Производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство

Производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным гиалуроновой кислоты, к которым нестероидное противовоспалительное лекарственное средство или облегчающее заболевание противоревматическое лекарственное средство присоединено посредством спейсера, который способен к биодеградации, и к способам их получения.

Уровень техники

Раствор гиалуроната натрия используют в качестве терапевтического средства для лечения таких артритов, как остеоартрит колена (ОА) или ревматоидный артрит колена (RA). Раствор гиалуроната натрия, в основном, используют в качестве инъекций посредством прямого введения в пораженный коленный сустав и плечевой сустав и часто используют с целью улучшения состояния при функциональных нарушениях и подавления боли, вызванной артритом.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (здесь и далее обозначаемые как «NSAIDs» или «NSAID») и облегчающие заболевание противоревматические лекарственные средства (здесь и далее обозначаемые как «DMARD»), которые улучшают такие болезненные состояния, как суставной ревматизм, также используют в качестве средств для подавления или смягчения болей, вызванных такими артритами. В основном, такие NSAID во многих случаях вводят перорально, и существуют также частые случаи, при которых применение инъекции описанного выше раствора гиалуроната натрия сопровождается пероральным введением NSAID. В случае перорального введения таких NSAID существует проблема в том, что большая часть NSAID метаболизируется во время циркуляции в кровотоке до того, как они достигнут поврежденного участка. Для того чтобы обойти данную проблему, необходимы высокие дозы NSAID, чтобы поддержать эффективную концентрацию в крови для того, чтобы доставить NSAID к пораженной части. Тем не менее такие высокие дозы NSAID при пероральном введении вызывают серьезные желудочно-кишечные побочные эффекты.

В дополнение, средства для иммунотерапии (иммуномодуляторы и иммуносупрессанты) используют в качестве DMARD для контроля иммунного нарушения или тому подобное, что, как полагают, вызывает воспаление.

С другой стороны, гиалуроновая кислота представляет собой полисахарид, состоящий из повторяющейся структуры с дисахаридной единицей N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты в качестве основной центральной структуры, и, как известно, является сильно гидрофильной из-за карбоксильной группы и большого количества гидроксильных групп в дисахаридной единице. В качестве примера того, что гиалуроновая кислота обладает гидрофильными свойствами, а именно высокой степенью гидратации молекулой воды, гиалуроновая кислота может удерживать количество воды приблизительно в 1000 раз большее, чем ее собственная масса. Тем не менее, когда сильно гидрофобные средства, такие как NSAID, присоединяют к гиалуроновой кислоте, обладающей такими высоко гидрофильными свойствами, общеизвестно, что гидрофобное свойство самой молекулы гиалуроновой кислоты возрастает так, что образуется полунерастворимый в воде гель или нерастворимое вещество. Следовательно, такой полунерастворимый в воде гель или нерастворимое вещество не подходят для использования в виде инъекций. Более того, с увеличением степени замещения лекарственного средства с целью более длительного замедленного высвобождения нерастворимость также возрастает так, что средство принимает форму, неподходящую для инъекций.

В качестве примера, в котором не только NSAID, но и другие лекарственные средства присоединяли к гиалуроновой кислоте, существует сообщение о конъюгате, в котором ингибитор матриксной металлопротеиназы (ингибитор ММР) в качестве средства для лечения артрита и гиалуроновая кислота были связаны друг с другом через спейсер или не через спейсер (ссылка на патент 1). Тем не менее в качестве подходящего способа связывания ингибитора ММР с гиалуроновой кислотой в сообщении приведен пример более сильной ковалентной связи, и это предполагает, что можно было ожидать синергического медикаментозного эффекта действия ингибитора ММР и эффекта гиалуроновой кислоты, исходя из того, что конъюгат не диссоциирует и не разрушается до ингибитора ММР и гиалуроновой кислоты в участке введения. В дополнение, в качестве примера приведена карбоксильная группа как участок связывания с гиалуроновой кислотой, однако, степень замещения лекарственным средством карбоксильной группы существенно невелика, или лечение в отношении выполнения подходящего варианта осуществления (раствора) в виде инъекции не проводили.

В качестве других примеров существуют случаи, в которых гиалуроновая кислота активирована растворимым в воде карбодиимидом, и нуклеофильные реагенты способны вступать с ним в реакцию (ссылка на патент 2), но данные лекарственные средства не являлись NSAID, и конечная дозированная форма представляла собой нерастворимую пленку. В дополнение, существуют случаи, в которых различные лекарственные средства присоединяли к гиалуроновой кислоте, используя в качестве конденсирующего агента галогенизированный низший диалкилфосфинотиоил (Rpt-X) (ссылка на патент 3), но дозированные формы полученных производных не описаны, и лечение, предоставляющее возможность их использования в качестве раствора в препарате, не охвачено в этом способе.

Ссылка на патент 1: WO 99/59603.

Ссылка на патент 2: JP-T-3-502704.

Ссылка на патент 1: JP-A-9-188705.

Описание изобретения

Проблемы, которые решаются изобретением

Можно рассматривать способ, в котором нерешенный вопрос, такой как побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт, вызванные пероральным введением NSAID, обходят непосредственной инъекцией NSAID в пораженный участок. Даже теоретически, но, например, когда NSAID непосредственно вводят в полость коленного сустава, период времени для продолжающегося эффекта NSAID является коротким вследствие быстрой абсорбции, так что такой способ не подходит. В дополнение, так как NSAID сами по себе предназначены смягчать или подавлять боль, такой способ не становится основным средством лечения артритов.

Соответственно, настоящее изобретение предназначено предложить фармацевтическое средство, которое может внести большой вклад в смягчение или подавление боли, сопровождающей артриты, и основное средство лечения артритов, путем получения нового производного, в котором одно из NSAID или DMARD химически присоединено к средству для лечения артрита, гиалуронату натрия, и введения его в пораженный участок, и предложить фармацевтическое средство, которое проявляет свой продолжительный эффект посредством контролируемого высвобождения NSAID или DMARD.

Способы решения проблем

Принимая во внимание описанные выше проблемы, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью получения производных гиалуроновой кислоты, содержащих NSAID, и производных гиалуроновой кислоты, содержащих DMARD, которые можно использовать в виде инъекций в пораженный участок у пациентов с артритом, а также они обладают сильным эффектом не только при радикальном лечении артритов, но также и для смягчения или подавления боли и воспаления.

В результате было обнаружено, что такие производные, в которых NSAID и DMARD присоединены к гиалуроновой кислоте посредством спейсера, содержащего биодеградируемый участок, подходят для описанных выше целей, и далее предпочтительно, чтобы растворимые производные гиалуроновой кислоты, содержащие NSAID, и растворимые производные гиалуроновой кислоты, содержащие DMARD, которые можно использовать в качестве пригодных для инъекций растворов в виде инфузий (инъекций), можно было бы получить посредством увеличения растворимости, добавляя щелочную обработку в процесс получения, тем самым выполняя настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к тому, что перечислено ниже:

(1) производные гиалуроновой кислоты, в которых противовоспалительные лекарственные средства ковалентно связаны посредством спейсера, содержащего биодеградируемый участок.

(2) производные гиалуроновой кислоты по описанному выше пункту (1), где противовоспалительные лекарственные средства выбраны из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и облегчающих заболевание противоревматических лекарственных средств.

(3) производные гиалуроновой кислоты по описанным выше пунктам (1) или (2), где противовоспалительные лекарственные средства содержат карбоксильную группу.

(4) производные гиалуроновой кислоты по описанному выше пункту (3), где противовоспалительное лекарственное средство представляет собой остаток соединения, выбранного из группы, состоящей из салициловой кислоты, аспирина, мефенамовой кислоты, толфенамовой кислоты, флуфенамовой кислоты, диклофенака, сулиндака, фенбуфена, индометацина, ацеметацина, амфенака, этодолака, фелбинака, ибупрофена, флурбипрофена, кетопрофена, напроксена, пранопрофена, фенопрофена, тиапрофеновой кислоты, оксапрозина, локсопрофена, алминопрофена, залтопрофена, пироксикама, теноксикама, лорноксикама, мелоксикама, тиарамида, толметина, дифлюнизала, ацетаминофена, флоктафенина, тиноридина и актарита.

(5) производные гиалуроновой кислоты по любому из описанных выше пунктов (1)-(4), где спейсер представляет собой соединение, содержащее, по крайней мере, одну функциональную группу, которая связана с гиалуроновой кислотой, и одну функциональную группу, которая связана с противовоспалительным лекарственным средством.

(6) производные гиалуроновой кислоты по любому из описанных выше пунктов (1)-(5), где спейсер выбран из диаминоалкана, содержащего от 2 до 18 атомов углерода, аминоалкилового спирта, содержащего от 2 до 12 атомов углерода, которая может иметь заместитель(заместители), и аминокислоты.

(7) производные гиалуроновой кислоты по любому из описанных выше пунктов (1)-(6), где гиалуроновая кислота имеет средневзвешенную молекулярную массу от 500000 до 3000000.

(8) Производные гиалуроновой кислоты по любому из описанных выше пунктов (1)-(7), где противовоспалительное лекарственное средство введено в соотношении от 5 до 50% мол. на повторяющуюся дисахаридную единицу гиалуроновой кислоты.

(9) Производные гиалуроновой кислоты, в которых нестероидное противовоспалительное лекарственное средство связано с гиалуроновой кислотой посредством ковалентной связи, которая содержит частичную структуру дисахаридной единицы гиалуроновой кислоты, к которой присоединено противовоспалительное лекарственное средство, как показано нижеследующей формулой (1):

Y-CO-NH-R ¹ -(O-R ² ) _n (1)

где Y-CO- представляет собой один остаток дисахаридной единицы гиалуроновой кислоты;

R² представляет собой остаток нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, представленного группой Z-CO- или атомом водорода, при условии, что все R² не являются атомом водорода;

-NH-R¹-(O)_n представляет собой спейсерный остаток в соединении-спейсере, представленном формулой H₂N-R¹-(OH)_n, имеющем гидроксильные группы в количестве n;

R¹ представляет собой линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, которая может иметь заместитель;

-CO-NH- представляет собой амидную связь карбоксильной группы гиалуроновой кислоты в качестве составляющей сахарид гиалуроновой кислоты с аминогруппой соединения-спейсера;

-О-СО- представляет собой сложноэфирную связь гидроксильной группы соединения-спейсера с карбоксильной группой в остатке нестероидного противовоспалительного лекарственного средства и

n равно целому числу от 1 до 3,

где производное гиалуроновой кислоты имеет степень замещения нестероидным противовоспалительным лекарственным средством от 5 до 50% мол. на повторяющуюся единицу гиалуроновой кислоты и

карбоксильная группа в остатке гиалуроновой кислоты, составляющем производное гиалуроновой кислоты, присутствует в качестве участвующей в образовании амидной связи при связывании со связывающим спейсер остатком нестероидного противовоспалительного лекарственного средства или в качестве не принимающей в этом участие свободной карбоксильной группы, согласно степени замещения остатка нестероидного противовоспалительного лекарственного средства.

(10) Производные гиалуроновой кислоты по описанному выше пункту (9), где нестероидное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой соединение, представленное следующей ниже формулой (2):

где R³ представляет собой заместитель, выбранный из низшей алкильной группы и низшей алкоксильной группы или атома водорода;

R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы и гидроксильной группы, атома галогена или атома водорода, и

Х являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из низшей алкильной группы и трифторметильной группы или атома галогена и, по крайней мере, один из Х представляет собой атом галогена.

(11) Производные гиалуроновой кислоты по описанному выше пункту (10), где нестероидное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой диклофенак или его производные.

(12) Производные гиалуроновой кислоты по любому из описанных выше пунктов (9)-(11), где R¹ в формуле (1) представляет собой этиленовую группу, триметиленовую группу или пропиленовую группу, которые могут иметь заместитель(заместители).

(13) Производные гиалуроновой кислоты по любому из описанных выше пунктов (1)-(12), которые можно получить способом, включающим взаимодействие гиалуроновой кислоты со связанным со спейсером нестероидным противовоспалительным лекарственным средством или взаимодействие связанной со спейсером гиалуроновой кислоты с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством и доведение реакционного раствора до щелочной среды.

(14) Производные гиалуроновой кислоты по любому из описанных выше пунктов (1)-(13), где раствор, получаемый растворением производного гиалуроновой кислоты в водной среде до концентрации 1,0% масс, способен проходить через пористый фильтр, имеющий размер пор 0,45 мкм и диаметр 25 мм со скоростью 2 мл в минуту или более при температуре 24°С под давлением 5,0 кг/см².

(15) Производные гиалуроновой кислоты по любому из описанных выше пунктов (1)-(13), где раствор, получаемый растворением производного гиалуроновой кислоты в водной среде до концентрации 1,0% масс, способен проходить через пористый фильтр, имеющий размер пор 0,22 мкм и диаметр 25 мм со скоростью 2 мл в минуту или более при температуре 24°С под давлением 5,0 кг/см².

(16) Раствор производного гиалуроновой кислоты, который можно пропускать через инжектор и который содержит производное гиалуроновой кислоты по любому из описанных выше пунктов (1)-(15), растворенное в водной среде.

(17) Раствор производного гиалуроновой кислоты по описанному выше пункту (16), в котором водная среда представляет собой водную среду, выбранную из забуференного фосфатом физиологического раствора, физиологического раствора и воды для инъекций.

(18) Раствор производного гиалуроновой кислоты по описанному выше пункту (17), который простерилизован через фильтр.

(19) Фармацевтическое средство, которое содержит производное гиалуроновой кислоты по любому из описанных выше пунктов (1)-(15) в качестве активного ингредиента.

(20) Фармацевтическое средство по описанному выше пункту (19), которое представляет собой средство для лечения артрита, противовоспалительное лекарственное средство или болеутоляющее средство.

(21) Фармацевтическое средство по описанному выше пункту (19) или (20), которое применимо для парентерального введения.

(22) Фармацевтическое средство по описанному выше пункту (21), которое представляет собой инъекцию, применимую для местного введения.

(23) Фармацевтическое средство по описанному выше пункту (21) или (22), которое представляет собой инъекцию, применимую для внутрисуставного введения.

(24) Фармацевтическое средство, которое можно пропускать через инжектор и которое содержит раствор, в котором производное гиалуроновой кислоты по любому из описанных выше пунктов (1)-(15) в качестве активного ингредиента растворено в водной среде.

(25) Набор для инъекции производного гиалуроновой кислоты, который включает раствор производного гиалуроновой кислоты по любому из описанных выше пунктов (16)-(18), которым заполнен инжектор, способный пропустить раствор.

(26) Набор по описанному выше пункту (25), в котором раствор для заполнения представляет собой фармацевтическое средство по любому из описанных выше пунктов (19)-(24).

(27) Медицинский набор для инъекции, который герметично запакован с плунжером для вытеснения лекарственного средства таким образом, что он может плавно двигаться, и который включает шприц, заполненный раствором, в котором производное гиалуроновой кислоты по любому из описанных выше пунктов (1)-(15) растворено в фармацевтически приемлемом забуференном фосфатом физиологическом растворе, физиологическом растворе или воде для инъекций.

(28) Производное, в котором спейсер, содержащий биодеградируемый участок, связан с противовоспалительным лекарственным средством через ковалентную связь.

(29) Производное по описанному выше пункту (28), где спейсер, содержащий биодеградируемый участок, представляет собой остаток диаминоалкана, аминоалкилового спирта или аминокислоты.

(30) Производное по любому из описанных выше пунктов (28) или (29), где спейсер, содержащий биодеградируемый участок, представляет собой остаток соединения, способный связывать два или более противовоспалительных лекарственных средства на один моль спейсера.

(31) Производное по любому из описанных выше пунктов (28)-(30), где противовоспалительное лекарственное средство представляет собой остаток соединения, выбранного из группы, состоящей из салициловой кислоты, аспирина, мефенамовой кислоты, толфенамовой кислоты, флуфенамовой кислоты, диклофенака, сулиндака, фенбуфена, индометацина, ацеметацина, амфенака, этодолака, фелбинака, ибупрофена, флурбипрофена, кетопрофена, напроксена, пранопрофена, фенопрофена, тиапрофеновой кислоты, оксапрозина, локсопрофена, алминопрофена, залтопрофена, пироксикама, теноксикама, лорноксикама, мелоксикама, тиарамида, толметина, дифлюнизала, ацетаминофена, флоктафенина, тиноридина и актарита.

(32) Производное по любому из описанных выше пунктов (28)-(31), где ковалентная связь представляет собой сложноэфирную связь или амидную связь.

(33) Производное по описанному выше пункту (32), которое представлено следующей ниже формулой (3):

H ₂ N-R ¹ -(O-R ² ) _n (3)

где R² представляет собой атом водорода или остаток нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, представленного формулой Z-CO-, при условии, что все R² не являются атомом водорода;

H₂N-R¹-(O-)_n представляет собой остаток спейсера в соединении-спейсере, представленном формулой H₂N-R¹-(OH)_n, содержащем гидроксильные группы в количестве n;

R¹ представляет собой линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, которая может иметь заместители;

-О-СО- представляет собой сложноэфирную связь, состоящую из гидроксильной группы соединения-спейсера и карбоксильной группы в остатке нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, и

n равно целому числу от 1 до 3.

(34) Способ получения производного гиалуроновой кислоты, которое содержит гиалуроновую кислоту, связанную с противовоспалительным лекарственным средством посредством ковалентной связи через спейсер, содержащий биодеградируемый участок, причем указанный способ включает:

взаимодействие гиалуроновой кислоты со связанным со спейсером противовоспалительным лекарственным средством или

взаимодействие связанной со спейсером гиалуроновой кислоты с противовоспалительным лекарственным средством.

(35) Способ получения производного гиалуроновой кислоты по описанному выше пункту (34), который включает обработку раствора продукта реакции гиалуроновой кислоты со связанным со спейсером противовоспалительным лекарственным средством или раствора продукта реакции связанной со спейсером гиалуроновой кислоты с противовоспалительным лекарственным средством в щелочных условиях.

Преимущество изобретения

По настоящему изобретению предлагаются производные гиалуроновой кислоты, в которых противовоспалительное лекарственное средство связано с гиалуроновой кислотой посредством ковалентной связи через спейсер, содержащий биодеградируемый участок, в частности, производное гиалуроновой кислоты, содержащее нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, в котором нестероидное противовоспалительное лекарственное средство связано посредством ковалентной связи (здесь и далее обозначаемое как «вещество 1 по настоящему изобретению»), также производное гиалуроновой кислоты, содержащее облегчающее заболевание противоревматическое средство, в котором облегчающее заболевание противоревматическое средство связано посредством ковалентной связи (здесь и далее обозначаемое как «вещество 2 по настоящему изобретению», в этой связи вещество 1 по настоящему изобретению и вещество 2 по настоящему изобретению также в целом называют «вещество по настоящему изобретению») и фармацевтическое средство, которое включает одно из данных производных в качестве активного ингредиента (здесь и далее обозначаемое как «фармацевтическое средство по настоящему изобретению»). Поскольку вещество по настоящему изобретению в достаточной степени растворяется в буфере, физиологическом растворе, воде для инъекций или тому подобное, которое используется в качестве растворителя при инъекциях или тому подобное, его можно использовать в качестве инъекции, которую можно вводить непосредственно в пораженный участок. В дополнение, фармацевтическое средство по настоящему изобретению можно использовать при лечении артритов, подавлении воспаления и подавлении боли, и также возможно его парентеральное или местное введение в качестве инъекций (например, внутрисуставное введение).

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой график, показывающий показатели боли на модели, вызванной брадикинином боли у крысы.

Фиг.2 представляет собой график, показывающий показатели боли на модели вызванной 1% раствором нитрата серебра боли у крысы.

Фиг.3 представляет собой график, показывающий степень весовой нагрузки (%) на модели боли, вызванной 1% раствором нитрата серебра у крысы.

Фиг.4 представляет собой график, показывающий остаточное соотношение в коленном суставе кролика со времени введения гиалуроната натрия, содержащего аминопропанолкетопрофен (КР-НА), смеси кетопрофена и НА и кетопрофена в коленный сустав кролика.

Фиг.5 представляет собой график, показывающий эффект гиалуроната натрия, содержащего аминопропанолдиклофенак, имеющего различную степень замещения (DS) на модели боли, вызванной 1% раствором нитрата серебра у крысы.

Фиг.6 представляет собой график, показывающий эффект перорального введения диклофенака натрия на модели боли, вызванной 1% раствором нитрата серебра у крысы.

Фиг.7 представляет собой график, показывающий эффект одного лекарственного средства диклофенака и гиалуроновой кислоты на модели боли, вызванной 1% раствором нитрата серебра у крысы.

Фиг.8 представляет собой график, показывающий сравнение эффектов гиалуроната натрия, содержащего аминопропанолдиклофенак (65 кДа), гиалуроната натрия, содержащего диаминопропандиклофенак, и гиалуроната натрия, содержащего аминоэтанолдиклофенак, на модели боли, вызванной 1% раствором нитрата серебра у крысы.

Фиг.9(а) представляет собой график, показывающий эффекты (in vitro) одного лекарственного средства диклофенака натрия и производных гиалуроновой кислоты, содержащего диклофенак, в СОХ-2.

Фиг.9(b) представляет собой график, показывающий эффекты (in vitro) одного лекарственного средства гиалуроната натрия и производных гиалуроновой кислоты, содержащих диклофенак, в СОХ-2.

Фиг.10(а) представляет собой график, показывающий эффект введения производного гиалуроновой кислоты, содержащего диклофенак, в лапу с предварительной инъекцией адъюванта на модели вызванного адъювантом артрита (AIA) у крысы.

Фиг.10(b) представляет собой график, показывающий эффект введения производного гиалуроновой кислоты, содержащего диклофенак, в лапу без предварительной инъекции адъюванта на модели вызванного адъювантом артрита (AIA) у крысы.

Наилучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение описано ниже, основываясь на вариантах осуществления настоящего изобретения.

Вещество по настоящему изобретению представляет собой производное гиалуроновой кислоты, в котором противовоспалительное лекарственное средство связано с гиалуроновой кислотой посредством ковалентной связи через спейсер, содержащий биодеградируемый участок. По настоящему изобретению противовоспалительное лекарственное средство выбрано из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID или NSAIDs) и ослабляющих заболевание противоревматических лекарственных средств (DMARD).

В этой связи терминология «NSAIDs» в общем случае обозначает более чем одно нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, к которому относятся два или более лекарственных средств, и «NSAID» обозначает каждое нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в некоторых случаях, но данные термины строго не различаются в данном описании.

Вещество 1 по настоящему изобретению представляет собой производное гиалуроновой кислоты, в котором нестероидное противовоспалительное лекарственное средство связано через ковалентную связь, и его структура по существу представлена следующей ниже формулой (4):

HA-SP-NSAID (4)

где НА представляет собой цепь гиалуроновой кислоты; SP представляет собой остаток спейсера; NSAID представляет собой остаток нестероидного противовоспалительного лекарственного средства и «-» представляет собой ковалентную связь.

В дополнение, вещество 2 по настоящему изобретению представляет собой производное гиалуроновой кислоты, в котором ослабляющее заболевание противоревматическое лекарственное средство связано через ковалентную связь, и его структура по существу представлена следующей ниже формулой (5):

HA-SP-DMARD (5)

где НА представляет собой цепь гиалуроновой кислоты; SP представляет собой остаток спейсера; DMARD представляет собой остаток ослабляющего заболевание противоревматического лекарственного средства и «-» представляет собой ковалентную связь.

Вещество по настоящему изобретению можно растворить в водном растворителе, и он представляет собой вязкий раствор.

Используемый в настоящем описании термин «водный растворитель» означает воду, буферный раствор, содержащий воду, и водный раствор или буферный раствор, содержащий фармацевтически приемлемую соль металла, средство доведения рН или тому подобное. Конкретные примеры включают воду для инъекций, забуференный фосфатом физиологический раствор, физиологический раствор и тому подобное.

Гиалуроновая кислота, используемая в веществе по настоящему изобретению, особенно не ограничена при условии, что она представляет собой гликозаминогликан, который состоит из дисахаридной единицы, состоящей из N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, связанной посредством β1,3 связи, в качестве основной центральной структуры и создана повторением β1,4 связи в дисахаридной единице, а именно обычно используемой гиалуроновой кислотой. В дополнение, возможно использовать гиалуроновые кислоты, которые получают из животных или микроорганизмов или химическим синтезом.

Средневзвешенная молекулярная масса гиалуроновой кислоты особенно не ограничена, но в качестве примера можно привести массу от 10000 до 5000000. В качестве примера можно привести массу предпочтительно от 500000 до 3000000 и более предпочтительно от 600000 до 1500000 и от 1500000 до 3000000 в качестве стандартов, используемых в средствах для лечения артритов.

В этой связи гиалуроновая кислота, используемая по настоящему изобретению, может находиться либо в не образующей соли свободной форме, либо в виде фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемая соль гиалуроновой кислоты включает соли ионов щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия, и соли ионов щелочноземельных металлов, такие как соль магния и соль кальция. Если производное гиалуроновой кислоты используют в фармацевтических препаратах или тому подобное для применения на живом организме, то соль гиалуроновой кислоты, которую можно использовать, предпочтительно представляет собой соль с ионом щелочного металла, особенно соль с ионом натрия, вследствие его высокой аффинности к живому организму.

NSAID в качестве одного из противовоспалительных лекарственных средств в отношении настоящего изобретения в общем случае обозначает целое соединение, которое обычно называют нестероидным противовоспалительным лекарственным средством и которые особо не ограничены, но лекарственные средства, которые применяются для лечения артритов особенно предпочтительны. По общепринятому способу классификации NSAID существует классификация, основанная на различии их центральной структуры в химической структуре. Если NSAID, которые будут применять по настоящему изобретению, привести в пример на основе такой классификации, NSAID типа салициловой кислоты включают салициловую кислоту, аспирин и тому подобное; NSAID типа фенамовой кислоты включают мефенамовую кислоту, толфенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту и тому подобное; NSAID типа арилацетата включают диклофенак, сулиндак, фенбуфен, индометацин, ацеметацин, амфенак, этодолак, фелбинак и тому подобное; NSAID типа пропионовой кислоты включают ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен, пранопрофен, фенопрофен, тиапрофеновую кислоту, оксапрозин, локсопрофен, алминопрофен, залтопрофен и тому подобное; NSAID типа оксикама включают пироксикам, теноксикам, лорноксикам, мелоксикам и тому подобное и другие NSAID включают тиарамид, толметин, дифлюнизал, ацетаминофен, флоктафенин, тиноридин и тому подобное.

В качестве NSAID, которые будут применять по настоящему изобретению, предпочтительны NSAID, которые содержат такую функциональную группу, как карбоксильная группа, гидроксильная группа или аминогруппа в химической структуре. Поскольку можно выбрать функциональную группу спейсера согласно функциональным группам таких NSAID, вещество 1 по настоящему изобретению особо не ограничено, но наиболее предпочтительно используют NSAID, которые, по крайней мере, содержат карбоксильную группу.

Среди них более предпочтительно используют соединения, которые содержат центральную структуру, представленную следующей ниже формулой (6):

Более того, особенно предпочтительно используют соединения, представленные следующей ниже формулой (2):

R³ представляет собой заместитель, выбранный из низших алкильных групп и низших алкоксильных групп или атома водорода; каждый R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой заместитель, выбранный из низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы и гидроксильной группы, атома галогена или атома водорода, и Х одинаковые или отличаются друг от друга и каждый независимо представляет собой заместитель, выбранный из низшей алкильной группы и трифторметильной группы или атома галогена, где, по крайней мере, один из Х представляет собой атом галогена. В дополнение, описанные выше низшая алкильная группа и низшая алкоксильная группа предпочтительно представляют собой низшую алкильную группу и низшую алкоксильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, которые могут быть разветвленными, и более предпочтительно представляют собой низшую алкильную группу и низшую алкоксильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть разветвленными.

Также, если карбоксиметильная группа и остаток амина расположены в положении 1 и положении 2 бензольного кольца соответственно, с которым связан R³, то R³ предпочтительно присоединен в положении 5.

В качестве соединений, представленных описанной выше формулой (2), например, можно привести соединения, описанные в WO 99/11605, и описанная в нем информация включена в данное описание посредством ссылки. Карбоксильная группа в NSAID не ограничена свободной формой, но также может быть и в виде соли.

DMARD в качестве другого из противовоспалительных лекарственных средств в отношении настоящего изобретения в общем случае означает целые фармацевтические препараты, обычно используемые в качестве противоревматических лекарственных средств и особо не ограничены, но предпочтительны DMARD, которые содержат такую функциональную группу, как карбоксильная группа, гидроксильная группа, аминогруппа или меркаптогруппа в химической структуре. DMARD включает актарит, метотрекскат, салазосульфапиридин, буцилламин и тому подобное.

В связи с этим можно привести описанные выше NSAID и DMARD в качестве противовоспалитеных лекарственных средств по настоящему изобретению, но особенно предпочтительны соединения, которые содержат карбоксильную группу.

В связи с этим возможно введение таких функциональных групп в гиалуроновую кислоту через требуемый способ связывания путем выбора функциональной группы фрагмента спейсера в зависимости от функциональных групп, содержащихся в описанных выше NSAID и DMARD. В дополнение, не всегда необходимо, чтобы один вид NSAID или DMARD присоединяли к веществу по настоящему изобретению, и производные гиалуроновой кислоты, к которым присоединено два или более видов NSAID и DMARD, также охватываются настоящим изобретением.

Описанный выше спейсер, представленный SP, является спейсером, который содержит участок, который способен к биодеградации, и представляет собой остаток соединения, содержащего, по крайней мере, одну функциональную группу, которая связана с гиалуроновой кислотой, и одну функциональную группу, которая связана с NSAID или DMARD (здесь и далее обозначаемое как «соединение-спейсер»). Участок спейсера, который способен к биодеградации особо не ограничен, при условии, что NSAID или DMARD, высвобождаемые из производных гиалуроновой кислоты, обладают эффектом, но предпочтительно, что участок расщепляется в участке связывания NSAID или DMARD со спейсером.

Соответствующие функциональные группы соединения-спейсера можно необязательно выбрать в зависимости от способов связывания с гиалуроновой кислотой и NSAID или DMARD. Например, если молекула спейсера присоединена к карбоксильной группе гиалуроновой кислоты посредством амидной связи, можно выбрать соединение-спейсер с аминогруппой, и в случае сложноэфирной связи с карбоксильной группой гиалуроновой кислоты можно выбрать спейсер с гидроксильной группой. Если спейсер присоединен к гидроксильной группе гиалуроновой кислоты посредством сложноэфирной связи, можно выбрать спейсер с карбоксильной группой. В данном случае с позиции краткости, для введения молекулы спейсера в гиалуроновую кислоту и стабильности в живом организме, соединение спейсер, содержащее аминогруппу, которую можно соединить с карбоксильной группой гиалуроновой кислоты посредством амидной связи, можно привести в качестве одного из предпочтительных вариантов осуществления.

Таким же образом функциональную группу соединения спейсера, которая связана с NSAID или DMARD, также можно выбрать, основываясь на функциональной группе, принадлежащей NSAID или DMARD. Например, в случае NSAID или DMARD, содержащего гидроксильную группу, оно может связываться посредством сложноэфирной связи, если выбрано соединение-сейсер, содержащее карбоксильную группу, в случае NSAID или DMARD, содержащего карбоксильную группу, оно может связываться посредством амидной связи, если выбрано соедине