Применение (галобензилокси)бензиламино-пропанамидов для производства лекарственных средств, действующих как селективные модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов

Применение (галобензилокси)бензиламино-пропанамидов для производства лекарственных средств, действующих как селективные модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению (R)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида или (R)-2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]-N-метилпропамида в виде отдельных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства, селективно действующего как модулятор натриевых и/или кальциевых каналов, полезного в профилактике, облегчении и лечении широкого круга заболеваний, при которых указанный механизм(ы) играет(ют) патологическую роль, включая боль, мигрень, воспалительные, урогенитальные и желудочно-кишечные заболевания, характеризующегося тем, что указанное лекарственное средство в основном не оказывает никакого эффекта ингибирования MAO или проявляет значительно меньший эффект ингибирования MAO в дозах, которые являются терапевтически эффективными в профилактике, облегчении и/или лечении указанных заболеваний.

Следующий аспект изобретения относится к способу селективного лечения вышеуказанных заболеваний, который включает назначение пациенту при необходимости терапевтически эффективного количества вышеперечисленных (R)-(галобензилокси)бензиламино-пропанамидов, при котором терапевтическая активность указанных соединений в основном лишена какого-либо побочного эффекта ингибирования MAO или проявляет значительно меньший побочный эффект ингибирования MAO.

Уровень техники

Химический уровень техники

Замещенные производные бензиламинопропионамида, действующие на центральную нервную систему и эффективные в качестве противоэпилептических, противопаркинсонических, нейропротективных, антидепрессивных и антиспастических снотворных средств, раскрыты в международных заявках на патенты, опубликованных под №№ WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102 и WO97/05111 (см. также Pevarello P. et al. "Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalkyl)amino]alkanamide derivatives", J. Med. Chemistry, 1998, 41, 579-590). Кроме того, в международных заявках на патенты, опубликованных под № WO99/26614, WO99/35123 и W099/35125, раскрыты замещенные производные альфа аминоамидов, действующие на центральную нервную систему и эффективные в качестве анальгезирующих агентов.

В WO03/020273 раскрыты фармацевтические композиции, включающие выбранные производные α-аминоамидов и габапентин, прегабалин или тиагабин.

В WO 04/062655 раскрыто применение некоторых производных α-аминоамида для производства лекарственных средств для лечения состояний, сопровождающихся головной болью.

В WO 05/018627 раскрыты производные α-аминоамида, действующие как противовоспалительные агенты.

В WO 04/066987 раскрыт способ лечения расстройств желудочно-кишечного тракта с применением модуляторов натриевых каналов.

В WO 04/066990 раскрыт способ лечения расстройств нижних отделов мочевыводящих путей с применением модуляторов натриевых каналов.

В PCT/EP/2005/000514 раскрыты производные α-аминоамида, эффективные в лечении расстройств нижних отделов мочевыводящих путей.

Биологический уровень техники

Известно, что натриевые каналы играют важную роль в нейрональной сети посредством быстрой передачи электрических импульсов по клеткам и клеточным сетям, таким образом координируя высшие процессы от локомоции до познания. Эти каналы являются большими трансмембранными белками, которые способны переключаться в различные состояния для возможности селективной проницаемости для ионов натрия. В этом процессе для деполяризации мембраны необходим потенциал действия, и, таким образом, эти каналы являются потенциалозависимыми. В последние несколько лет было раскрыто намного лучшее понимание натриевых каналов и взаимодействия препаратов с ними.

Выяснилось, что ряд препаратов, имеющих неизвестный механизм действия, фактически действуют посредством модуляции проводимости натриевых каналов, включая местные анестетики, антиаритмики I класса и противосудорожные средства. Блокаторы нейронных натриевых каналов нашли применение в лечении эпилепсии (фенитоин и карбамазепин), биполярного расстройства (карбамазепин, ламотриджин), профилактике нейродегенерации и в уменьшении нейропатической боли. Различные противоэпилептические препараты, стабилизирующие возбудимость нейронов, эффективны в лечении нейропатической боли (габапентин, прегабалин).

Кроме того, повышение экспрессии или активности натриевых каналов наблюдалось в нескольких моделях воспалительной боли, наводя на мысль о роли натриевых каналов в воспалительной боли.

Кальциевые каналы являются перекрывающими мембрану белками, состоящими из нескольких субъединиц, которые позволяют ионам кальция из внеклеточной жидкости поступать в клетки. В основном кальциевые каналы являются потенциалозависимыми и называются потенциалчувствительными кальциевыми каналами (VSCC). VSCCs найдены во всех отделах нервной системы млекопитающих, где они регулируют такие различные виды активности, как клеточная возбудимость, высвобождение медиаторов, внутриклеточный метаболизм, нейросекреторная активность и экспрессия генов. Все "возбудимые" клетки животных, такие как нейроны центральной нервной системы (CNS), периферические нервные клетки и мышечные клетки, включая клетки скелетных мышц, сердечной мышцы и гладкомышечные клетки вен и артерий, имеют потенциалозависимые кальциевые каналы. Кальциевые каналы играют центральную роль в регулировании внутриклеточного уровня ионов кальция, которые важны для поддержания жизнеспособности и функции клетки. Внутриклеточные концентрации ионов кальция вовлечены у животных в множество витальных процессов, таких как высвобождение нейромедиатора, активация вторичных мессенджеров и систем сигнальной трансдукции, мышечное сокращение, активность пейсмейкеров и секреция гормонов. Считается, что кальциевые каналы играют важную роль при некоторых болезненных состояниях. Полагается, что ряд соединений, эффективных в лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, включая людей, оказывают их положительные эффекты посредством модулирования функции потенциалозависимых кальциевых каналов в миокарде и/или гладких мышцах сосудов. Соединения, обладающие активностью в отношении кальциевых каналов, также применялись для лечения боли. В частности, как показано в нескольких фармакологических исследованиях, считается, что кальциевые каналы N-типа (Cav2:2), ответственные за регуляцию нейромедиаторов, играют значимую роль в ноцицептивной передаче. Эта гипотеза была подтверждена клинически с помощью Ziconotide - пептида, полученного из яда морской улитки, Conus Magus. Ограничение терапевтического применения этого пептида состоит в том, что его необходимо вводить человеку внутриоболочечно (Bowersox S. S. and Luther R. Toxicon, 1998, 36, 11, 1651-1658).

Все эти открытия указывают на то, что соединения, блокирующие натриевые и/или кальциевые каналы, имеют высокий терапевтический потенциал в профилактике, облегчении и лечении широкого круга патологий, включая боль, мигрень, сердечно-сосудистые, мочеполовые, метаболические и желудочно-кишечные заболевания, при которых, как описано, вышеупомянутые механизмы играют патологическую роль.

Во многих публикациях и патентах описаны модуляторы или антагонисты натриевых и/или кальциевых каналов для лечения и/или модулирования множества расстройств. Эти каналы способны модулировать некоторые местные анестетики, антиаритмики, противорвотные средства, антигипертензивные средства, стабилизаторы настроения, агенты для лечения униполярной депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, недержания мочи, диареи, воспаления, инсульта, эпилепсии, нейродегенеративных состояний, отмирания нервных клеток, противосудорожные средства, средства для лечения нейропатической боли, мигрени, острой гипералгезии и воспаления, почечной недостаточности, аллергии, астмы, бронхоспазма, дисменореи, спазма пищевода, глаукомы, расстройств мочевыводящих путей, расстройств моторики желудочно-кишечного тракта, преждевременных родов, ожирения.

Ниже приведены использованные ссылки:

В «C. Alzheimer Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181» рассмотрены натриевые и кальциевые каналы как мишени нейропротективных субстанций.

В «Vanegas, Schaible (Pain 2000, 85, 9-18)» рассмотрено влияние антагонистов кальциевых каналов на спинальные механизмы боли, гипералгезии и аллодинии.

Патент США 5051403 относится к способу уменьшения повреждения нейронов, связанного с ишемическим состоянием, таким как инсульт, с помощью применения пептида, связывающего/ингибирующего омега-конотоксин, где пептид характеризуется специфическим ингибированием проходимости потенциалозависимых кальциевых каналов выборочно в тканях нервной системы.

Патент США 5587454 относится к композициям и способам создания аналгезии, особенно при лечении боли и нейропатической боли.

Патент США 5863952 относится к антагонистам кальциевых каналов для лечения ишемического инсульта.

Патент США 6011035 относится к блокаторам кальциевых каналов, эффективным в лечении состояний, таких как инсульт и боль.

Патент США 6117841 относится к блокаторам кальциевых каналов и их применению в лечении инсульта, ишемии головного мозга, боли, травмы головы или эпилепсии.

Патент США 6362174 относится к применению блокаторов кальциевых каналов N-типа в терапии инсульта, ишемии головного мозга, боли, эпилепсии и травмы головы.

Патент США 6380198 касается применения блокатора кальциевых каналов флунаризина для местного лечения глаукомы.

Патент США 6420383 и патент США 6472530 относятся к новым блокаторам кальциевых каналов, эффективным для лечения и профилактики ряда расстройств, таких как гиперчувствительность, аллергия, астма, бронхоспазм, дисменорея, спазм пищевода, глаукома, преждевременные роды, расстройства мочевыводящих путей, расстройства моторики желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистые расстройства.

Патент США 6458781 относится к соединениям, которые действуют как блокаторы кальциевых каналов, и их применению для лечения инсульта, ишемии головного мозга, боли, травмы головы или эпилепсии.

Патент США 6521647 относится к применению блокаторов кальциевых каналов в лечении почечной недостаточности у животных, особенно хронической почечной недостаточности.

WO 97/10210 относится к трициклическим гетероциклическим производным и их применению в терапии, в частности в качестве антагонистов кальциевых каналов, например, для лечения ишемии, в частности ишемического инсульта.

WO 03/018561 относится к соединениям хинолина, действующим как антагонисты кальциевых каналов N-типа, и способам применения подобных соединений для лечения или профилактики боли или ноцицепции.

WO 03/057219 относится к блокаторам натриевых каналов, эффективным в качестве агентов для лечения или модулирования расстройств центральной нервной системы, таких как нейропатическая боль, воспалительная боль, боль, связанная с воспалением, или эпилепсия.

Моноаминоксидаза (MAO) является ферментом, присутствующим в наружной митохондриальной мембране нейронных и не нейронных клеток. Существуют две изоформы MAO: MAO-A и MAO-B. Ферменты MAO ответственны за окислительное дезаминирование эндогенных и ксенобиотических аминов и имеют различную тропность к субстратам, специфичность к ингибиторам и распределение в тканях. Предпочтительными субстратами для MAO-A являются серотонин, норадреналин и адреналин, а хлоргилин является селективным ингибитором MAO-A; тогда как MAO-B обладает тропностью к β-фенилэтиламину в качестве субстрата и селективно ингибируется селегилином. Допамин, тирамин и триптамин окисляются как MAO-A, так и MAO-B, в частности в мозге человека 80% допамина дезаминируется с помощью MAO-B.

Ингибирование MAO позволяет накапливаться эндогенным и экзогенным субстратам, и, таким образом, при почти полном ингибировании (>90%), может изменять динамику обычных моноаминных медиаторов. MAO регулирует концентрации в мозге наиболее важных нейромедиаторов, таких как норадреналин, серотонин и допамин, которые связаны с эмоциями, тревожностью и движениями. Таким образом, полагается, что активность MAO тесно связана с различными психиатрическими и неврологическими расстройствами, такими как депрессия, тревожность и болезнь Паркинсона (PD), и старения в общем смысле.

Ингибиторы MAO-A применяются главным образом в психиатрии для лечения большой, рефрактерной и атипичной депрессии, вследствие их способности повышать сниженный уровень серотонина и норадреналина в мозге. Совсем недавно, ингибиторы MAO-A были применены для лечения пациентов с тревожными расстройствами, такими как социофобия, панические расстройства, посттравматические стрессовые расстройства и обсессивно-компульсивные расстройства.

Ингибиторы MAO-B применяются главным образом в неврологии для лечения PD.

Также существуют новые данные и интерес в изучении роли MAO-B в других патологических состояниях, таких как болезнь Альцгеймера (AD). До настоящего времени, не сообщалось ни о каких доказательствах относительно участия MAO-B в метаболизме ко-медиаторов, таких как холецистокинин, субстанция P, соматостатин и нейротензин, которые вовлечены в модуляцию ощущения боли. По этой причине нет никакого научного объяснения применению ингибиторов MAO-B при болевых синдромах.

Сообщалось о неблагоприятных реакциях на лекарственные средства при клиническом применении ингибиторов MAO. Первое поколение неселективных и необратимых ингибиторов MAO, таких как транилципромид и фенелзин, имеют серьезные побочные эффекты, включая гепатотоксичность, ортостатическую гипотензию и, наиболее важно, гипертензивный криз, который развивается после приема внутрь пищевых продуктов, содержащих тирамин (Cooper AJ. - Tyramine and irreversible monoamine oxidase inhibitors in clinical pratice. - Br J Psych Suppl 1989:38-45).

При применении этих неселективных и необратимых ингибиторов MAO необходимо строго соблюдать диету с пониженным содержанием тирамина. Чувствительность артериального давления к тирамину нормализуется через 4 недели после прекращения терапии транилципромидом и через более чем 11 недель после прекращения терапии фенелзином.

Селегилин, селективный и необратимый ингибитор MAO-B, особенно при применении в комбинации с леводопой у больных с PD, может вызвать анорексию/тошноту, ксеростомию, дискинезию и ортостатическую гипотензию, последнее осложнение является самым проблематичным (Volz H. P. and Gleiter C.H. - Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. - Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).

В сравнении с пациентами, получающими плацебо, у пациентов, получающих селегилин в режиме монотерапии, чаще встречались анорексия/тошнота, повреждение скелетных мышц и сердечные аритмии. Кроме этих неблагоприятных эффектов было отмечено повышение уровней АЛТ и АСТ в сыворотке крови.

Наиболее часто описываемым неблагоприятным эффектом моклобемида, селективного и обратимого ингибитора MAO-A, является нарушение сна, повышенная тревожность, беспокойство и головная боль.

Комбинация селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRIs) и моклобемида весьма эффективна в случаях рефрактерной депрессии, но тот факт, что токсические побочные эффекты, такие как серотонинэргический синдром, являются следствием применения этой комбинации, оспаривается (Baumann P. - Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31 (1996), pp. 444-469). Вследствие развития сердечных аритмий и повышения уровней ферментов печени необходимо регулярно проверять электрокардиограмму и лабораторные показатели.

Многие виды физиологических изменений, происходящих при старении, влияют на фармакодинамику и фармакокинетику ингибиторов MAO. В действительности, фармакокинетические показатели у пожилых заметно отличаются от таковых для более молодых пациентов. Эти показатели, включая абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию, должны приниматься во внимание для избежания или сведения к минимуму некоторых неблагоприятных эффектов и взаимодействий лекарственных средств. Пожилые пациенты в основном более склонны к развитию побочных эффектов, включая неблагоприятные реакции на лекарственное средство. У пожилых может чаще встречаться гипертензивный криз, так как сердечно-сосудистая система пожилых скомпрометирована возрастом.

Применение симпатомиметических препаратов в комбинации с ингибиторами MAO может также повышать кровяное давление. Кроме того, в сравнении с плацебо, фенелзин был связан со значительно более высокой частотой развития сонливости, тремора, дискинезии, диареи, затруднения мочеиспускания, ортостатических эффектов и неблагоприятных дерматологических эффектов. Интересно отметить, что в пожилом возрасте головная боль отмечается чаще при лечении моклобемидом (Volz H. P. and Gleiter C.H. - Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).

Ингибиторы MAO иногда назначаются для лечения депрессии. Вследствие потенциального риска совершения суицида неблагоприятные реакции на лекарственное средство и токсичность, вследствие передозировки, являются важными факторами, которые необходимо принимать во внимание при выборе антидепрессанта. Кроме того, полагается, что при применении ингибиторов MAO в высоких дозах значительно возрастает частота развития неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и, вследствие того, что при таких больших дозировках наиболее доступных препаратов селективность действия MAO теряется, тирамин может вызывать потенциально опасные гипертензивные реакции. Острая передозировка ингибиторами MAO вызывает развитие состояния повышенной тревожности, галлюцинаций, гипертермии, гиперрефлексии и конвульсий. Патологическое кровяное давление также является симптомом интоксикации, так что может потребоваться промывание желудка и поддержание функции легких и сердца. Передозировка традиционных неселективных и необратимых ингибиторов MAO является весьма опасной и иногда фатальной (Yamada and Richelson, 1996. Pharmacology of antidepressants in the elderly. In: David JR, Snyder L., editors. Handbook of pharmacology of aging. Boca Raton: CRC Press 1996).

При лечении заболеваний, при которых механизмы натриевых и кальциевых каналов играют патологическую роль, и в частности болевых синдромов (либо нейропатического, либо воспалительного типа), подавление ферментов MAO не приносит никакой пользы. Наиболее клинически активные антиноцицептивные препараты не обладают ингибирующей MAO активностью. Напротив, побочные эффекты в виде ингибирования MAO могут требовать, по крайней мере, двух типов негативных ограничений.

1.Диетических: потребление пищи с высоким содержанием тирамина может вызывать тяжелое, даже угрожающее жизни повышение системного кровяного давления (так называемый "сырный эффект").

2.Фармакологических: боль часто купируется с помощью комбинации препаратов, таких как производные опиоидов и трициклические антидепрессанты. Подобная комбинация становится опасной при применении ингибиторов MAO, поскольку она может вызывать серотонинэргический синдром (тревожность, тремор, галлюцинации, гипертермия и аритмии).

Таким образом, устранение или значительное уменьшение ингибирующей MAO активности лекарственных средств, действующих как модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов, эффективных в профилактике, облегчении и лечении широкого круга патологических процессов, при которых указанный(е) механизм(ы) играет(ют) патологическую роль (таких как боль, мигрень, сердечно-сосудистые, воспалительные, мочеполовые, метаболические и желудочно-кишечные заболевания), является неожиданным и существенным терапевтическим улучшением, в сравнении с соединениями с подобной эффективностью, но с вышеупомянутыми побочными эффектами. Указанное улучшение является особенно желательным для лекарственных средств, действующих как эффективные модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов, в частности для лечения болевых синдромов.

Принимая во внимание эти открытия относительно ингибиторов MAO и, в частности, испытывая недостаток в каких-либо доказательствах роли MAO-B в таких патологических процессах, как боль, мигрень, сердечно-сосудистые, воспалительные, мочеполовые, метаболические и желудочно-кишечные заболевания, соединения, показанные при вышеуказанных состояниях, не должны обладать ингибирующей MAO-B активностью, наличие которой может усиливать нежелательные неблагоприятные явления.

Предпочтительными должны считаться лекарственные средства, "селективно действующие как модуляторы натрия и/или кальция" или эффективные в "селективном лечении" патологических процессов, расстройств или заболеваний, при которых механизм натриевых и/или кальциевых каналов играет(ют) патологическую роль. Под этим выражением подразумеваются лекарственные средства, которые при назначении нуждающемуся в них пациенту в количествах, эффективных в лечении вышеуказанных заболеваний, при которых вышеупомянутый механизм(ы) играет(ют) патологическую роль, не проявляют никакой ингибирующей MAO активности или проявляют значительно меньшую ингибирующую MAO активность, таким образом приводя к профилактике развития побочных эффектов, возникающих вследствие накопления эндогенных и экзогенных моноаминных медиаторов.

Первым объектом этого изобретения является применение выбранных (галобензилокси)бензиламино-пропанамидов для производства лекарственных средств, действующих как модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов, для лечения патологий, где вышеупомянутый механизм(ы) играет(ют) патологическую роль, указанные лекарственные средства в основном лишены какой-либо ингибирующей MAO-B активности или имеют значительно меньшую ингибирующую MAO активность и, следовательно, имеют меньший потенциал к развитию нежелательных побочных эффектов. Указанное применение обеспечивает улучшенный селективный способ профилактики, облегчения и/или лечения вышеуказанных патологических процессов.

Описание изобретения

Объект настоящего изобретения относится к применению

(R)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида или

(R)-2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамида в виде отдельного изомера или в виде его фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства, селективно действующего как модулятор натриевых и/или кальциевых каналов, эффективного в профилактике, облегчении и/или лечении заболеваний, где указанный механизм(ы) играет(ют) патологическую роль, характеризующемуся тем, что указанное лекарственное средство в основном лишено какого-либо эффекта ингибирования МАО или проявляет значительно меньший эффект ингибирования MAO в дозировках, терапевтически эффективных для профилактики, облегчения и/или лечения указанных заболеваний.

К указанным заболеваниям относятся, без ограничения перечисленными, боль, мигрень, воспалительные, мочеполовые и желудочно-кишечные заболевания. Согласно следующему аспекту этого изобретения, процессы, профилактика, облегчение или лечение которых может осуществляться с помощью вышеупомянутых соединений и их фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно включают болевой синдром (как нейропатического так и/или воспалительного типа), и/или мигрень, и/или мочеполовые, и/или желудочно-кишечные заболевания.

Эти соединения обладают модулирующей натриевые и/или кальциевые каналы активностью с неожиданным профилем селективности, в сравнении с другими производными того же химического класса, действующими как модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов и, в частности, в сравнении с соответствующими S-изомерами. В действительности, с помощью прогностических фармакологических тестов было показано, что соотношение между дозами соединений по изобретению, действующих как модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов, и дозами тех же продуктов, действующих как ингибиторы фермента MAO-B, уменьшается неожиданным и значительным образом.

В этом описании и формуле изобретения выражение "модулятор(ы) натриевых и/или кальциевых каналов" означает соединения, способные блокировать ток натрия и/или кальция потенциалозависимым образом.

Соединение (R)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид упомянуто как отдельный изомер или смесь рацематов в EP 1045830 B1 (и WO 99/35125) без какой-либо определенной информации о его изготовлении и исследовании.

Соединение (R)-2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамид раскрыто в форме соответствующей соли метансульфоновой кислоты в EP 0400495 B1 (и WO 90/14334).

Еще одним объектом этого изобретения является способ селективной профилактики, облегчения и/или лечения патологических процессов, при которых механизм(ы) натриевых и/или кальциевых каналов играет(ют) патологическую роль, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества (R)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида или (R)-2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамида в виде отдельного изомера или их фармацевтически приемлемых солей, где терапевтическая активность указанного соединения в основном лишена какого-либо эффекта ингибирования MAO или соединение проявляет значительно меньший побочный эффект ингибирования MAO.

Согласно следующему аспекту вышеуказанного способа этого изобретения, патологические процессы, в которых механизм(ы) натриевых или кальциевых каналов играет(ют) патологическую роль, включают боль, мигрень, воспалительные, мочеполовые и желудочно-кишечные заболевания; предпочтительно, указанные патологические процессы включают болевой синдром либо нейропатического, либо воспалительного типа.

Соединения по изобретению и их соли могут быть получены с помощью процесса, включающего взаимодействие соединений общей формулы I

в которой R обозначает 2-фтор или 2-хлор заместитель, с соединением формулы II

в которой R¹ обозначает водород, когда R в соединении формулы II обозначает 2-фтор заместитель, или метильную группу, когда R в соединении формулы II обозначает 2-хлор заместитель.

Соединения I и II являются коммерчески доступными соединениями.

Взаимодействие соединения формулы I с соединением формулы II для получения соответственно (R)-2-[(галобензилокси)бензиламино]-пропанамида является реакцией восстановительного аминирования, которая может быть осуществлена согласно известным способам. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, она может быть выполнена в атмосфере азота, в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например, в низшем алканоле, в частности метаноле, или в ацетонитриле, или в тетрагидрофуране при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 80°C, в присутствии восстанавливающего агента, наиболее подходящим из которых является борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия. Для облегчения реакции в реакционную смесь иногда может добавляться изопропилат титана IV и молекулярные сита.

Фармакология

Соединения по изобретению являются потенциалозависимыми блокаторами кальциевых и/или натриевых каналов, что демонстрируется с помощью флюоресцентного анализа поступления кальция и электрофизиологических исследований.

Активность селективных (R)-2-[(галобензилокси)бензиламино]-пропанамидов по модулированию натриевых каналов определялась с помощью электрофизиологических анализов с применением технологии двухэлектродной фиксации потенциала (TEVC) в изолированных овоцитах Xenopus, экспрессирующих Na канал Nav 1.3.

Активность (R)-2-[(галобензилокси)бензиламино]-пропанамидов по модулированию кальциевых каналов N-типа определялась с помощью анализа поступления кальция, основанного на флюоресценции.

Активность вышеупомянутых соединений по блокированию MAO-B определялась с помощью анализа определения активности фермента in vitro.

Активность вышеупомянутых соединений как анальгетиков in vivo оценивалась с помощью формалинового теста на мышах.

Селективность соединений этого изобретения оцененивалась в сравнении с другими производными 2-[(галобензилокси)бензиламино]-пропанамида, которые, как известно, действуют как анальгетики, согласно EP 1045830 B1, в частности, в сравнении с соответствующими (S)-изомерами, и как с (R), так и с (S) изомерами 2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]пропанамида.

Эти сравнительные тесты показывают, что одновременно с тем, что (R)-изомеры этого изобретения имеют в основном такую же степень анальгетической активности, как и соединения контрольной группы, их активность как блокаторов MAO-B по крайней мере в 40-90 раз ниже, чем та же активность у соединений контрольной группы.

Кроме того, соотношение между дозами R-изомеров по данному изобретению, действующих как модуляторы Na⁺ и/или Ca⁺, и дозами тех же продуктов, действующих как ингибиторы фермента MAO-B, намного ниже, чем то же соотношение для соединений контрольной группы, таким образом предоставляя дальнейшее подтверждение их селективного профиля.

Подобные субстанции также проявляют "зависимость от применения", когда натриевые каналы блокированы, то есть максимальная блокада натриевых каналов достигается после повторной стимуляции натриевых каналов. Таким образом, субстанции предпочтительно связываются с натриевыми каналами, которые активизированы многократно. В результате субстанции способны проявлять свою активность избирательно в тех областях тела, которые патологически избыточно стимулированы, как проиллюстрировано с помощью экспериментов фиксации потенциала, которые показывают, что соединения согласно изобретению блокируют электрически стимулированный натриевый канал "зависимым от применения" образом.

В результате этих механизмов, соединения по изобретению проявляют активность in vivo при пероральном введении в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг, в формалиновой модели постоянной боли на животных.

Ввиду вышеописанных механизмов действия, соединения настоящего изобретения особенно эффективны в селективном лечении или профилактике нейропатической боли. К синдромам нейропатической боли относятся, но не ограничиваясь ими: диабетическая невропатия; ишиалгия; неспецифичная боль в нижнем отделе спины; боль при рассеянном склерозе; фибромиалгия; ВИЧ-ассоциированная нейропатия; невралгия, такая как постгерпетическая невралгия и невралгия тройничного нерва; и боль в результате физической травмы, ампутации, рака, действия токсинов или состояний хронического воспаления; компрессия спинного мозга, нервных корешков, периферических нервов и центральных проводящих путей боли.

Соединения по изобретению также эффективны в селективном лечении хронической боли. Хроническая боль включает, но не ограничиваясь ими, хроническую боль, вызванную воспалением или связанным с воспалением состоянием, остеоартритом, ревматоидным артритом или являющуюся осложнением заболевания, острого повреждения или травмы, и включает боль в верхнем отделе спины или боль в нижнем отделе спины (вследствие системного, регионального или первичного заболевания позвоночного столба (например, радикулопатии), боль костного происхождения (вследствие остеоартрита, остеопороза, костного метастаза или неизвестных причин), тазовую боль, боль, связанную с повреждением спинного мозга, кардиальную боль в грудной клетке, экстракардиальную боль в грудной клетке, центральную постинсультную боль, миофасциальную боль, раковую боль, боль при СПИДе, боль при серповидноклеточной анемии, гериатрическую боль или боль, вызванную головной болью, синдромом височно-нижнечелюстного сустава, подагрой, фиброзом или компрессионными синдромами верхней апертуры грудной клетки, боль, связанную с хирургическим лечением и являющуюся осложнением хирургического лечения.

Соединения по изобретению также эффективны в селективном лечении острой боли (вызванной острой травмой, заболеванием, травмами в спортивной медицине, туннельным синдромом запястья, ожогами, растяжениями связок и деформациями скелетных мышц, сухожильно-мышечной деформацией, синдромами шейно-плечевой боли, язвой желудка, язвой двенадцатиперстной кишки, дисменореей, эндометриозом или хирургическим лечением, таким как операции на открытом сердце или операции в условиях искусственного кровообращения), послеоперационной боли, боли, вызываемой камнями почек, боли, вызываемой камнями желчного пузыря, акушерской боли или зубной боли.

Соединения по изобретению также эффективны в селективном лечении мигрени и других головных болей, видоизмененной мигрени или развивающейся головной боли, кластерной головной боли, тензионной головной боли, а также вторичной головной боли вследствие различных расстройств, например, инфекций, нарушений обмена веществ или других системных заболеваний, и других острых головных болей, пароксизмальной гемикрании и т.п., развивающихся вследствие ухудшения вышеупомянутых первичных и вторичных головных болей.

Соединения по изобретению подавляют воспалительные процессы, влияющие на все системы организма. Поэтому они эффективны в селективном лечении воспалительных процессов мышечно-скелетной системы, примеры которых перечислены ниже, но не охватывают все намеченные расстройства: артритические заболевания, такие как анкилозирующий спондилит, цервикальный артрит, фибромиалгия, подагра, ювенильный ревматоидный артрит, пояснично-крестцовый артрит, остеоартрит, остеопороз, псориатический артрит, ревматизм; расстройства с поражением кожи и смежных тканей: экзема, псориаз, дерматит и воспалительные состояния, такие как солнечный ожог; расстройства дыхательной системы: астма, аллергический ринит и респираторный дистресс-синдром, легочные расстройства, которые включают процесс воспаления, такие как бронхит; хронические обструктивные заболевания легких; расстройства иммунной и эндокринной систем: узелковый периартериит, тиреоидит, рассеянный склероз, саркоидоз, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит.

Соединения по изобретению также эффективны в селективном лечении расстройств желудочно-кишечного (GI) тракта, таких как воспалительные расстройства кишечника, включая, но не ограничиваясь ими, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, илеит, проктит, глютеновую болезнь, энтеропатии, микроскопический или коллагеновый колит, эозинофильный гастроэнтерит или воспаление резервуара, сформированного после проктоколэктомии или подвздошно-анального анастомоза, и синдром раздраженной кишки, включающий любые расстройства, связанные с болью в животе и/или дискомфортом в животе, такие как пилороспазм, нервная диспепсия, спастическая толстая кишка, спастический колит, спастическая дискинезия кишечника, кишечный невроз, функциональный колит, слизистый колит и колит вследствие приема слабительных; а также для лечения атрофического гастрита, gastritis varialoforme, пептических язв, изжоги и других поражений GI тракта, например, поражения Helicobacter pylori, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастропареза, такого как диабетический гастропарез; и других функциональных кишечных расстройств, таких как неязвенная диспепсия (NUD); рвота, диарея, и висцеральное воспаление.

Соединения по изобретению также эффективны в селективном лечении расстройств мочеполового тракта, таких как гиперреактивный мочевой пузырь, простатит (хронический бактериальный и хронический небактериальный простатит), простатодиния, интерстициальный цистит, недержание мочи и аднексит, тазовый перитонит, бартолинит и вагинит.

Соединения по изобретению также эффективны для селективного лечения всех других состояний, опосредованных ингибированием потенциалозависимых натриевых каналов, и/или потенциалозависимых кальциевых каналов.

Следует учитывать, что соединения по изобретению могут преимущественно применяться совместно с одним или большим числом других терапевтических средств. Примеры подходящих средств для добавочной терапии включают агонист 5HT_1B/_1D, такой как триптан (например, суматриптан или наратриптан); агонист аденозина А1; лиганд ЕР; модулятор NMDA, такой как антагонист глицина; антагонист субстанции P (например, антагонист NK1); каннабиноид; ацетаминофен или фенацетин; ингибитор 5-липоксигеназы; антагонист лейкотриеновых рецепторов; DMARD (например, метотрексат); габапентин и родственные соединения; трициклический антидепрессант (например, амитриптилин); противоэпилептическое средство, стабилизирующее нейроны; ингибитор матриксной металлопротеиназы; ингибитор синтазы оки