения описаны в международной публикации WO 03/051338.

Пример препарата №1:

Смесь 547,48 грамм совместно переработанной углеводной системы, состоящей из маннита и сорбита в соотношении 90:10 (SPIPharma Inc. New Castle, DE), 61,00 грамм полипласдона-XL (ISP Technologies, Wayne, NJ) и 1,53 грамм Syloid^® 244 FP (W.R.Grace & Co., Columbia MD), смешивали в миксере Turbula Mixer в течение 10 минут.

Пример препарата №2:

Смесь 547,48 грамм совместно переработанной углеводной системы, состоящей из маннита и сорбита в соотношении 80:20 (SPIPharma Inc. New Castle, DE), 61,00 грамм полипласдона-XL (ISP Technologies, Wayne, NJ) и 1,53 грамм Syloid^® 244 FP (W.R.Grace & Co., Columbia MD), смешивали в миксере Turbula Mixer в течение 10 минут.

В контексте данной заявки термин «совместно перерабатываемый» обозначает совместную переработку, по меньшей мере, двух сахарных спиртов, чтобы