Устройство для очистки крови типа высоководопроницаемых мембран из полых волокон и способ его получения

Устройство для очистки крови типа высоководопроницаемых мембран из полых волокон и способ его получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к устройству для очистки крови типа высоко водопроницаемых мембран из полых волокон для применения в медицине, которое превосходно в отношении безопасности и является легким в отношении сборки компонентов, и которое обладает высокой водопроницаемостью, приемлемой для использования в лечении хронической почечной недостаточности, а, кроме того, изобретение относится к способу получения этого устройства.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В лечении посредством очистки крови почечной недостаточности или т.п. для удаления уремического токсина и продуктов жизнедеятельности из крови широко используют такие устройства, как гемодиализаторы, фильтры для крови и фильтры-гемодиализаторы, в которых в качестве разделителя применяют мембраны для диализа или ультрафильтрующие мембраны. Как правило, мембраны для диализа и ультрафильтрующие мембраны для использования в качестве разделителей формируют из природных веществ, таких как целлюлоза или ее производные (например, диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы и т.п.), а также из синтезированных полимеров, таких как полисульфон, полиметилметакрилат, полиакрилонитрил и т.п. В основном, большое значение придают устройствам, в которых в качестве разделителей для диализаторов используют тип мембран из полых волокон вследствие таких его преимуществ, как снижение объема циркулирующей экстракорпорально крови, высокая скорость удаления продуктов жизнедеятельности и высокая продуктивность производственных устройств.

Основное назначение диализного устройства с использованием мембран из полых волокон состоит в удалении из крови веществ с низкой молекулярной массой, таких как мочевина, креатинин и т.д., как правило, посредством предоставления возможности крови течь через внутренние пустоты полых волокон, в то же время позволяя диализату течь в противоположном крови направлении вне полых волокон и предоставляя возможность веществам с низкой молекулярной массой диффундировать и переходить из крови в диализат, тем самым удаляя вещества с низкой молекулярной массой из крови. С увеличением числа пациентов, подвергающихся лечению диализом в течение продолжительных периодов времени, возросли проблемы с осложнениями при диализе, а в последнее время вещества, подлежащие удалению посредством диализа, представляют собой не только вещества с низкой молекулярной массой, такие как мочевина и креатинин, но также и вещества со средней молекулярной массой, имеющие молекулярную массу несколько тысяч, и вещества с высокой молекулярной массой, имеющие молекулярную массу от 10000 до 20000. В таких условиях от мембран для очистки крови также требуется удаление и этих веществ. Главным образом, мишенью для удаления является β2-микроглобулин с молекулярной массой 11700, известный в качестве вещества, вызывающего синдром запястного канала. Для получения мембран для использования в удалении в лечебных целях таких веществ с высокой молекулярной массой предпочтительно повышать водопроницаемость мембран посредством увеличения размеров пор диализных мембран, увеличения количества их пор, увеличения доли пустот в них или снижения их толщины.

Однако существует проблема в том, что улучшение водопроницаемости вызывает вымывание большего количества гидрофильных полимеров, что приводит к сниженной прочности мембран. Вымывание все большего и большего количества гидрофильных полимеров вызывает побочные эффекты и осложнения, поскольку гидрофильные полимеры как чужеродные организму человека вещества в течение продолжительных периодов лечения диализом все больше и больше накапливаются в организме человека. Кроме того, вследствие сниженной прочности мембран их волокна повреждаются в течение получения, транспортировки или использования мембран. В результате волокна имеют тенденцию разрушаться в ходе лечения, вызывая просачивание крови.

В качестве способов ингибирования просачивания крови описан способ нахождения соответствующего времени, в течение которого вытягиваемая в виде нити паста, которую выдавливают из наконечника, проходит через газообразную фазу, а также нахождения соответствующего диапазона концентрации материала сердцевины посредством дополнительного снижения концентрации органического растворителя в материале сердцевины (ср. с патентной литературой 1). Это представляет собой способ формирования тонкого и плотного слоя на внутренней поверхности мембраны при контролировании водопроницаемости мембраны. Однако трудности этого способа в том, что водопроницаемость мембраны сложно установить в пределах узкого диапазона, поскольку формируемый на внутренней поверхности мембраны плотный слой в значительной степени воздействует на водопроницаемость мембраны.

Кроме того, увеличение размера пор, числа пор или процентной доли пустот в мембранах приводит к большим содержаниям гидрофильных полимеров на внешних поверхностях мембран. В результате существует высокая вероятность инфильтрации в кровь эндотоксина в диализате, что тем самым вызывает побочные эффекты, такие как лихорадка и т.д. В другом случае мембраны из полых волокон прилипают одна к другой, что обусловлено гидрофильными полимерами, присутствующими на внешних поверхностях мембран во время сушки мембран, и поэтому сборка из них устройства осложняется.

Описан способ решения проблемы инфильтрации эндотоксина в кровь, наряду с указанными выше проблемами (ср. патентную литературу 2). В этом способе используют преимущество свойств эндотоксина, несущего в своей молекуле гидрофобный фрагмент и, таким образом, имеющего тенденцию поглощаться гидрофобным веществом. По этому способу соотношение гидрофильного полимера и гидрофобного полимера во внешней поверхности мембраны из полых волокон составляет от 5 до 25 мас.%. Хотя этот способ очень предпочтителен в качестве способа ингибирования инфильтрации эндотоксина в кровь, для придания мембране такого свойства необходимо промывать и удалять гидрофильный полимер на внешней стороне мембраны. Для этой промывки необходимо длительное время обрабатывать мембрану, что приводит к низкой экономической эффективности. Например, в соответствии с примерами указанной выше патентной литературы мембрану промывают посредством ее полива горячей водой с температурой 60°C в течение одного часа и промывки в течение одного часа горячей водой с температурой 110°C.

Снижение количества гидрофильного полимера на внешней поверхности мембраны является предпочтительным для ингибирования инфильтрации эндотоксина в кровь. Однако гидрофильность внешней поверхности мембраны снижается, что приводит к более низкой совместимости мембраны с обычным физиологическим раствором, используемым для увлажнения бухты высушенных мембран из полых волокон для сборки устройства. Соответственно, удаление из мембраны воздуха (наполнение) в ходе процедуры увлажнения становится недостаточным. В качестве способа решения этой проблемы описано смешивание с гидрофильным соединением, таким как глицерин или т.п. (ср. патентную литературу 3 и 4). Однако проблемы этого способа в том, что гидрофильное соединение действует в течение диализа как чужеродное вещество, если его концентрация находится вне надлежащего диапазона, и в том, что чувствительность гидрофильного соединения к разрушающему действию света или т.п. оказывает неблагоприятный эффект на стабильность устройства при хранении. Кроме того, проблема в том, что когда для сборки устройства бухту мембран из полых волокон закрепляют в устройстве, затруднено связывание клейкого вещества.

Для предотвращения слипания мембран из полых волокон друг с другом, т.е. еще одной из указанных выше проблем, описан способ увеличения доли площадей пор внешней поверхности мембраны до 25% или более (ср. патентную литературу 5). Безусловно, этот способ предпочтителен для предотвращения слипания мембран, однако его проблема в том, что вследствие более высокой доли площадей пор снижается прочность мембраны. В результате происходит просачивание крови, как указано выше. Дополнительно описанный способ решения этой проблемы состоит в определении доли площадей пор или площади пор внешней поверхности мембраны (ср. патентную литературу 6). Однако проблема этого способа в том, что снижается водопроницаемость мембраны.

В патентной литературе 7 описан способ подавления, до 10 частей на миллион или менее, вымывания гидрофильного полимера из мембраны из гидрофобных полимерных полых волокон, содержащей гидрофильный полимер. Однако этот способ осуществляют, не учитывая гемодиафильтрацию, для которой необходимо обладание повышенной устойчивостью к давлению и более высокими характеристиками удаления эндотоксина в сравнении с общепринятым гемодиализом. Например, в этой литературе нет указаний относительно содержания поливинилпирролидона на внешней поверхности мембраны, а также давления разрыва, доли площадей пор и средней площади пор внешней поверхности мембраны. В частности, нет точного указания в отношении очень важных факторов, т.е. неравномерной толщины и давления разрыва мембраны, что относится к мембранным дефектам.

Являясь медицинским устройством, устройство для очистки крови типа мембран из полых волокон должно быть стерилизовано для предотвращения пролиферации бактерий. Неполная стерилизация приводит к указанной выше проблеме, свойственной эндотоксину и т.д. Варианты стерилизационной обработки осуществляют с использованием формалина, газообразного этиленоксида, высокого давления водяного пара и воздействия радиоактивным излучением, таким как γ-излучение и электронное излучение, и каждый из способов обладает своим специфическим эффектом. Из этих способов предпочтителен способ стерилизации с использованием радиоактивного излучения или облучения электронами, поскольку этот способ делает возможным непосредственную обработку подлежащего воздействию вещества в упаковке и обладает лучшим стерилизационным эффектом.

Однако вследствие воздействия радиоактивного излучения или электронного излучения клейкое вещество и т.д. для использования в связывании мембран из полых волокон для устройства для очистки крови обладает тенденцией к разрушению. В таком случае предложен способ стерилизации, способный предотвращать такое разрушение. Например, известен способ предотвращения разрушения мембран из полых волокон, обусловленного воздействием γ-излучения, посредством поддерживания мембран из полых волокон во влажном состоянии (ср. патентную литературу 8). Однако сложность этого способа заключается в том, что масса устройства для очистки крови неизбежно становится более высокой вследствие необходимости поддерживать мембраны из полых волокон во влажном состоянии, что приводит к неудобствам в транспортировке и использовании, особенно в области с холодным климатом, где в особо холодный сезон вода, помещенная в устройство для очистки крови, замерзает, разрывая или повреждая мембраны из полых волокон. Кроме того, существует фактор более высокой стоимости получения стерилизованной воды и т.д. Что более плохо, мембраны из полых волокон во влажном состоянии способствуют пролиферации бактерий, и, таким образом, считают, что бактерии способны пролиферировать даже в очень короткое время вплоть до стерилизации мембран из полых волокон после их упаковки. В результате необходимо длительное время для полной стерилизации устройства для очистки крови, полученного из таких мембран из полых волокон, что нежелательно приводит к более высокой стоимости и проблемам с безопасностью.

В качестве способа предотвращения влажного состояния мембран из полых волокон и ингибирования их разрушения вследствие воздействия радиоактивного излучения известен способ включения в мембраны из полых волокон защитного средства в отношении стерилизации, такого как глицерин, полиэтиленгликоль или т.п., а также способ воздействия γ-излучения на мембраны из полых волокон в сухом состоянии (ср. патентную литературу 9). Однако для этого способа также свойственна проблема сложности поддержания низкого содержания влаги в мембранах из полых волокон, поскольку мембраны из полых волокон содержат защитное средство, кроме того, возникают другие проблемы, такие как разрушение защитного средства вследствие воздействия γ-излучения, дополнительные затраты труда и времени для промывки мембран из полых волокон для удаления защитного средства непосредственно перед использованием, и т.д.

Известный способ решения указанных выше проблем состоит в стерилизации мембран из полых волокон посредством снижения содержания влаги в мембране из полых волокон до 5 мас.% или менее и воздействия на мембрану радиоактивным излучением в окружающей атмосфере с относительной влажностью 40% или ниже (ср. патентную литературу 10). Этот способ эффективен в решении указанных выше проблем, и посредством этого способа поглощение УФ-излучения мембранами из полых волокон при длине волны от 220 до 350 нм, которое измеряют в соответствии с тестом на вымывание для мембраны для диализа, отрегулированным по утвержденным стандартам для получения устройств искусственной почки, удовлетворяет условию величины 0,1 или менее в качестве контрольной величины. Однако этот способ принят для предотвращения распада и разрушения защитного средства и т.д. только на стадии стерилизации и в нем не уделяют какое-либо внимание стабильности при продолжительном хранении мембран из полых волокон.

Описан еще один способ, посредством которого мембраны из полых волокон, содержание влаги в которых сохраняют на уровне 10 мас.% или менее, подвергают воздействию γ-излучения, снижая тем самым количество нерастворимых компонентов вещества мембраны до 10 мас.% или менее (ср. патентную литературу 11). В этой литературе указано, что количество гидрофильного полимера на 1 м² заданной, контактирующей с жидкостью поверхности мембраны, экстрагированное из водного раствора 40% этанола, составляет 2,0 мг/м² или менее. Однако способ по патентной литературе 11 принят для предотвращения распада и разрушения клейкого вещества, защитного средства и т.д. только на стадии стерилизации и не предназначен для достижения стабильности при длительном хранении мембран из полых волокон.

Известен способ предотвращения обусловленного кислородом разрушения основного вещества для медицинского устройства. Этот способ включает стадии герметичной упаковки медицинского устройства вместе с поглотителем кислорода в кислородонепроницаемое вещество для упаковки и воздействия на устройство радиоактивным излучением, а, кроме того, описано использование этого способа для устройства для очистки крови (ср. патентную литературу 12, 13 и 14).

Разрушение медицинского устройства вследствие воздействия излучения в присутствии поглотителя кислорода выявляют следующим образом: по способу патентной литературы 12 выделяется запах; по способу патентной литературы 13 снижаются прочность и диализные характеристики основного вещества; а также по способу патентной литературы 14 снижается прочность основного вещества и образуются альдегиды. Однако ничто из этой литературы не относится к увеличению количества экстрагируемого вещества, как описано выше. Любая информация из этой литературы относится к концентрации кислорода в упаковке в ходе воздействия излучения, но не к важности содержания влаги в мембранах из полых волокон и влажности атмосферы.

Кроме того, любая информация из этой литературы относится к важности газо-, особенно кислородонепроницаемости основного вещества для упаковки для использования в способе стерилизации посредством воздействия излучения в системе с применением указанного выше поглотителя кислорода, но не относится к влагопроницаемости этого вещества.

В патентной литературе 15 и 16 описаны устройства для очистки крови типа мембран из полых волокон, где для каждого из них не используют наполняющей жидкости и где из каждого из них не вымывают гидрофильный полимер посредством замены на инертный газ внутренней атмосферы устройства для очистки крови типа мембран из полых волокон. Однако поскольку на стадии стерилизации высока концентрация кислорода или поскольку не уделяют внимание значению влажности окружающей атмосферы, то при воздействии излучения образуется пероксид, как правило, пероксид водорода, и поэтому у получаемого устройства для очистки крови отсутствует стабильность при длительном хранении.

Патентная литература 1: JP-A-2000-107577

Патентная литература 2: JP-A-2000-254222

Патентная литература 3: JP-A-2001-190934

Патентная литература 4: патент №3193262

Патентная литература 5: JP-A-2001-38170

Патентная литература 6: JP-A-2000-140589

Патентная литература 7: JP-A-2001-170171

Патентная литература 8: JP-B-55-23620

Патентная литература 9: JP-A-8-168524

Патентная литература 10: JP-A-2000-288085

Патентная литература 11: JP-A-2001-205057

Патентная литература 12: JP-A-62-74364

Патентная литература 13: JP-A-62-204754

Патентная литература 14: WO98/58842

Патентная литература 15: JP-A-2001-170167

Патентная литература 16: JP-A-2003-245526

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМА, ПОДЛЕЖАЩАЯ РЕШЕНИЮ ПОСРЕДСТВОМ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи настоящего изобретения состоят в предоставлении медицинского устройства для очистки крови типа мембран из полых волокон с высокой водопроницаемостью, которое является превосходным в отношении безопасности и легким в отношении сборки компонентов, и приемлемо для лечения хронической почечной недостаточности, а также состоят в предоставлении способа получения этого устройства.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

Настоящее изобретение относится к устройству для очистки крови типа высоководопроницаемых мембран из полых волокон, которое включает в себя мембраны из гидрофобных полимерных полых волокон, где каждая содержит гидрофильный полимер, и которое характеризуется тем, что содержание гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны из полых волокон составляет от 25 до 50 мас.%; процентная доля площади пор внешней поверхности мембраны составляет от 8 до 25%; неравномерность толщины мембраны составляет 0,6 или более; толщина мембраны составляет от 10 до 60 мкм; давление разрыва мембраны составляет от 0,5 до 2 МПа; а водопроницаемость устройства для очистки крови составляет от 150 до 200 мл/м²/мм рт.ст., и которое характеризуется тем, что на мембрану из полых волокон, содержание влаги в которой поддерживают на уровне от 0,2 до 7 мас.% ее массы, воздействуют радиоактивным излучением в окружающей атмосфере с концентрацией кислорода от 0,001 до 0,1%.

Также настоящее изобретение относится к способу получения устройства для очистки крови типа высоководопроницаемых мембран из полых волокон, где способ включает стадию воздействия на мембраны из полых волокон радиоактивного излучения, как описано выше.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Устройство для очистки крови типа высоководопроницаемых мембран из полых волокон по настоящему изобретению приемлемо для использования в качестве медицинского устройства для очистки крови типа полых волокон, которое является превосходным в отношении безопасности и легким в отношении сборки компонентов, и которое обладает высокой водопроницаемостью, а также приемлемо для лечения хронической почечной недостаточности.

НАИЛУЧШИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Мембрана из полых волокон, подлежащая использованию по настоящему изобретению, содержит гидрофобный полимер, включающий фрагмент гидрофильного полимера. Примеры вещества для гидрофобного полимера по настоящему изобретению включают целлюлозные смолы, такие как регенерированная целлюлоза, ацетат целлюлозы и триацетат целлюлозы; полисульфоновые смолы, такие как полисульфон и полимер простого эфира сульфона; полиакрилонитрил; полиметилметакрилат; сополимеры этилена и винилового спирта; и т.п. Главным образом, предпочтительны целлюлозные смолы и полисульфоновые смолы, поскольку использование этих смол облегчает получение полых волокон с коэффициентом водопроницаемости 150 мл/м²/час/мм рт.ст. или более. Более предпочтительны диацетат целлюлозы и триацетат целлюлозы среди целлюлозных смол и полимер простого эфира сульфона среди полисульфоновых смол, поскольку использование таких смол облегчает снижение толщины мембран.

Хотя и без конкретного ограничения, предпочтительно используемая по настоящему изобретению гидрофильная смола представляет собой такую смолу, которая способна формировать с гидрофобным полимером в растворе микроструктуру с разделенными фазами. Конкретные примеры гидрофильного полимера включают полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п. Использование поливинилпирролидона предпочтительно ввиду безопасности и экономической эффективности.

По настоящему изобретению соотношение гидрофильного полимера и гидрофобного полимера в мембране находится в таком диапазоне, который достаточен для придания мембране из полых волокон достаточной гидрофильности и высокого содержания влаги. Предпочтительно, содержание гидрофобного полимера составляет от 80 до 99 мас.%, а содержание гидрофильного полимера составляет от 1 до 20 мас.% Если соотношение гидрофильного полимера и гидрофобного полимера слишком низкое, то эффект придания мембране гидрофильности может быть неудовлетворительным. Соответственно, содержание гидрофильного полимера предпочтительно составляет 2 мас.% или более. С другой стороны, если указанное выше соотношение слишком велико, эффект придания гидрофильности достигает предела, а количество вымываемого из мембраны гидрофильного полимера проявляет тенденцию увеличиваться и может превышать 10 частей на миллион, как описано ниже. Соответственно, более предпочтительно, содержание гидрофильного полимера составляет 18 мас.% или менее, еще более предпочтительно - 15 мас.% или менее, в частности 12 мас.% или менее, наиболее предпочтительно - 9 мас.% или менее.

Предпочтительно, по настоящему изобретению количество гидрофильного полимера, вымываемое из мембраны из полых волокон, составляет 10 частей на миллион или менее. Если это количество превышает 10 частей на миллион, то может вызываться побочный эффект или осложнение, обусловленное вымываемым гидрофильным полимером, если пациент подвергается лечению диализом в течение продолжительного периода времени. Ограничения в выборе способа удовлетворения указанным выше свойствам не существует. Например, эти свойства можно достигать ограничением соотношения гидрофильного полимера и гидрофобного полимера до указанного выше конкретного диапазона или оптимизацией условий пленкообразования для мембраны из полых волокон. Более предпочтительно, количество вымываемого из мембраны гидрофильного полимера составляет 8 частей на миллион или менее, еще более предпочтительно - 6 частей на миллион или менее, в частности, 4 части на миллион или менее. В идеальном случае, из соображений безопасности для организма человека, это количество равно нулю. Однако, когда количество вымываемого из мембраны гидрофильного полимера равно нулю, гидрофильность контактирующей с кровью поверхности мембраны снижается таким образом, что совместимость мембраны с кровью может быть неудовлетворительной. Поэтому допустимо приблизительно 0,1 частей на миллион или около того вымываемого из мембраны гидрофильного полимера.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения гидрофильный полимер сшит для того, чтобы быть нерастворимым. Способ сшивки, степень сшивки и т.д. не ограничены. Можно использовать сшивку посредством γ-излучения, электронного излучения или нагревания, химическую сшивку или т.п. В частности, предпочтительна сшивка γ-излучением или электронным излучением, поскольку не остается никакого остатка, такого как инициирующее вещество, и степень проникновения γ-излучения или электронного излучения в вещество является высокой. Предпочтительно, по настоящему изобретению устройство заполняют при высокой плотности дегазированным водным раствором, очищенным с использованием обратного осмоса, и герметично закрывают, а затем подвергают воздействию γ-излучения от 10 до 60 кГр. Если уровень воздействия γ-излучения слишком мал, то сшивка недостаточна для увеличения количества вымываемых компонентов. Поэтому предпочтительно воздействовать на устройство γ-излучением при величине поглощения 15 кГр или более. Если уровень воздействия γ-излучения слишком велик, то гидрофобный полимер, гидрофильный полимер, оболочка и уретановая смола могут распадаться и разрушаться. Таким образом, уровень воздействия γ-излучения предпочтительно составляет 50 кГр или менее, более предпочтительно - 40 кГр или менее, в частности 30 кГр или менее. В рамках настоящей заявки дегазированный водный раствор, очищенный с использованием обратного осмоса, означает очищенный с использованием обратного осмоса водный раствор, который получают нагреванием раствора до температуры, величиной от комнатной температуры до 50°C, и перемешиванием раствора в течение от 15 минут до 2 часов при декомпрессии раствора от -500 до -750 мм рт.ст. При использовании недегазированного раствора растворенный в воде кислород окисляет и разрушает компоненты мембраны, и, в результате, количество вымываемых компонентов проявляет тенденцию повышаться.

По настоящему изобретению нерастворимость подтверждают на основе растворимости сшитых мембран, наблюдаемой при погружении этих мембран в диметилформамид. Т.е. вырезают 1,0 г сшитых мембран и затем погружают в 100 мл диметилформамида для того, чтобы зрительно наблюдать наличие нерастворимых компонентов. В случае заполняемого жидкостью устройства жидкость сначала удаляют; затем позволяют чистой воде в течение 5 минут течь в трубку на стороне диализата при скорости 500 мл/минута; а затем сходным образом позволяют чистой воде в течение 5 минут течь в трубку на стороне крови при скорости 200 мл/минута. В итоге, чистой воде позволяют проходить через мембраны со стороны крови в сторону диализата при скорости 200 мл/минута. Таким образом завершают промывку устройства. Мембраны из полых волокон удаляют из получаемого устройства и затем лиофилизируют для использования в качестве образца, подлежащего применению для измерения нерастворимых компонентов. Также для использования в качестве образца сходным образом промывают устройство, содержащее высушенные мембраны из полых волокон.

По настоящему изобретению содержание гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны из полых волокон составляет от 25 до 50 мас.%. Если содержание гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны слишком низкое, то становится слишком низким содержание гидрофильного полимера во всей мембране, в частности во внутренней поверхности мембраны, что может снижать совместимость мембраны с кровью или проницаемость мембраны. Если используют высушенные мембраны, то их характеристики наполнения имеют тенденцию быть низкими. Когда для очистки крови используют гемодиализатор, необходимо увлажнять и дегазировать мембраны из полых волокон посредством предоставления возможности физиологическому раствору или т.п. проходить через внешнюю и внутреннюю части мембран из полых волокон. При этой процедуре наполнения считают, что округлость мембран из полых волокон, раздавливание ее концевых частей, ее деформация, гидрофильность вещества мембран и т.д. могут оказывать определенное влияние на характеристики наполнения мембран. Если используют устройство, которое содержит высушенные мембраны из полых волокон, сформированные из гидрофобного полимера и гидрофильного полимера, то соотношение гидрофильного полимера и гидрофобного полимера в мембране из полых волокон оказывает значительное влияние на характеристики наполнения мембран. Соответственно, содержание гидрофильного полимера более предпочтительно составляет 27 мас.% или более, еще более предпочтительно - 30 мас.% или более. Если содержание гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны слишком велико, то становится высокой вероятность инфильтрации эндотоксина из диализата в сторону крови, вызывая побочные эффекты, такие как лихорадка; или мембраны из полых волокон прилипают друг к другу, что обусловлено гидрофильным полимером на внешних поверхностях мембран в случае высушенных мембран, и таким образом сборка устройства затрудняется. Поэтому содержание гидрофильного полимера более предпочтительно составляет 47 мас.% или менее, еще более предпочтительно - 45 мас.% или менее.

Для удержания количества гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны из полых волокон в пределах указанного выше диапазона, например, удерживают в пределах указанного выше диапазона соотношение гидрофильного полимера и гидрофобного полимера; или, в другом случае, оптимизируют условия для формирования мембран из полых волокон. Также эффективным способом является промывка полученных мембран из полых волокон. При получении мембран из полых волокон регулируют влажность области воздушной прослойки выходного отверстия наконечника; а также оптимально контролируют условия вытягивания, температуру бани для отверждения, соотношение в композиции растворителя и не являющегося растворителем вещества в затвердевающей жидкости и т.д. Мембраны эффективно промывают горячей водой или спиртом, или посредством центрифугирования.

Предпочтительно, область воздушной прослойки закрыта веществом, способным защищать воздушную прослойку от внешнего воздуха. Предпочтительно, влажность внутри области воздушной прослойки контролируют посредством композиции вытягиваемой в виде нити пасты, температуры наконечника, протяженности воздушной прослойки, температуры внешней бани для отверждения и композиции жидкости. Например, вытягиваемую в виде нити пасту следующего ниже состава выдавливают из наконечника, нагреваемого до температуры от 30 до 60°C, и получаемым полутвердым волокнам позволяют проходить через воздушную прослойку протяженностью от 100 до 1000 мм, а затем вводят во внешнюю баню для отверждения при концентрации от 0 до 70 мас.% и при температуре от 50 до 80°C, где состав вытягиваемой в виде нити пасты является следующим: полимер простого эфира сульфона/поливинилпирролидон/диметилацетамид/очищенная с использованием обратного осмоса вода = 10-25/0,5-12,5/52,5-89,5/0-10,0. В этом случае абсолютная влажность области воздушной прослойки вызывает всасывание сухого воздуха (от 0,01 до 0,3 кг/кг). Посредством удержания влажности области воздушной прослойки в пределах указанного выше диапазона можно контролировать в надлежащих диапазонах долю площадей пор, среднюю площадь пор и содержание гидрофильного полимера во внешней поверхности мембраны, соответственно.

В качестве внутренней затвердевающей жидкости предпочтителен водный раствор от 0 до 80 мас.% диметилацетамида (DMAc). Если концентрация внутренней затвердевающей жидкости слишком низка, плотный слой внутренней поверхности мембраны из полых волокон утолщается, что приводит к сниженной проницаемости для раствора. Более предпочтительно, концентрация внутренней затвердевающей жидкости составляет 15 мас.% или более, еще более предпочтительно - 25 мас.% или более, в частности 30 мас.% или более. Если эта концентрация слишком высока, то плотный слой проявляет тенденцию к неполному формированию и, таким образом, ему свойственна низкая способность фракционирования. Соответственно, концентрация внутренней затвердевающей жидкости более предпочтительно составляет 70 мас.% или менее, еще более предпочтительно - 60 мас.% или менее, в частности 50 мас.% или менее.

В качестве внешней затвердевающей жидкости предпочтительно используют водный раствор от 0 до 50 мас.% DMAc. Когда концентрация внешней затвердевающей жидкости слишком велика, доля площадей пор и средняя площадь поры внешней поверхности мембраны становятся слишком высокими, что может вызывать более высокую вероятность обратного потока эндотоксина в направлении крови в ходе диализа или снижение давления разрыва. Соответственно, концентрация внешней затвердевающей жидкости более предпочтительно составляет 40 мас.% или менее, еще более предпочтительно - 30 мас.% или менее, в частности 25 мас.% или менее. Когда эта концентрация слишком низка, необходимо использование большого количества воды для разведения растворителя, доставляемого из вытягиваемой в виде нити пасты, а стоимость обработки жидких отходов возрастает. Поэтому нижний предел концентрации внешней затвердевающей жидкости более предпочтительно составляет 3 мас.% или более, еще более предпочтительно - 5 мас.% или более.

Предпочтительно, при получении мембран из полых волокон по настоящему изобретению мембраны практически не вытягивают до окончательного закрепления структур мембран из полых волокон. Выражение “мембраны практически не вытягивают” означает, что скорости вращения контролируют на стадии вытягивания нити таким образом, чтобы натяжение вытягиваемой в виде нити пасты, которую выдавливают из наконечника, не ослаблялось или не увеличивалось чрезмерно. Предпочтительно, отношение линейной скорости выдавливания к скорости первого витка в бане для отверждения (коэффициент натяжения) составляет от 0,7 до 1,8. Если коэффициент натяжения слишком мал, натяжение при получении мембран из полых волокон снижается, что приводит к более низкой продуктивности. Поэтому коэффициент натяжения более предпочтительно составляет 0,8 или более, еще более предпочтительно - 0.9 или более, в частности 0,95 или более. Если коэффициент натяжения слишком велик, плотные слои мембран из полых волокон рвутся, и, таким образом, могут быть разрушены структуры мембран. Поэтому коэффициент натяжения более предпочтительно составляет 1,7 или менее, еще более предпочтительно - 1,6 или менее, в частности 1,5 или менее, наиболее предпочтительно - 1,4 или менее. Посредством удержания коэффициента натяжения в пределах этого диапазона можно предотвращать деформацию или разрушение пор в мембранах, и поэтому поры мембран не забиваются белком крови. В результате мембраны могут обладать стабильностью действия и высокими свойствами фракционирования в течение длительного периода времени.

Пропущенные через водяную баню мембраны из полых волокон сматывают в моток во влажном состоянии, тем самым формируя бухту, составляющую от 3000 до 20000 мембран. Получаемую бухту мембран из полых волокон промывают для удаления избытка растворителя и гидрофильного полимера. По настоящему изобретению бухту мембран из полых волокон промывают погружением бухты в горячую воду с температурой от 70 до 130°C или в водный раствор от 10 до 40% об. этанола или изопропанола при температуре от величины комнатной температуры до 50°C. Также предпочтительны следующие способы промывки.

(1) В случае промывки горячей водой бухту мембран из полых волокон погружают в избыток воды, очищенной с использованием обратного осмоса, и обрабатывают в ней при температуре от 70 до 90°C в течение от 15 до 60 минут. Затем бухту мембран вынимают и подвергают гидроэкстракции при центрифугировании. Для промывки эту процедуру повторяют три или четыре раза при замене очищенной с использованием обратного осмоса воды.

(2) В другом случае бухту мембран из полых волокон, погруженную в избыток очищенной с использованием обратного осмоса воды в сжатом контейнере, можно обрабатывать в течение приблизительно 2 часов при 121°C.

(3) Также аналогичную процедуру, как указанная выше процедура (1), повторяют при использовании водного раствора этанола или изопропанола.

(4) Бухту мембран из полых волокон радиально располагают в устройстве для центробежной промывки, а затем подвергают центробежной промывке в течение, суммарно, от 30 минут до 5 часов по мере того, как промывающую жидкость с температурой от 40 до 90°C распыляют на бухту со стороны центра вращения наподобие душа.

Можно сочетать два или более из указанных выше способов. Если температура обработки в любом из указанных выше способов слишком низкая, то необходимо увеличивать количество промывок, что приводит к повышению стоимости. Если температура обработки слишком высокая, то