2390333 - Ветеринарное имплантируемое средство пролонгированного действия для повышения продуктивности сельскохозяйственных животных (варианты)

Ветеринарное имплантируемое средство пролонгированного действия для повышения продуктивности сельскохозяйственных животных (варианты)

Изобретение относится к средствам ветеринарной медицины и может быть использовано в пушном звероводстве и животноводстве для повышения сохранности молодняка и продуктивности животных. Новое ветеринарное имплантируемое средство пролонгированного действия для повышения продуктивности сельскохозяйственных животных содержит активно действующие вещества: мелатонин или мелатонин и ксимедон, биодеструктируемую полимерную основу и технологические добавки, причем в качестве биодеструктируемой полимерной основы средство содержит интерполимерные комплексы полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля (КПН-1) или интерполимерные комплексы полиметакриловой кислоты и полипропиленгликоля (КПН-2) при определенных соотношениях компонентов. В качестве технологических добавок используют лактозу или микрокристаллическую целлюлозу или их смеси в соотношении (мас.%) 50:50. Использование в качестве полимерной основы КПН-1 или КПН-2 позволяет ввести в лекарственную форму заявляемых ветеринарных средств до 25% ксимедона, что существенно повышает их эффективность и снизить их стоимость 1.5-2 раза по сравнению с прототипом. Применение ветеринарных средств, содержащих мелатонин, на основе КПН-1 или КПН-2 в пушном звероводстве по ускоренной технологии выращивания норок способствует сохранности поголовья норок до убойного периода при сокращении сроков их выращивания на 1,5-2 месяца и получению пушной продукции площадью на 15-20% большей по сравнению с необработанными зверями. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Реферат

Прогресс ветеринарной фармакологии обеспечивается постоянным поиском и созданием новых высокоэффективных и безопасных препаратов. Установлено, что на метаболизм и иммунную систему животных многие факторы окружающей среды, такие как несбалансированное кормление, стрессы различной этиологии, действуют неблагоприятно. Все это приводит к снижению естественной резистентности и нарушению воспроизводительной способности (уменьшению оплодотворяемости, увеличению эмбрионной смертности) животных и, следовательно, снижению их продуктивности. Например, у свиней, убитых в состоянии стресса и после него, обнаруживают язвы желудка, атрофию лимфоидной ткани, увеличение размеров надпочечников. Мясо таких животных невысокого качества: бледное, водянистое [Смирнов А.П., Пигалев С.А. Естественная резистентность организма зверей в условиях безвыгульного содержания. Минсельхоз СССР. - Саратов. - 1983. - 60]. В связи с этим разработка, исследование и производство фармакологических средств профилактики и лечения болезней, связанных с нарушением обмена веществ, а также средств стимуляции роста и продуктивности животных, является актуальным направлением в ветеринарии.

Известно применение для увеличения прироста живой массы животных синтетических гормональных препаратов, таких как тестостероны, метиландростендиол и др. [Падучева А.Л., Гормональные препараты в животноводстве. - М.: Россельхозиздат, 1979, 231]. Известно также применение синтетического пептида - тимогена в качестве средства для повышения роста и сохранности молодняка [Патент RU 2111756, опубл. 27.05.1998 г.; БИ №15 (II ч), стр.237, 1998 г.]. Известно также применение селенопирана для интенсивности роста и сохранности поголовья поросят путем однократной инъекции подкожно или внутримышечно новорожденным поросятам пролонгированной формы селенопирана в гидрофобном носителе в дозе 14 мг селенопирана на одного поросенка [Патент RU 2157690, 20.10.2000].

К сожалению, применяемые известные фармакологические препараты на разных этапах технологического процесса выращивания животных действует кратковременно. Возникает необходимость применения их по определенным схемам в течение всего периода выращивания животных, что ведет к удорожанию сельскохозяйственной продукции.

Известно применение синтетического мелатонина для регуляции биологического ритма процессов жизнедеятельности животных [Патент AU 78305/81 06.1982]. Известно также применение для этих целей ветеринарных имплантантов, содержащих мелатонин или родственные химические препараты класса индола, полимерный носитель и покрытие для имплантата из физиологически совместимого полимера [Патент USA 4882137 от 21.11.1989]. Указанные имплантаты имеют низкий уровень пролонгации мелатонина (менее 20 суток), многокомпонентный состав, способ их изготовления технологически сложен и многостадиен. Более привлекательными являются ветеринарные препараты, разработанные в России, содержащие мелатонин и полимерную основу, способствующие ускорению созревания волосяного покрова пушных зверей [А.с. 1579489 СССР, МКИ А01К 67/02; RU 2122787 от 12.10.1998 г., МПК 6 А01К 67/02, А61К 31/51 // БИ №9, 1999 г., ]. Но и они не лишены некоторых существенных недостатков, а именно содержат частично биодеструктируемую полимерную основу, что приводит к неполному "высвобождению" мелатонина; кроме этого данные препараты эффективны при обязательном включении в рацион перевариваемого протеина в количестве 6-8 г на 100 ккал корма.

Известно применение для выращивания пушных зверей ветеринарного имплантируемого препарата, содержащего синтетический гормон шишковидной железы - мелатонин на полимерной основе, полученной из этилцианакрилата [RU 2096044, МКИ А61К 47/30 (А61К 47/30, 38:22). // БИ №32, 1997 г.]. Применение указанного препарата в пушном звероводстве позволяет произвести забой зверей на 1,5-2 месяца раньше стандартных сроков забоя и получить пушную продукцию площадью на 10-15% больше стандартной.

Наиболее предпочтительными являются имплантируемые ветеринарные препараты пролонгированного действия, содержащие мелатонин или мелатонин с ксимедоном, биодеструктируемую полимерную основу и технологические добавки или пластификатор [RU 2219910 С2, 27.12.2003 г. - прототип]. Ксимедон (1-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин)- перспективное лекарственное средство, хорошо зарекомендовавшее себя при лечении гнойно-воспалительных послеоперационных осложнений [Патент RU 2019176, МКИ А61К 31/505 // БИ №60 1995; Патент RU 2063752, МКИ А61К 31/505 // БИ №20, 1996; Патент RU 2082402, МКИ А61К 31/505 // БИ №18, 1997]. Приказом Минздрава Российской Федерации от 07.12.93 г. №287 ксимедон разрешен к применению в медицине. В сравнении с такими препаратами, как ретаболил, метандростенолон, левомизол, ксимедон является препаратом, обладающим комбинированным лечебным эффектом, не имеет побочных действий, не вызывает аллергических реакций, не обладает какой-либо гормональной активностью и не влияет на эндокринный гомеостаз. В качестве полимерной основы используют водорастворимые производные целлюлозы, предпочтительно, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) со степенью полимеризации 150-200 с применением технологических добавок для придания композиции необходимых физико-механических и пролонгирующих свойств или биодеструктируемые полимеры на основе этилцианакрилата (циакрин-ЭО) с применением пластификаторов. Введение вышеописанного препарата норкам, больным вирусным плазмоцитозом, способствует протеканию заболевания в виде вялотекущей субклинической инфекции без активизации аутоиммунной фазы течения болезни. Это обеспечивает сохранность поголовья норок до убойного периода при сокращении сроков их выращивания на 1,5-2 месяца раньше стандартных сроков и получение пушной продукции площадью на 18-20% больше по сравнению с необработанными зверями. Заявленные препараты позволяют повысить неспецифическую резистентность организма и сохранность поросят в постнатальный период развития, обеспечить прирост живой массы на 20-50%.

Следует отметить, что наилучшие результаты при применении препарата-прототипа получены при использовании в качестве полимерной основы полиэтилцианакрилата, для получения которого необходим дорогостоящий циакрин - ЭО по ТУ 2435-353-00208947-2001 (стоимость 1 кг этого реагента составляет около 14000 рублей), что приводит к удорожанию целевой продукции в несколько раз. Кроме этого применение этилцианакрилата (циакрина-ЭО) для получения полимерной основы обеспечивает получение более технологичной для переработки массы. Однако в данном случае сохранение необходимых физико-химических характеристик образцов препарата обеспечивается лишь при введении в рецептуру препарата ксимедона в количестве не более 9%. Повышение содержания ксимедона в рецептуре проводит к разжижению реакционной массы и невозможности переработки ее в конечную продукцию.

Таким образом, известные имплантируемые препараты-прототипы пролонгированного действия имеют следующие недостатки:

- высокую стоимость препаратов, связанную с использованием в качестве полимерного носителя полимера на основе дорогостоящего этилцианакрилата (циакрина-ЭО), что приводит к повышению себестоимости препаратов;

- невозможность введения в рецептуру препарата активно действующего вещества ксимедон в количестве более 9 мас.%, что снижает эффективность препарата.

Задача изобретения - новые имплантируемые препараты пролонгированного действия для ветеринарии на основе синтетического мелатонина, расширяющие арсенал известных высокоэффективных лекарственных ветеринарных средств, повышающие продуктивность сельскохозяйственных животных при минимальном их потреблении, обладающие низкой себестоимостью и высокой экономической эффективностью.

Технический результат - новые, более дешевые, экономически эффективные имплантируемые ветеринарные средства пролонгированного действия, повышающие продуктивность сельскохозяйственных животных при минимальном их потреблении.

Технический результат достигается применением в качестве полимерной основы перспективного композиционного полимерного носителя - КПН-1 по ФСП 42-0354196501, представляющего собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля эквимольного состава, или КПН-2 по ТУ 6-02-121-98, представляющего собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полипропиленгликоля эквимольного состава. Стоимость КПН-1 и КПН-2 в 10-12 раз ниже стоимости циакрина-ЭО. Применение интерполимерных комплексов в рецептурах лекарственных средств на основе мелатонина позволит как минимум в 2 раза снизить себестоимость ветеринарных препаратов.

Используемые интерполимерные комплексы являются продуктами межмолекулярного взаимодействия линейной или редкосшитой полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем или полипропиленгликолем. Комплексы представляют собой структуры с регулярными последовательностями водородных связей, разделенных дефектами - полимерными звеньями, не вошедшими в реакцию комплексообразования. Эти комплексы не расворимы в кислой среде и распадаются на водорастворимые компоненты в нейтральной среде. Использование интерполимерных комплексов позволяет не только обеспечить пролонгирующий эффект, но и избежать многокомпонентности состава и снизить количество вспомогательных веществ.

Известно, что КПН-1 и КПН-2 используются в качестве носителей, обеспечивающих равномерное выделение активно действующих веществ в желудочно-кишечный тракт, в лекарственных препаратах пролонгированного действия при перроральном введении [Патент RU 2267321 от 25.05.2004; Патент RU 2267322 от 25.05.2004; Патент RU 2267318 от 25.05.2004; Патент RU 2172170 от 07.10.1999]. Применение КПН-1 и КПН-2 в качестве полимерных носителей в лекарственных средствах, имплантируемых под кожу животных, ранее в литературе описано не было.

Заявляются четыре композиции ветеринарного имплантата на основе мелатонина следующего состава (мас.%):

1. Мелатонин	10-50
КПН-1	89,95-35
Технологические добавки	0,05-15
2. Мелатонин	5-25
Ксимедон	5-25
КПН-1	89,95-35
Технологические добавки	0,05-15
3. Мелатонин	10-50
КПН-2	89,95-35
Технологические добавки	0,05-15
4. Мелатонин	5-25
Ксимедон	5-25
КПН-2	89,95-35
Технологические добавки	0,05-15

Отличительной особенностью заявляемых композиций лекарственных препаратов пролонгированного действия является использование в качестве полимерного носителя композиционного полимерного материала КПН-1 или КПН-2.

Введение действующих веществ ниже 5 мас.% не обеспечивает ожидаемого эффекта, выше 50 мас.% (композиции 1, 3) и 25 мас.% (композиции 2, 4) - экономически нецелесообразно.

Содержание полимерной основы ниже 35 мас.% и выше 89,95 мас.% не обеспечивает необходимых пролонгирующих свойств препарата. В качестве технологических добавок используют лактозу или водорасворимые производные целлюлозы, предпочтительно, микрокристаллическую целлюлозу. Введение технологических добавок позволяет улучшить физико-механические характеристики препарата. Являясь порообразователями, эти добавки позволяют регулировать процесс пролонгированного высвобождения активно действующих веществ.

Применение технологических добавок выше 15 мас.% приводит к нарушению прочностных характеристик препарата, ниже 0,05 мас.% не обеспечивает необходимых физико-химических характеристик композиции.

Лекарственной формой предлагаемых композиций являются таблетки цилиндрической формы массой 0,040±0,010 г диаметром 2,0-2,4 мм коричневого цвета (оттенки не нормируются). Приготовление препарата осуществляли аналогично [Патент RU 2267318 от 25.05.2004 г.].

Применение препарата на основе КПН-1 или КПН-2 в пушном звероводстве способствует сохранности поголовья норок до убойного периода при сокращении сроков их выращивания на 1,5-2 месяца раньше стандартных сроков и получению пушной продукции площадью на 15-20% больше по сравнению с необработанными зверями при себестоимости в 1,5-2 раза ниже известных.

Эксперимент показал, что имплантация модельных ветеринарных композиций, содержащих в качестве активнодействующего вещества только ксимедон и КПН-1 или КПН-2, норкам не обеспечивает ускоренного созревания волосяного покрова пушных зверей, привес живой массы и увеличение площади шкурок. Созревание меха у опытных зверей и их убой в данном случае происходили в те же сроки, что и у необработанных препаратами норок (табл.2).

Для оценки эффективности заявленных ветеринарных препаратов была изучена кинетика выделения ("высвобождения") активно действующих веществ из опытных образцов заявляемых препаратов в среде кровезаменяющего раствора (жидкости ЛИПК) аналогично [Патент RU 2096044, МКИ А61К 47/30 (А61К 47/30, 38:22) // БИ №32 1997 г.]. Исследуемые образцы в количестве 10 мг помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, добавляли 50 мл жидкости ЛИПК с консервантом, закрывали колбу пробкой и помещали в термостат при температуре 37°С. Пробы по 5 мл отбирали на 2, 10, 20, 30, 40, 50, 60 сутки эксперимента. После отбора каждой пробы в мерную колбу добавляли по 5 мл жидкости ЛИПК с консервантом. Содержание действующего вещества в пробах определяли методом газожидкостной хроматографии на хроматографе фирмы "Waters" (LC/GPC-244) или любой другой модели, снабженном УФ-спектрофотометрическим детектором (длина волны 254 нм; сорбент - селикагель C₁₈ зернистостью 5-18 мкм; элюент - ацетонитрил-вода; температура 25°С). Высокую эффективность предлагаемых ветеринарных имплантируемых препаратов подтверждают следующие примеры.

Пример 1. Композиция состава (мас.%): мелатонин - 10, КПН-1 - 89,95, лактоза - 0,05 получена аналогично [Патент RU 2267318 от 25.05.2004 г.].