Таблетка замедленного высвобождения с заданной геометрией ядра

Таблетка замедленного высвобождения с заданной геометрией ядра

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к таблетке, в состав которой входит ядро, содержащее лекарственное вещество, и оболочка, которую наносят на указанное ядро методом напрессования. Таблетка может содержать любые виды лекарственных веществ, но особенно подходит для введения таких веществ, высвобождение которых желательно только через некоторое время (период задержки) после введения. Данные таблетки особенно подходят для введения глюкокортикостероидов, например, таких как преднизон, преднизолона и метилпреднизолона.

Исследования в области хронофармакологии продемонстрировали важность биологических ритмов в лекарственной терапии. Очень часто оптимальные клинические результаты не могут быть достигнуты, если высвобождение лекарства после приема внутрь происходит непрерывно. Это особенно относится к случаям, когда симптомы болезни проявляют циркадианные изменения. В таких случаях высвобождение лекарственного средства должно изменяться в соответствии с этими изменениями, чтобы концентрации лекарственного средства в плазме были на оптимальном уровне только когда это необходимо для лечения симптомов болезненного состояния.

В частности, если симптомы проявляются ночью или в первые часы после пробуждения, время, когда пациенту следует принимать его лекарство для достижения наилучшего клинического результата, требует тщательного рассмотрения. Например, большинство приступов астмы случается в ранние утренние часы, например с 4 до 6 часов утра. Это является результатом сложных циркадианных ритмов, таких как секреция гидрокортизона и адреналина. Приступы ишемической болезни сердца наиболее часто случаются в течение ночи или в первые часы после пробуждения, приблизительно во время завтрака. Скованность и боль, связанные с ревматоидным артритом и остеоартритом наблюдаются в первые часы бодрствования, что считают результатом секреции интерлейкина IL-6 в ранние утренние часы, например около 4-6 часов утра.

Для синхронизации введения лекарственных средств в составе обычных лекарственных форм немедленного высвобождения с ночными циркадианными ритмами, которые отвечают за испытываемые пациентом симптомы, необходимо тревожить пациента, чтобы разбудить его для приема лекарства в ранние утренние часы с целью достижения наиболее эффективного клинического результата. Безусловно, это весьма неудобно для пациента.

Соответственно, сохраняется необходимость создания лекарственной формы, которую можно принимать в удобное время перед сном и которая высвободит эффективную дозу лекарственного вещества только через некоторое заранее заданное время (период задержки), что позволит синхронизовать его пиковую концентрацию в плазме с конкретным циркадианным ритмом.

Кроме того, особенно в отношении лекарственных веществ с узкой областью всасывания, или в случае, когда лекарство адаптируют для лечения местных состояний в ободочной кишке, таких как болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника, существует необходимость создания лекарственной формы, которая к тому же быстро высвобождает лекарственное вещество по достижении конца периода задержки.

Далее, принимая во внимания различия в образе жизни пациентов, для того, чтобы снизить индивидуальную и междуиндивидуальную вариабельность биодоступности, необходимо создать лекарственную форму, которая высвобождает лекарственное средство с надежным периодом задержки, и обеспечить его пиковую концентрации в плазме в заранее заданное время, независимо от того, находится пациент в голодном или сытом состоянии (т.е. получает ли пациент пищу).

В данной области известны рецептуры с времяконтролируемым высвобождением, которые способны доставлять лекарственные вещества с заданной скоростью высвобождения после периода задержки, в течение которого высвобождение лекарственного вещества не происходит. Такая лекарственная форма раскрыта в WO 02/072033. Характерной чертой этой лекарственной формы является оболочка, содержащая натуральную или синтетическую камедь, которая в присутствии водной среды превращается в гель. Оболочка действует как барьер, препятствующий поступлению водной среды внутрь содержащего активный компонент ядра, и таким образом создает период задержки, в течение которого высвобождение лекарственного вещества не происходит. Желирующееся покрытие действует как среда, сквозь которую высвобождение лекарственного средства происходит замедленным или измененным образом. Установлено, что период задержки можно регулировать, изменяя массу оболочки.

С таким подходом связано несколько сложностей: во-первых, высвобождение лекарственного средства происходит путем диффузии через желированное покрытие. В случае лекарственных средств, которые имеют узкую область всасывания, или в случае лекарства, адаптируемого для лечения сравнительно небольшой пораженной области желудочно-кишечного тракта или ободочной кишки, желательно, чтобы по истечении периода задержки высвобождение лекарственного средства происходило как можно быстрее, чтобы обеспечить полное или почти полное высвобождение лекарственного средства в желаемом участке. В таких случаях медленная диффузия лекарственного средства не подходит. Кроме того, попытка контролировать период задержки путем контроля массы оболочки ограничивает в этом смысле свободу изготовителя, поскольку увеличение массы оболочки увеличивает стоимость лекарственной формы, а также приводит к увеличению ее размера, что может сделать ее глотание затруднительным для некоторых групп пациентов, таких как пациенты младшего возраста, а также старые и немощные пациенты. Кроме того, простой подбор массы оболочки не гарантирует ее желаемой толщины в конкретном участке. Остается вероятность того, что если ядро находится в неправильном положении в пресс-форме таблетировочной машины для нанесения оболочки путем напрессовывания (таблет-пресса), часть покрытия может случайно оказаться тоньше, чем желательно, несмотря на заданную массу оболочки, что в результате приведет к непредвиденному преждевременному высвобождению лекарственного средства.

Заявитель неожиданно обнаружил, что путем тщательного подбора геометрии ядра внутри покрытия можно управлять толщиной оболочки в отдельных точках таблетки, чтобы гарантировать подходящую толщину оболочки для получения таблеток с более точно подобранным периодом задержки. Более того, возможность увеличения толщины покрытия там, где это необходимо, позволяет уменьшить количество используемого материала оболочки до минимума, необходимого для достижения желаемых характеристик высвобождения, таким образом, что при этом сокращаются затраты на материалы, а также уменьшается общий размер таблетки.

Кроме того, заявитель обнаружил, что путем подбора подходящих материалов ядра и оболочки можно не только точно контролировать период задержки, но также гарантировать, что по истечении периода задержки лекарственное вещество будет быстро полностью или практически полностью высвобождено в участке всасывания, либо в участке, на который оно должно воздействовать местно.

Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения предусмотрена таблетка, в состав которой входят ядро, содержащее лекарственное вещество, и окружающая указанное ядро оболочка, причем ядро расположено внутри указанной оболочки таким образом, что толщина оболочки по оси (X-Y) (см. фиг.1) больше, чем толщина оболочки по оси (А-В)) (см. фиг.1), ортогональной оси (X-Y), и где толщина оболочки по оси (X-Y) выбрана таким образом, чтобы оболочка разрушалась через 2-4 ч после погружения в водную среду.

Согласно настоящему изобретению толщина оболочки по оси (X-Y) больше, чем толщина оболочки по оси (А-В). Отношение толщины оболочки по оси (X-Y) к толщине оболочки по оси (А-В) может составлять 2.2-2.6:1.0-1.6.

В другом аспекте изобретения предусмотрена таблетка, в состав которой входят ядро, содержащее лекарственное вещество, и окружающая указанное ядро оболочка, причем ядро расположено внутри указанной оболочки таким образом, что толщина оболочки по оси (X-Y) (см. фиг.1) больше, чем толщина оболочки по оси (А-В), ортогональной оси (X-Y), и толщина оболочки по оси (X-Y) составляет по меньшей мере 2.2 мм, точнее 2.2-2.6 мм, более точно - 2.35-2.45 мм.

Толщина оболочки по оси А-В не является критической для регулирования периода задержки. Соответственно, изготовитель обладает некоторой свободой в выборе ее толщины. Она не должна быть настолько толстой, чтобы в итоге таблетка становилась слишком большой, но, с другой стороны, оболочка не должна быть настолько тонкой, чтобы оболочка становилась хрупкой и подверженной растрескиванию под действием малейшего механического напряжения. Толщина оболочки по оси (А-В) составляет предпочтительно от приблизительно 1.0 мм до приблизительно 1.6 мм. Толщина оболочки по оси (А-В) по разные стороны от ядра может быть неодинаковой. Например, с одной стороны ядра (А-ядро) оболочка может иметь толщину приблизительно от 1.2 до 1.6 мм, более предпочтительно - 1.35-1.45 мм, в то время как с другой стороны ядра (В-ядро), толщина может составлять приблизительно - от 1.0 до 1.4 мм, более предпочтительно 1.15-1.25 мм.

Соответственно, в конкретном способе реализации настоящего изобретения таблетка имеет ядро, содержащее лекарственное вещество, и оболочку, причем ядро расположено внутри оболочки таким образом, что оболочка обладает по оси (X-Y) толщиной по меньшей мере 2.2 мм, точнее - от приблизительно 2.2 до приблизительно 2.6 мм, еще точнее от 2.35 до 2.45 мм, а толщина оболочки по оси (А-В), ортогональной оси (X-Y), составляет 1.0-1.6 мм. Более точно, вдоль оси (А-В) с одной стороны ядра (А-ядро) толщина может составлять приблизительно от 1.2 до 1.6 мм, более предпочтительно от 1.35 до 1.45 мм, а со второй стороны ядра (В-ядро) толщина может составлять приблизительно от 1.0 до 1.4 мм, более предпочтительно от 1.15 до 1.25 мм.

Таблетки согласно настоящему изобретению формуют по способу нанесения покрытия (оболочки) путем прессования (т.е. напрессовывания оболочки), как будет описано ниже более подробно. Таблетки с напрессованной оболочкой обычно формуют, путем размещения порции порошкообразного материала оболочки в пресс-форме (матрице), и прессования порошка до компактной формы при помощи пуансона. Затем ядро помещают на спрессованный таким образом материал оболочки, после чего в матрицу добавляют оставшийся материал оболочки и прикладывают усилие сжатия для формования таблетки, покрытой оболочкой. Для размещения ядра на уплотненном материале оболочки таким образом, чтобы обеспечить правильную геометрию ядра по отношению к оболочке в окончательной форме таблетки, предпочтительно использовать средства позиционирования ядра относительно материала оболочки в матрице. Обычно для этого можно использовать пробивной пуансон (в форме стержня, pin punch). Пробивной пуансон представляет собой пуансон с выпуклой поверхностью, которая контактирует с материалом оболочки и оставляет небольшое углубление или выемку в уплотненном материале оболочки. Таким образом, когда ядро помещают в матрицу на уплотненный материал, оно попадает в углубление или выемку и его правильная геометрия в конечной форме таблетки гарантирована.

Толщина оболочки вдоль оси направления движения пуансона и по оси (ось «(А-В)», упоминавшаяся выше) определяется количеством материала оболочки, добавленного в матрицу и силы сжатия, приложенной для формования таблетки. С другой стороны, толщина оболочки вдоль оси «(X-Y)» и по ней определяется размером ядра, его положением в матрице и диаметром матрицы. Для специалиста очевидно, что существует множество осей X-Y, ортогональных оси направления движения пуансона (ось «(А-В)»), которые расходятся радиально от центра таблетки к ее периметру, и когда говорят о толщине оболочки по оси X-Y, имеют в виду толщину по любой из этих осей или их всех. В ходе прессования оболочки вокруг ядра, материал оболочки под и над ядром (материал вдоль оси «(А-В)) сравнительно более сильно спрессован и имеет большую плотность. С другой стороны, материал, расположенный вдоль оси (X-Y), подвергается действию более слабых прессующих сил и имеет сравнительно более низкую плотность. Соответственно, материал вдоль оси (X-Y) относительно порист и проницаем для поступающей внутрь водной среды. Скорость проникновения внутрь водной среды сквозь покрытие вдоль направления оси X-Y частично является ответственной за высвобождение лекарственного вещества из ядра. Как только водная среда достигает ядра, оно реагирует разбуханием или газообразованием, что приводит к разрушению оболочки в основном в направлении поступления водной среды (т.е. оси X-Y), обычно - с образованием двух полусфер из материала оболочки, которые могут остаться соединенными (в виде раскрытой раковины моллюска). Реакция материала ядра на присутствие водной среды также частично отвечает за контроль высвобождения лекарственного вещества из ядра.

Прочность таблетки предпочтительно составляет по меньшей мере 60 ньютонов например, от 60 до 80 ньютонов, а более точно - от 60 до 75 ньютонов. Прочность можно измерить в соответствии с процессом, описанным в The European Pharmacopoeia 4, 2.9.8, стр.201. В тесте используют аппарат, состоящий из располагающихся друг напротив друга губок (тисков), одна из которых перемещается навстречу другой. Плоские поверхности губок перпендикулярны направлению движения. Дробящие поверхности губок являются плоскими, а их размер превосходит размер зоны контакта с таблеткой. Аппарат калибруют, используя систему с точностью в один ньютон. Таблетку помещают между губками. Для каждого измерения таблетку ориентируют одинаковым образом относительно направления прикладываемой силы. Измерения проводят на 10 таблетках. Результаты представляют в виде среднего, минимального и максимального значений (в ньютонах) силы, необходимой для того, чтобы раздробить таблетки.

Таблетки, обладающие прочностью в этих интервалах, механически устойчивы к силам, возникающим в желудке, особенно в присутствии пищи. Кроме того, таблетки являются достаточно пористыми в плоскости (X-Y) таблетки, чтобы физиологическая среда могла поступать к ядру со скоростью, подходящей для того, чтобы обеспечить, что лекарственное вещество будет высвобождено после соответствующего периода задержки, например, от 2 до 6 часов.

Как уже было выше упомянуто, предпочтительным аспектом настоящего изобретения является то, что таблетки выполнены таким образом, что высвобождение лекарственного вещества из ядра происходит после заранее заданного периода задержки, а кроме того, таблетки приспособлены для полного или практически полного высвобождения лекарственного вещества в течение очень короткого периода времени по истечении периода задержки. Это обеспечивает полное или практически полное высвобождение лекарственного вещества в заданном участке всасывания желудочно-кишечного тракта, или в пораженном участке желудочно-кишечного тракта (если состояние, подлежащее лечению, представляет собой местное топическое состояние). В предпочтительном выполнении таблетки согласно данному изобретению высвобождают лекарственное вещество полностью или практически полностью за время от ¹/₂ часа до 1 часа после выбранного периода задержки.

Этот аспект настоящего изобретения важен для доставки лекарств, для которых характерна узкая область всасывания в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, таких как упомянутые выше глюкокортикостероиды. В таких случаях лекарство должно быть высвобождено до того, как таблетка попадет в кишечник, где подобные вещества всасываются плохо. Это становится особенно важным, если таблетка должна действовать одинаковым образом вне зависимости от воздействия пищи. Хорошо известно, что скорость, с которой таблетка пройдет желудочно-кишечный тракт, будет варьировать в зависимости от того, получает ли пациент пищу или голодает (т.е. находится ли он в сытом или голодном состоянии). Если пациент находится в голодном состоянии, таблетка обычно покидает желудок за время приблизительно от ¹/₂ часа до 1 часа после проглатывания, после чего еще 4-5 часов уходит на то, чтобы покинуть верхние отделы желудочно-кишечного тракта через илиоцекальное соединение. В состоянии, когда пациент принимает пищу, на то, чтобы таблетка покинула желудок, может уйти до 4 часов и еще 4-5 часов - на то, чтобы таблетка покинула верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Соответственно, если таблетка должна полностью или практически полностью высвободить лекарственное вещество в верхних отделах желудочно-кишечного тракта вне зависимости от приема пищи пациентом, предпочтительно, чтобы высвобождение лекарственного средства после периода задержки происходило в течение упомянутого выше отрезка времени.

Следует понимать, что несмотря на то, что желательно, чтобы высвобождение лекарства в течение периода задержки не происходило, оно все-таки может в некоторой степени иметь место. Однако любое высвобождение лекарственного вещества в течение периода задержки не должно превосходить 10% общего количества лекарственного вещества в ядре.

Оболочка, применяемая в таблетке согласно настоящему изобретению, предпочтительно состоит из нерастворимых или плохо растворимых в воде гидрофобных материалов. На практике оболочка в идеальном случае действует просто как преграда для поступления внутрь водной физиологической среды, что обеспечивает таким образом период задержки высвобождения лекарственного средства. По изложенным выше причинам в идеале таблетка должна обладать минимальной толщиной, согласующейся с желаемым периодом задержки. Соответственно, применение нерастворимых или плохо растворимых в воде гидрофобных материалов оболочки дает возможность получить оболочку, сравнительно устойчивую к проникновению внутрь жидкости, что позволяет добиться длительных периодов задержки при сравнительно тонких оболочках.

Далее, для того, чтобы достичь быстрого высвобождения лекарственного вещества по истечении периода задержки, желательно, чтобы оболочка не содержала, или практически не содержала, ингредиентов, которые вызывают разбухание или желирование веществ до такой степени, при которой оболочка действует как диффузионный барьер для высвобождения лекарственного вещества. В этом отношении предпочтительно, оболочка не содержит, или практически не содержит, таких материалов, как природные или синтетические камеди, которые модулируют высвобождение лекарственного вещества через интактную набухшую оболочку. Лекарственное вещество высвобождается из ядра в результате физического разрушения оболочки, а не в результате диффузии через набухший материал оболочки. То, что механизм высвобождения лекарственного средства существенно зависит от физического разрушения оболочки, а не от процесса диффузии через подверженную разбуханию и желированию оболочку, означает, что можно осуществлять доставку разнообразных лекарственных веществ из таблеток согласно настоящему изобретению надежным воспроизводимым образом.

Оболочка таблетки может содержать один или более нерастворимых или плохо растворимых в воде гидрофобных наполнителей. Такие наполнители могут быть выбраны среди любых известных гидрофобных производных целлюлозы и полимеров, включая алкилцеллюлозу, например, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их производные, полимерные производные полиметакрила, поливинилацетата и ацетата целлюлозы, жирные кислоты, либо их эфиры или соли, длинноцепочечные жирные спирты, полиоксиэтилен алкил эфиры, стеараты полиэтилена, эфиры сахаров, лауроил макрогол-32 глицерил, стеароил макрогол-32 глицерил и т.п. Из гидроксипропилметил-целлюлозных материалов предпочтительно выбирают те, которые обладают низкой молекулярной массой и низкой плотностью, такие как метоцел Е-типа и типов 29-10 согласно фармакопее США.

Другие вещества и наполнители, которые придают оболочке свойство гидрофобности, могут быть выбраны из воскоподобных веществ, известных как наполнители для таблеток. Предпочтительно, они имеют показатель HLB (гидрофильно-липофильного баланса), меньший 5, более предпочтительно, около 2. Подходящие гидрофобные вещества включают воскоподобные вещества, такие как воск карнаубы, парафин, микрокристаллический воск, пчелиный воск, воск из цетилового эфира и тому подобные, либо нежирные гидрофобные вещества, такие как соли фосфата кальция, например двухосновный фосфат кальция.

Оболочка предпочтительно содержит соли фосфата кальция, глицерил бегенат и поливинил пирролидон либо их смеси, а также один или больше адъювантов, дилюэнтов, любрикантов или наполнителей (собственно инертных наполнителей).

Предпочтительными компонентами оболочки являются следующие, с подходящими в большинстве случаев процентными долями, выраженными в процентных долях массы оболочки:

Поливинилпирролидон (Povidone) предпочтительно присутствует в количестве приблизительно от 1 до 25% от массы оболочки, точнее от 4 до 12%, например от 6 до 8%.

Глицерил бегенат представляет собой эфир глицерола и бегеновой кислоты (С22 -жирная кислота). Глицерил бегенат может присутствовать в форме своего моно-, ди- или триэфира или в виде смеси этих форм. Предпочтительно он обладает показателем HLB, меньшим чем 5, более предпочтительно приблизительно 2. Он может присутствовать в количествах приблизительно от 5 до 85% массы оболочки, точнее от 10 до 70% от массы оболочки, а в некоторых предпочтительных способах реализации - от 30 до 50%.

Соли фосфата кальция могут представлять собой двухосновный дигидрат фосфата кальция и могут присутствовать в количестве приблизительно от 10 до 90% от массы оболочки, предпочтительно от 20 до 80%, например от 40 до 75%.

Оболочка может содержать другие обычные наполнители для таблеток, такие как смазывающие вещества, красители, связывающие вещества, скользящие вещества, такие как диоксид кремния, например кололлоидный диоксид кремния. Желтый оксид железа может быть применен в количествах приблизительно от 0.01 до 0.5% по массе относительно оболочки; стеарат магния может присутствовать в количествах от 1 до 10% от массы оболочки, более предпочтительно от 2 до 10%, например от 5 до 10%; коллоидный кварц может быть использован в количестве от 0.1 до 20% от массы оболочки, более предпочтительно от 0.25 до 1.0%.

В дополнение к лекарственному веществу ядро содержит дезинтегрирующее вещество или смеси дезинтегрирующих веществ, применяющихся в составах с немедленным высвобождением и хорошо известных специалистам в данной области. Дезинтегрирующие вещества, полезные в осуществлении настоящего изобретения, могут представлять собой материалы, которые пузырятся или разбухают в присутствии водной среды, создавая тем самым силу, необходимую для механического разрушения материала оболочки.

В дополнение к лекарственному веществу ядро предпочтительно содержит поперечно сшитый поливинилпирролидон и кроскармеллозу натрия (натриевую соль кроскарбоксиметилцеллюлозы).

Далее представлен список предпочтительных материалов ядра. Количество материалов выражено в виде процентной доли массы материала относительно массы оболочки.

Поперечно сшитый поливинилпирролидон описан выше. ПВП полезен в качестве дезинтегрирующего вещества и может быть применен в ядре в количествах, раскрытых в описании ядра.

Кроскармеллоза натрия представляет собой натриевую карбоксиметилцеллюлозу с внутренними поперечными сшивками (также известную как Ac-Di-Sol), полезную в качестве дезинтегрирующего вещества.

Дезинтегрирующие вещества можно применять в количестве от 5 до 30% от массы ядра. Однако большие количества определенных дезинтегрирующих веществ могут разбухать, что создает матрицу, способную модулировать высвобождение лекарственного вещества. Соответственно, особенно в тех случаях, когда требуется быстрое высвобождение после периода задержки, предпочтительно применять дезинтегрирующие вещества в количестве до 10% по массе, например примерно от 5 до 10% по массе.

Ядро может дополнительно содержать обычные наполнители для таблеток, такие как уже были описаны выше для материалов оболочки. Подходящие наполнители включают смазывающие вещества, разбавители (дилюенты) и собственно наполнители, включая, без ограничения, лактозу (например, ее моногидрат), оксид железа, стеараты магния и коллоидный кварц.

Моногидрат лактозы представляет собой дисахарид, состоящий из одной молекулы глюкозы и одной молекулы галактозы. В таблетках согласно настоящему изобретению он может действовать как наполнитель или разбавитель (дилюент). Он может присутствовать в диапазоне примерно от 10 до 90%, предпочтительно от 20 до 80%, а в некоторых предпочтительных способах реализации от 65 до 70%.

Как утверждалось выше, важным аспектом настоящего изобретения является то, что ядро правильно расположено внутри оболочки, что позволяет получить таблетку с подходящей толщиной оболочки. При этом полученные таблетки будут иметь надежный и воспроизводимый период задержки при отсутствии «разброса» показателей биодоступности как для отдельного пациента так и для разных пациентов. Для того чтобы обеспечить стабильность и гарантировать, что таблетки в партии содержат ядра, обладающие подходящей геометрией относительно оболочки, необходимо проводить надежный контроль в процессе производства. Контроль может быть трудоемким, поскольку для него необходим оператор, который будет случайным образом изымать образцы из партии и разрезать их, чтобы физически обследовать качество ядра (например, является ли оно неповрежденным, правильно ли оно расположено). Более того, если значительное количество таблеток из выборки не прошло проверку, вся партия таблеток может быть забракована. Заявитель обнаружил, что при добавлении в ядро сильного красителя, такого как оксид железа, так чтобы при интенсивном освещении таблетки ядро заметно контрастировало с оболочкой, становится возможным автоматически определять любые дефекты положения или цельности ядра при помощи камеры, расположенной соответствующим образом вблизи таблетирующей машины, чтобы можно было осуществлять осмотр выталкиваемых из нее таблеток. Таким образом, если обнаружена дефективная таблетка, можно остановить производство и быстро исправить любые неполадки в процессе изготовления, что потенциально позволит избежать брака в масштабах партий таблеток.

Несмотря на то, что для этой цели пригоден краситель, также возможны эквивалентные решения. Например, вместо красителя в ядро можно ввести материал, непроницаемый для рентгеновских лучей, такой как сульфат бария. Если затем к таблетирующей машине присоединить рентгенограф, ядро будет контрастировать с материалом оболочки и рентгенограф аналогичным образом зафиксирует любые дефекты положения или целостности ядра.

Количество лекарственного вещества, применяемое в таблетках согласно настоящему изобретению, будет зависеть от конкретного применяемого лекарственного вещества, состояния пациента, а также природы и тяжести состояния, подлежащего лечению. Типичное содержание лекарственного вещества может составлять от 1 до 50% веса ядра.

Как утверждалось выше, в настоящем изобретении могут быть применены разнообразные лекарственные вещества. Настоящее изобретение в особенности подходит для лекарственных средств для лечения состояний, причиной симптомов которых являются ночные циркадианные ритмы. В частности, особенно подходят для применения в таблетках согласно настоящему изобретению лекарственные средства для лечения недержания, расстройств сна, апноэ, астмы, эпилепсии, бронхита, паркинсонизма, ревматоидного артрита, аллергического ринита, а также ишимической болезни сердца, гистаминовой головной боли и мигрени, застойной сердечной недостаточности и депрессии. Далее, лекарственные вещества, которые метаболизируются цитохромом Р450 также являются особенно подходящими. Они включают Amitriptyline, кофеин, кломипрамин, клозапин, флювоксамин, галоперидол, имипрамин, мексилитин, эстрадиол, оланзепин, парацетамол, пропранолол, такрин, теофиллин, варфарин, Bupropion, Cyclophosphamide, Celecoxib, Diclofenac, Flubiprofen, Ibuprofen, глимепирид, индом, тацин, напроксен, фенитоин, пироксикам, теноксикам, циталопрам, диазепам, лансопразол, омепразол, пантопрозол, пропанолол, топирамат, Alpranolol, хлорпромазин, кломипрамин, кодеин, Desipramine, декстрометорфан, дифенилгидрамин, донепезил, флекаинид, флюоксетин, лабеталол, Methadone, метопролол, миансерин, нортрипилин, ондансетрон, окспренолол, оксикодон, пароксетин, пергексилен, петидин, прометазин, риспердон, тиоридазин, тиклопидин, тимолол, тримипрамин, венлафаксин, парацетамол, алпразолам, амиодарон, будезонид, бупренорфин, буспирон, блокаторы кальциевых каналов (Calcium Channel Blockers), карбамазепин, цисаприд, кларитромицин, клоназепам, кокаин, кортизол, циклоспорин, дексаметазон, эритромицин, фентанил, кетоконазол, лозартан, миконазол, мидазолам, квинидин, сертралин, статины, такролим, тамоксифен, трициклические антидепрессанты, тиамзолам, золпидем или их смеси.

Дополнительные примеры классов лекарственных средств и лекарственных средств, которые можно применять в таблетках согласно настоящему изобретению, включают: антигистаминовые препараты (например, азатадина малеат, бромфенирамина малеат, хлорфенирамина малеат, дексхлорфенирамина малеат, дифенилгидрамина гидрохлорид, диоксиламина сукцинат, метдизалина гидрохлорид, прометазин, тримепразина тартрат, трипеленнамин цитрат, трипеленнамина гидрохлорид и триполидина гидрохлорид),

антибиотики (например, пенициллин Фау калиевая соль, клоксациллин натрия, диклоксациллин натрия, нафциллин натрия, карбенциллин инданил натрия, окситетракцилина гидрохлорид, тетрациклина гидрохлорид, клиндамицина фосфат, клиндамицина гидрохлорид, клиндамицин (в форме пальмитат хлорида), линкомицина хлорид, новобиоцин натрия, нитрофурантоин натрия, нитрофурантоин натрия, метронизадола гидрохлорид), противотуберкулезные вещества (например, изониазид),

холинергические вещества (например, амбенония хлорид, бетанекола хлорид, неостигмина бромид, пиридостигмина бромид),

антимускариновые препараты (например, анизотропина метилбромид, клидиния бромид, дицикломина гидрохлорид, гликопирролат, гексоциклий метилсульфат, гоматропина метилбромид, гиосциамина сульфат, метантелина бромид, гиосцина гидробромид, оксифенония бромид, пропантелина бромид, тридигексетила хлорид),

симпатомиметики (например, битолтирола мезилат, эфедрин, эфедрина гидрохлорид, эфедрина сульфат, орципреналина сульфат, фенилпропаноламина гидрохлорид, псевдоэфедрина гидрохлорид, ритодрина гидрохлорид, салбутамола сульфат, тербуталина сульфат),

симпатолитики (например, феноксибензамина гидрохлорид), разнообразные самостоятельные лекарственные средства (например, никотин),

препараты железа (например, глюконат железа, сульфат железа), гемостатики (например, аминокапроновая кислота),

сердечные лекарственные средства (например, ацетобутолола гидрохлорид, дизопирамида фосфат, флециенида ацетат, прокаинамида гидрохлорид, пропанолола гидрохлорид, квинидина глюконат, тимолола малеат, токаинида гидрохлорид, верапамила гидрохлорид),

антигипертензивные вещества (например, каптоприл, клонидина гидрохлорид, гидралазина гидрохлорид, мекамиламина гидрохлорид, метапролола тартрат), сосудорасширяющие средства (например, папаверина гидрохлорид),

нестероидные противовоспалительные вещества (например, холина салицилат, ибупрофен, кетопрофен, салицилат магния, меклофенамат натрия, напроксен натрия, толметин натрия),

опиатные агонисты (например, кодеина гидрохлорид, кодеина фосфат, кодеина сульфат, декстроморамида тартрат, гидрокодона битартрат, гидроморфона гидрохлорид, петидина гидрохлорид, метадона гидрохлорид, морфина сульфат, морфина ацетат, морфина лактат, морфина меконат, морфина нитрат, одноосновный фосфат морфина, морфина тартрат, морфина валерат, морфина гидробромид, морфина гидрохлорид, пропоксифена гидрохлорид),

противосудорожные (например, фенобарбитал натрия, фентоин натрия, троксидон, это сукцимид, валпроат натрия),

транквилизаторы (например, ацетофеназина малеат, хлоропромазина гидрохлорид, флюфеназина гидрохлорид, прохлорперазина эдизилат, прометазина гидрохлорид, тиоридазина гидрохлорид, трифлюороперазина гидрохлорид, цитрат лития, молиндона гидрохлорид, тиотиксина гидрохлорид),

хемотерапевтические вещества (например, доксорубицин, цисплатин, флоксуридин, метотрексат, их комбинации),

вещества, снижающие уровень жиров (например, гемофиброзил, клофибрат, ингибиторы редуктазы HMG-CoA (3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А), такие как, например, аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин),

антагонисты Н₂-рецепторов (например, циметидин, фамотидин, низатидин, ранитидина гидрохлорид),

бронхорасширяющие (например, альбутерол, изопротеренол, метапротеренол, тербуталин),

стимулирующие (например, бензамфетамина агидрохлорид, декстроамфетамина сульфат, декстроамфетамина фосфат, диэтипропиона гидрохлорид, фенфлюрамина гидрохлорид, метамфетамина гидрохлорид, метилфенидата гидрохлорид, фендиметразина тартрат, фенметазина гидрохлорид, кофеина цитрат),

барбитураты (например, амилобрабитал натрия, бутабарбитал натрия, секобрабитал натрия),

седативные (например, гидроксизина гидрохлорид, метприлон), отхаркивающие (например, йодид калия) метоклопропамид гидрохлорид, триметобензамид гидрохлорид),

противорвотные (например, гидроксизина гидрохлорид, метоклопропамида гидрохлорид, триметобензамида гидрохлорид),

лекарственные средства для желудочно-кишечного тракта (например, ранитидина гидрохлорид), антагонисты тяжелых металлов (например, пеницилламин, пеницилламина гидрохлорид),

антитироидные вещества (например, метимазол),

вещества, расслабляющие гладкую мускулатуру мочеполовой системы (например, флавоксата гидрохлорид, оксибутинина гидрохлорид),

витамины (например, тиамина гидрохлорид, аскорбиновая кислота),

неклассифицированные вещества (например, амантадина гидрохлорид, колхицин, двунатриевый этидронат, лейковарин кальция, метиленовый голубой, хлорид калия, пралидоксима хлорид),

стероиды, в частности глюкокортикоиды (например, преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, кортизон, гидрокортизон, метилпреднизолон, бетаметазон, дексаметазон, триамцинолон).

Несмотря на широкую применимость данных таблеток для широкого диапазона лекарственных веществ, настоящее изобретение особенно подходит для доставки упомянутых выше глюкокортикостероидов, в особенности преднизона, преднизолона и метилпреднизолона. Эти стероиды полезны для лечения, в числе прочего, ревматоидного артрита и суставных болей. Как уже утверждалось, симптомы этих состояний возникают в соответствии с циркадианными ритмами, и с высокой степенью вероятности можно предсказывать их возникновение в ранние утренние часы. Соответственно, глюкокортикостероиды, в особенности преднизон, в наибольшей степени подходят для доставки при помощи таблеток согласно данному изобретению не только из-за узкой области всасывания, но также потому, что таблетку можно вводить вечером пред сном в любое время от приблизительно 8 часов вечера до полуночи, например приблизительно в 10-12 часов вечера. Такое введение даст максимум концентрации лекарственного вещества в плазме до наступления максимума секреции IL-6 (которая наблюдается приблизительно в 2-4 часа утра), и будет, таким образом, эффективно направлено на причины утренних симптомов. Лечение этих симптомов таким образом является более эффективным.

Название «преднизон», употребленное выше, относится к самому соединению, его солям и их производным, включая преднизона 21-ацетат.

Название «преднизолон», употребленное выше, относится к самому соединению, его солям или производным, включая 21-ацетат, его 21-тер-бутилацетат, 21-сукцинатнатриевую соль, 21-стеароилгликолат, 21-мета-сульфобензоат натрия и его триметилацетат.

Название «метилпреднизолон», употребленн