Соли присоединения кислоты 5-аминолевулиновой кислоты или ее производных

Соли присоединения кислоты 5-аминолевулиновой кислоты или ее производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к некоторым солям 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК) и ее производных, их получению и их применению, в частности в качестве фотосенсибилизирующих агентов в фотохимиотерапии или диагностике. Данное изобретение конкретно относится к новым солям 5-АЛК и новым солям сложных эфиров 5-АЛК.

Фотохимиотерапия, или фотодинамическая терапия (ФДТ), как она также известна, представляет собой методику лечения различных нарушений или расстройств кожи или других эпителиальных органов или слизистых оболочек, особенно раковых или предраковых поражений, а также некоторых незлокачественных поражений, например заболеваний кожи, таких как псориаз. Фотохимиотерапия включает нанесение фотосенсибилизирующих (фотохимиотерапевтических) агентов на пораженную область тела с последующим облучением фотоактивирующим светом для активирования фотосенсибилизирующих агентов и превращения их в цитотоксическую форму, посредством чего пораженные клетки убиваются, либо уменьшается их пролиферативный потенциал.

Известен ряд фотосенсибилизирующих агентов, включая в особенности псоралены, порфирины (например Photofrin^®), хлорины и фталоцианины. Такие лекарства становятся токсичными при облучении светом.

Среди наиболее клинически полезных фотосенсибилизирующих агентов, известных в данной области, находятся 5-аминолевулиновая кислота и ее производные, например эфиры, такие как сложные эфиры 5-АЛК. Они описаны, например, в WO 91/01727, WO 96/28412 и WO 02/10120. К настоящему времени такие соединения были предложены только для клинического применения в форме их гидрохлоридных солей, например таких как АЛК-HCl в Levulan^® (доступны от Dusa Pharmaceuticals Inc., Wilmington, US), таких как метиловый эфир АЛК-HCI в Metvix^® (PhotoCure ASA, Oslo, Norway) и гексиловый эфир АЛК-HCl в Hexvix^® (также PhotoCure ASA).

Несмотря на то, что фотохимиотерапия с АЛК и производными АЛК является клинически полезной при лечении широкого ряда предраковых и раковых заболеваний и других состояний, такие соединения, тем не менее, демонстрируют некоторые ограничения при приготовлении для применения в качестве лекарств, например, в ФДТ. Например, эти соединения (в частности, АЛК и ее гидрохлоридная соль) имеют тенденцию быть нестабильными в фармацевтических препаратах. В некоторых случаях такие соединения также могут быть ассоциированы с проблемами, относящимися к их физико-химическим свойствам, например их кристаллическим свойствам, растворимости или характеристикам гигроскопичности.

Таким образом, существует необходимость в альтернативных фотохимиотерапевтических агентах. В частности, существует необходимость в таких агентах, которые являются улучшенными фармацевтическими препаратами, например фотохимиотерапевтическими агентами, которые имеют улучшенные физико-химические свойства (например которые являются более стабильными, менее гигроскопичными и так далее) по сравнению с агентами, известными в данной области. Также желательным является то, что такие агенты должны показывать эквивалентную или, предпочтительно, улучшенную эффективность (то есть эквивалентный или повышенный фотохимиотерапевтический эффект), по сравнению с известными фотосенсибилизаторами, при применении в ФДТ.

Неожиданно обнаружили, что некоторые соли 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных, в частности соли эфиров АЛК, обладают желательными свойствами для применения в фармацевтических препаратах (например препаратах для применения в фотохимиотерапии), и что многие такие соли имеют улучшенные свойства по отношению к соединениям АЛК, известным и используемым в данной области.

Конкретно обнаружили, что соли присоединения кислоты АЛК и ее производных (например эфиров АЛК) с кислотой, отличной от HCl, которая имеет рКа примерно 5 или менее, и особенно сульфоновыми кислотами, являются особенно подходящими для применения в фармацевтических препаратах, например в препаратах для применения в фотохимиотерапии. Например, теперь обнаружили, что такие соединения обладают улучшенными физико-химическими свойствами, такими как повышенная стабильность (например более низкая гигроскопичность), по сравнению с известными соединениями АЛК. Также обнаружили, что некоторые такие соединения проявляют повышенную эффективность (то есть повышенный фотохимиотерапевтический эффект) по сравнению с соединениями АЛК, которые в настоящее время находятся в клиническом применении, например, по отношению к соответствующим гидрохлоридным солям АЛК и сложным эфирам АЛК.

Таким образом, согласно одному аспекту в данном изобретении предложена соль присоединения кислоты 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК) или производного 5-АЛК (например, эфира 5-АЛК) с кислотой, которая имеет рКа примерно 5 или менее, при условии, что данная кислота является отличной от соляной кислоты.

В предпочтительном воплощении данного изобретения предложены соли присоединения кислоты 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК) или ее производных (например, соли эфиров 5-АЛК) с кислотой, которая имеет рКа менее чем примерно 3. Особенно предпочтительные примеры таких кислот включают сульфоновую кислоту и производные сульфоновой кислоты.

Предпочтительно соли присоединения кислоты в соответствии с изобретением являются фармацевтически приемлемыми. Таким образом, предпочтительно, чтобы кислоты, из которых получают соли по изобретению, сами были фармацевтически приемлемыми.

В дополнительном аспекте изобретения также предложены такие соединения (то есть соли присоединения кислоты) для применения в качестве фармацевтических средств, например фармацевтических средств для применения в фотохимиотерапии или диагостике.

Термины «5-аминолевулиновая кислота», «АЛК» и «5-АЛК», как они использованы здесь, используются взаимозаменяемо и охватывают 5-амино-4-оксопентановую кислоту. При использовании в отношении АЛК, термин «производные» включает химически модифицированные соединения, например сложные эфиры, такие как сложные эфиры АЛК. Такие соединения типично образуются путем модификации карбоксильной группы 5-АЛК. Подразумевают, что термин «производные» охватывает любое соединение 5-аминолевулиновой кислоты, где 5-аминогруппа может быть замещенной или незамещенной. Другими словами, термин «производные», используемый в отношении 5-АЛК, включает соединения, где химическая модификация имеет место в одной из двух или в обеих карбоксильных группах или 5-аминогруппе АПК. Производные 5-АЛК обычно являются известными и описаны в предшествующем уровне техники, например в WO 96/28412 и WO 02/10120, полное содержание которых включено в данное описание посредством ссылки. Предпочтительными производными 5-АЛК для применения в изобретении являются сложные эфиры АЛК, особенно те сложные эфиры соединений 5-АЛК, в которых 5-аминогруппа является незамещенной.

Подразумевают, что термин «сульфоновая кислота», как он использован здесь, включает любое органическое соединение, содержащее по меньшей мере одну группу -SO₃H. Предпочтительно оно может содержать 1, 2 или 3 группы -SO₃H, наиболее предпочтительно 1 или 2, например 1. Подразумевают, что термин «производные», когда его используют в отношении сульфоновой кислоты, охватывает любые такие соединения, содержащие по меньшей мере одну (предпочтительно 1, 2 или 3, наиболее предпочтительно 1 или 2, например 1) группу -SO₃X (где Х представляет собой физиологически приемлемый катион, такой как натрий, кальций, калий, магний или меглуминовый катион).

Соли по изобретению типично будут получать из АЛК или из производного АЛК и монопротонной кислоты, например сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, образуя таким образом соль 1:1. Альтернативно, соли могут быть образованы между АЛК или производным АЛК и ди- или трипротонной кислотой, например сульфоновой кислотой, такой как этан-1,2-дисульфоновая кислота, серная кислота или фосфорная кислота. В случае, когда используют кислоту, имеющую более чем один кислый протон, образующееся соединение может иметь стехиометрическое отношение, отличное от 1:1, например 2:1 (АЛК:кислота) или 3:1 (АЛК:кислота), или может включать смесь солей, имеющих различные уровни стехиометрии. В случае серной кислоты, например, может образоваться соль 2:1 (АЛК:кислота), тогда как в случае фосфорной кислоты может образоваться соль 3:1 (АЛК:кислота). Полипротонные кислоты также способны к образованию других солей с АЛК или с производным АЛК. Серная кислота, например, может дать соль 1:1 (АЛК:кислота) на основе аниона HSO₄ ^-, и фосфорная кислота может дать как соль 2:1 (АЛК:кислота), так и соль 1:1 (АЛК:кислота) (или их комбинацию), соответственно на основе анионов HPO₄ ^2- и Н₂РО₄ ^-. Кроме того, полипротонные кислоты также могут образовывать другие соли, например соли 1:1, с АЛК или ее производными (например, со сложными эфирами АЛК) в форме солей с другими физиологически приемлемыми основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид калия и меглумин.

Соли по изобретению предпочтительно получают из кислоты, имеющей рКа примерно 4 или менее, более предпочтительно примерно 3 или менее. Кислота может быть неорганической или органической. Предпочтительные неорганические кислоты включают бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и, особенно, азотную кислоту. Предпочтительные органические кислоты включают сульфоновую кислоту и производные сульфоновой кислоты. Те соли, которые получают из азотной кислоты, сульфоновой кислоты и производных сульфоновой кислоты являются особенно предпочтительными.

Более предпочтительно, в настоящем изобретении предложены соединения формулы I:

(где R представляет собой атом водорода или возможно замещенный алкил (например, С_1-20алкильную группу) или арильную группу (например, арильную группу с числом атомов углерода вплоть до 20), предпочтительно возможно замещенную алкильную или арильную группу;

R¹ и R² каждый независимо представляет собой атом водорода или возможно замещенную неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, которая возможно может быть прервана одной или более чем одной группой -О-, -NR³-, -S- или -PR³-; и

R³ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу).

Если не указано иного, термин «алкил», как он использован здесь, включает любую длинно- или короткоцепочечную, неразветвленную, разветвленную или циклическую алифатическую, насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу. Возможно, эта группа может быть замещенной (например, моно- или полизамещенной), например, гидрокси, алкокси, ацилокси, нитро, алкоксикарбонилокси, амино, арильной, оксо, галогено (например, фторо или хлоро) группами, группами -SR³, -NR³ ₂ или -PR³ ₂ (в которых R³ является таким, как определено выше). Ненасыщенные алкильные группы могут быть моно- или полиненасыщенными и включают как алкенильные, так и алкинильные группы.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы I, в которых R представляет собой возможно замещенную (то есть моно- или полизамещенную), нормальную, разветвленную или циклическую (например, моно- или бициклическую, с мостиковой связью или без мостиковой связи) алкильную группу, которая может содержать вплоть до 20 атомов углерода, или возможно замещенную (то есть моно- или полизамещенную) арильную группу, которая предпочтительно содержит вплоть до 20 атомов углерода. Предпочтительные заместители, которые могут присутствовать в группе R, включают C_1-6алкил (например, метил), гидрокси, алкокси, ацилокси, нитро, алкоксикарбонилокси, амино, арил, оксо и галогено (например, фторо или хлоро).

В общем, соли по изобретению, которые образуются между АЛК или производным АЛК и соединением сульфоновой кислоты, содержат одну группировку сульфоновой кислоты, то есть монопротонной кислоты. Однако, как отмечено выше, соединения, имеющие более одной группировки сульфоновой кислоты (например, 2 или 3 такие группы), рассматриваются в объеме данного изобретения. Следовательно, другие заместители, которые могут присутствовать в группе R, включают одну или более чем одну, предпочтительно одну, группу -SO₂OH, -SO₂OX (где Х является таким как определено выше) или -SO₂O. Репрезентативные примеры дисульфоновых кислот, которые могут быть использованы для получения солей по изобретению, включают этан-1,2-дисульфоновую кислоту и нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту.

В случае группы R, предпочтительные алкильные группы могут содержать вплоть до 20, но предпочтительно вплоть до 15, например вплоть до 12 атомов углерода. Однако алкильные группы, содержащие вплоть до 10, например вплоть до 5, более предпочтительно 1, 2 или 3 атома углерода, являются предпочтительными. В частности, предпочтительными являются нормальные алкильные группы, имеющие вплоть до 10 атомов углерода, например метильная, этильная или пропильная группы. Несмотря на то, что эти группы могут быть замещенными или незамещенными, предпочтительно они будут незамещенными.

В случае группы R, предпочтительные арильные группы включают возможно замещенные фенильные или нафтильные группы. Предпочтительно арильная группа является замещенной, например, одним или более чем одним (например, одним, двумя или тремя) заместителями, которые могут включать C_1-6алкильные группы (предпочтительно С_1-4алкильную, например, метильную), алкокси (например, метокси), нитро, галогено (например, фторо или хлоро), -SO₃H, -SO₃X (где Х является таким, как определено выше), -SO₂O^- или трифторметильные группы. Репрезентативные примеры арильных групп включают толуол (например, пара-толуол), бензол, нафталин и нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат).

В случае R¹ и R², предпочтительными алкильными группами являются алкильные группы, содержащие вплоть до 20, например вплоть до 10 атомов углерода. В частности, предпочтительными являются насыщенные углеводороды, имеющие вплоть до 10 атомов углерода, например гексильные, гептильные или октильные группы. Однако альтернативно можно использовать низшие алкилы, такие как метил, этил и пропил. Подходящие алкильные группы могут быть нормальными или разветвленными. Репрезентативные примеры подходящих разветвленных алкильных групп включают 2-метилпентил и 4-метилпентил. В целом, предпочтительными являются нормальные неразветвленные алкильные группы.

Замещенные алкильные группы могут быть моно- или полизамещенными. Таким образом, подходящие группы R¹ и R² включают, например незамещенный алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, полигидроксиалкил, гидроксиполиалкиленоксиалкил, оксаалкил, полиоксаалкил и тому подобное.

Предпочтительные замещенные алкильные группы R¹ включают алкильные группы, несущие одну или более чем одну оксогруппу, предпочтительно неразветвленные С_4-12алкильные (например, С_8-10алкильные) группы, замещенные одной, двумя или тремя (предпочтительно двумя или тремя) оксогруппами. Примеры таких групп включают 3,6-диокса-1-октильную и 3,6,9-триокса-1-децильную группы.

Особенно предпочтительные замещенные алкильные группы R¹, которые могут присутствовать в соединениях формулы I, включают С_1-6алкильную, предпочтительно С_1-4алкильную, особенно предпочтительно C₁ или С₄алкильную (например, метильную), замещенные (предпочтительно замещенные по концу) арильной группой. Предпочтительные арильные группы включают фенил, дифенил и 5-7-членный моноцикл, например, 5- или 6-членный, гетероароматические группы, особенно фенил, и такие группы сами возможно могут быть замещены, например, одной или более чем одной (например, одной или двумя) C_1-6алкильными группами (предпочтительно C_1-4алкильной, например, метильной), алкокси (например, метокси), нитро, фторо, хлоро или трифторметильной группой. Подходящие гетероароматические группы включают гетероароматические группы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота. Предпочтительной гетероароматической группой является пиридин.

Репрезентативные замещенные алкильные группы R¹ и R² включают алкоксиметильную, алкоксиэтильную и алкоксипропильную группы или ацилоксиметильную, ацилоксиэтильную и ацилоксипропильную группы, например пивалоилоксиметил.

Предпочтительные соединения по изобретению включают соединения формулы I, где R¹ и/или R², предпочтительно R¹, представляют собой незамещенную алкильную группу или арил, замещенный алкильной группой (например, бензильной группой), в которой сама арильная группа также может быть замещенной, как здесь описано. В особенности R¹ представляет собой С_1-6алкильную группу, например С₁ или С₆алкильную группу, или бензильную группу, каждая из которых возможно может быть замещенной. Предпочтительно C₁ или С₆алкильная группа и бензильная группа являются незамещенными. Особенно предпочтительно такие соединения представляют собой соли эфиров АЛК, то есть R¹ является таким, как описано выше, и на N-конце обе группы R² представляют собой атомы водорода.

Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой либо незамещенную алкильную группу (например, С_1-6алкильную), либо алкильную группу (например, С_1-2алкильную), замещенную арильной группой (например, фенильной), и/или каждый R² представляет собой атом водорода.

Наиболее предпочтительными соединениями по изобретению являются соли сульфоновой кислоты или соли производных сульфоновой кислоты АЛК, метилового эфира АЛК, 1-метилпентилового эфира АЛК, пара-изопропилбензилового эфира АЛК, пара-метилбензилового эфира АЛК, бензилового эфира АЛК, 2-фенилэтилового эфира АЛК, гексилового эфира АЛК, циклогексилового эфира АЛК, 4-метилпентилового эфира АЛК, 2-(2-этоксиэтокси)этилового эфира АЛК, пара-[трифторметил]бензилового эфира АЛК, пара-[трет-бутил]бензилового эфира АЛК, пара-нитробензилового эфира АЛК, 1-этилбутилового эфира АЛК, 2-метилпентилового эфира АЛК, 4-фенилбутилового эфира АЛК, пара-фторбензилового эфира АЛК, 3,3-диметил-1-бутилового эфира АЛК, 2-фторбензилового эфира АЛК, 2,3,4,5,6-пентафторбензилового эфира АЛК, 4-хлорбензилового эфира АЛК, 2-метоксиэтилового эфира АЛК, 3-нитробензилового эфира АЛК, 3,4-[дихлор]бензилового эфира АЛК, 3,6-диокса-1-октилового эфира АЛК, 3-фторбензилового эфира АЛК, 3,6,9-триокса-1-децилового эфира АЛК, 3-пиридинилметилового эфира АЛК, 4-бифенилметилового эфира АЛК, 4-метоксибензилового эфира АЛК, 2-метилбензилового эфира АЛК, бензил-5-[(1-ацетилоксиэтокси)карбонил]аминолевулината и 3-метилбензилового эфира АЛК.

Другие предпочтительные соединения по изобретению включают соли азотной кислоты, гидробромидные соли, соли фосфорной кислоты и соли серной кислоты вышеупомянутых соединений АЛК. Наиболее предпочтительными являются соли сульфоновой кислоты и соли производных сульфоновой кислоты и соли азотной кислоты таких соединений АЛК, особенно соли сульфоновой кислоты и соли производных сульфоновой кислоты.

Еще более предпочтительными соединениями по изобретению являются соли сульфоновой кислоты или соли производных сульфоновой кислоты АЛК, метилового эфира АПК, 1-метилпентилового эфира АЛК, пара-изопропилбензилового эфира АЛК, пара-метилбензилового эфира АЛК, бензилового эфира АЛК, гексилового эфира АЛК, 4-метилпентилового эфира АЛК и 2-(2-этоксиэтокси)этилового эфира АЛК.

Соли азотной кислоты, гидробромидные соли, соли фосфорной кислоты и соли серной кислоты АЛК, метилового эфира АЛК, 1-метилпентилового эфира АЛК, пара-изопропилбензилового эфира АЛК, пара-метилбензилового эфира АЛК, бензилового эфира АЛК, гексилового эфира АЛК, 4-метилпентилового эфира АЛК и 2-(2-этоксиэтокси)этилового эфира АЛК также являются предпочтительными соединениями по изобретению.

Особенно предпочтительные соединения по изобретению включают соли присоединения кислоты АЛК или производных АЛК (например, эфиров АЛК) с азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой или, более конкретно, с сульфоновой кислотой, выбранной из следующих:

нафталин-1,5-дисульфоновая кислота,

этан-1,2-дисульфоновая кислота,

пара-толуолсульфоновая кислота,

метансульфоновая кислота,

додецилсульфоновая кислота,

нафталин-2-сульфоновая кислота,

бензолсульфоновая кислота,

2-гидроксиэтансульфоновая кислота,

этансульфоновая кислота и

(+)-камфор-10-сульфоновая кислота.

Особенно предпочтительными солями являются соли, полученные из азотной кислоты или сульфоновых кислот, перечисленных выше. Соли, полученные из сульфоновых кислот, перечисленных выше (например, из метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты), являются особенно предпочтительными.

Примеры особенно предпочтительных соединений включают:

толуолсульфонат 5-амино-4-оксопентановой кислоты;

гексил-5-амино-4-оксопентаноат-толуолсульфонат;

бензил-5-амино-4-оксопентаноат-толуолсульфонат;

метил-5-амино-4-оксопентаноат-толуолсульфонат;

2-метил-1-пентил-5-амино-4-оксопентаноат-толуолсульфонат;

4-метил-1-пентил-5-амино-4-оксопентаноат--толуолсульфонат;

4-метилбензил-5-амино-4-оксопентаноат-толуолсульфонат;

4-изопропилбензил-5-амино-4-оксопентаноат-толуолсульфонат;

метансульфонат 5-амино-4-оксопентановой кислоты;

гексил-5-амино-4-оксопентаноат-метансульфонат;

бензил-5-амино-4-оксопентаноат-метансульфонат;

метил-5-амино-4-оксопентаноат-метансульфонат;

2-метил-1-пентил-5-амино-4-оксопентаноат-метансульфонат;

4-метил-1-пентил-5-амино-4-оксопентаноат-метансульфонат;

4-метилбензил-5-амино-4-оксопентаноат-метансульфонат;

4-изопропилбензил-5-амино-4-оксопентаноат-метансульфонат;

2-(2-этоксиэтокси)этил-5-амино-4-оксопентаноат-бензолсульфонат;

бензил-5-амино-4-оксопентаноат-бензолсульфонат;

бензил-5-амино-4-оксопентаноат-2-гидроксиэтансульфонат;

бензил-5-амино-4-оксопентаноат-(1S)-10-камфорсульфонат;

бензил-5-амино-4-оксопентаноат-2-нафталинсульфонат;

бензил-5-амино-4-оксопентаноат-нитрат;

бензил-5-амино-4-оксопентаноат-сульфат;

бензил-5-амино-4-оксопентаноат-фосфат;

гидробромид 5-амино-4-оксопентановой кислоты; и

гидробромид бензил-5-амино-4-оксопентановой кислоты.

Особенно предпочтительные соединения по изобретению включают соли сульфоновой кислоты 5-АЛК, метилового эфира 5-АЛК, гексилового эфира 5-АЛК и бензилового эфира 5-АЛК (например, толуолсульфонат 5-амино-4-оксопентановой кислоты; гексил-5-амино-4-оксопентаноаттолуолсульфонат; бензил-5-амино-4-оксопентаноаттолуолсульфонат; метил-5-амино-4-оксопентаноаттолуолсульфонат; метансульфонат 5-амино-4-оксопентановой кислоты; гексил-5-амино-4-оксопентаноатметансульфонат; бензил-5-амино-4-оксопентаноатметансульфонат и метил-5-амино-4-оксопентаноатметансульфонат). Бензил-5-амино-4-оксопентаноатнитрат также является особенно предпочтительным соединением.

Кислоты, имеющие рКа примерно 5 или менее, и которые являются подходящими для применения в образовании соли присоединения кислоты согласно изобретению, могут представлять собой неорганическую кислоту, отличную от HCl, или органическую кислоту. Репрезентативные примеры неорганических кислот включают бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Азотная кислота является особенно предпочтительной. Репрезентативные примеры органических кислот включают нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, додецилсульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 2-гидрокси-этансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту и (+)-камфор-10-сульфоновую кислоту.

Предпочтительно кислотой, имеющей рКа примерно 5 или менее, является органическая кислота. Например, кислота может быть органической кислотой, имеющей рКа от примерно 3 до примерно 5, или органической кислотой, имеющей рКа примерно 4 или менее (например, рКа от примерно 3 до примерно 4). Предпочтительные органические кислоты могут иметь рКа примерно 3 или менее.

Репрезентативные примеры органических кислот, имеющих рКа примерно 3 или менее, включают нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, цикламовую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, тиоциановую кислоту, метансульфоновую кислоту, додецилсульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, гликофосфорную кислоту, 2-гидрокси-этансульфоновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, малеиновую кислоту, этансульфоновую кислоту, (+)-камфор-10-сульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, альгиновую кислоту, памовую кислоту, 2-оксо-глутаровую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, малоновую кислоту, гентизиновую кислоту, салициловую кислоту и винную кислоту.

Репрезентативные примеры органических кислот, имеющих рКа от примерно 3 до примерно 4, включают галактоновую кислоту, лимонную кислоту, D-глюкуроновую кислоту, лактобионовую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, гликолевую кислоту, D-глюкогептоновую кислоту, (-)-L-пироглутаминовую кислоту, DL-миндальную кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, гиппуровую кислоту, D-глюконовую кислоту, DL-молочную кислоту и олеиновую кислоту.

Репрезентативные примеры органических кислот, имеющих рКа от примерно 3 до примерно 5, включают бензойную кислоту, янтарную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, глутаровую кислоту, коричную кислоту, адипиновую кислоту, себациновую кислоту, (+)-камфорную кислоту, уксусную кислоту, камфорную кислоту, никотиновую кислоту, изомасляную кислоту, пропионовую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, ундециленовую кислоту и каприловую кислоту. Кислоты, раскрытые выше как имеющие рКа от примерно 3 до примерно 4, также могут быть включены в эту группу.

Соединения по изобретению или для применения в изобретении могут быть получены с использованием стандартных способов и методик, хорошо известных в области образования солей.

Исходные вещества для получения солей по изобретению включают АЛК и ее производные, например сложные эфиры АЛК, которые могут взаимодействовать с кислотой, такой как сульфоновая кислота, например пара-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой и другими.

Таким образом, в данном изобретении, как это можно видеть, предложен способ получения соединений по изобретению, включающий взаимодействие 5-аминолевулиновой кислоты или ее производного (например, сложного эфира АЛК) с кислотой (например, сульфоновой кислотой или производным сульфоновой кислоты).

Альтернативно, чтобы получить соль сложного эфира АЛК по изобретению, можно использовать однореакторное взаимодействие, которое включает взаимодействие 5-аминолевулиновой кислоты или ее этерифицируемого производного с алканолом или его производным, образующим сложный эфир (например, с алканолом), в присутствии кислоты, например сульфоновой кислоты или производного сульфоновой кислоты. Такой способ образует дополнительный аспект изобретения.

Более конкретно, согласно этому аспекту изобретения предложен способ получения соли присоединения кислоты, как описано выше (например, соединения формулы I), включающий стадию взаимодействия соединения формулы II:

(где

Y представляет собой уходящую группу, например гидроксильную группу, атом галогена или алкокси группу, или COY представляет собой группу ангидрида кислоты, и R² является таким, как определено выше) с соединением формулы III:

(где R¹ представляет собой возможно замещенную неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, которая возможно может быть прервана одной или более чем одной группой -О-, -NR³-, -S- или -PR³-; и R³ представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу), в присутствии кислоты, как определено выше, например сульфоновой кислоты формулы IV:

(где R является таким, как определено выше).

Такие взаимодействия можно без труда осуществлять в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, ацетон, метанол, этанол или тетрагидрофуран и другие, предпочтительно вода, при температурах вплоть до 100°С, предпочтительно при температуре окружающей среды. Условия для взаимодействий будут зависеть от используемых реагентов, и условия можно выбрать так, чтобы получить максимальный выход соли.

Соединения по изобретению также можно получить из соответствующих гидрохлоридных солей, например, используя ионообменные способы, или способ с использованием «серебряной соли», описанный ниже. Эти способы составляют дополнительные аспекты настоящего изобретения.

Ионообменный способ типично включает первую стадию пропускания раствора, содержащего гидрохлоридную соль АПК или производного АЛК, через ионообменную колонку и вторую стадию добавления элюата из колонки в раствор кислоты (например, сульфоновой кислоты). Можно использовать любую ионоообменную смолу, способную к обмену Cl^- на основный анион (например, гидроксильный ион). Подходящие ионообменники включают сильно основные анионообменные смолы (например, Dowex® 11, Amberlyst® A26 (ОН) и тому подобное). В этом способе хлоридные ионы гидрохлоридной соли АПК или производного АЛК обмениваются на основные (например, гидроксидные) ионы при прохождении через колонку. Это дает свободное основание, которое затем нейтрализуется кислотой (например, сульфоновой кислотой или производным сульфоновой кислоты), одновременно образуя таким образом соответствующую соль присоединения кислоты (например, сульфоновой кислоты) АЛК или производного АЛК.

Таким образом, в другом аспекте данного изобретения предложен способ получения соли присоединения кислоты по изобретению (например, соединения формулы I), включающий:

(1) приведение в контакт раствора, содержащего гидрохлоридную соль АЛК или производного АЛК (например, соединения формулы Cl^- R² ₂N⁺H-CH₂COCH₂CH₂CO₂R¹, где R¹ и R² являются такими, как определено выше), с основной анионообменной смолой;

(2) возможно удаление указанной смолы; и

(3) перемешивание образующегося раствора с раствором, содержащим кислоту, как определено выше, предпочтительно сульфоновую кислоту или производное сульфоновой кислоты (например, соединение формулы RSO₃H или PSO₃X, где R и Х являются такими, как определено выше).

В способе с использованием серебряной соли гидрохлоридную соль АЛК или производного АЛК подвергают взаимодействию с серебряной солью кислоты (например, сульфоновой кислоты) в растворителе, в котором AgCl является нерастворимым (например, в воде). Примеры подходящих серебряных солей включают менансульфонат серебра, пара-толуолсульфонат серебра, бензолсульфонат серебра, сульфат серебра, фосфат серебра, нитрат серебра и другие. В этом способе серебро можно заменить любым другим катионом, который образует нерастворимое соединение с хлоридными ионами в растворе, в котором гидрохлоридная соль АЛК или производного АЛК и подходящая соль присоединения кислоты (например, соль сульфоновой кислоты) являются по меньшей мере частично (например, по существу) растворимыми. Например, гидрохлоридную соль АЛК или производного АЛК можно подвергнуть взаимодействию с натриевой, калиевой, кальциевой или магниевой солью сульфоновой кислоты в растворителе, в котором NaCl/KCl/CaCl₂/MgCl₂ является нерастворимым (например, в неводных органических растворителях).

Таким образом, в дополнительном аспекте данного изобретения предложен способ получения соединения по изобретению (например, соединения формулы I), включающий:

(1) взаимодействие гидрохлоридной соли АЛК или производного АЛК (например, соединения формулы Cl^- R² ₂N⁺H-CH₂COCH₂CH₂CH₂R¹, где R¹ и R² являются такими, как определено выше) с серебряной солью кислоты, как определено выше, предпочтительно сульфоновой кислоты (например, соединением формулы RSO₃Ag, где R является таким, как определено выше) в растворителе, в котором AgCl является по существу нерастворимым; и

(2) возможно отделение AgCl от образующейся соли (например, соли сульфоновой кислоты).

Способы, описанные выше, главным образом проиллюстрированы в отношении получения солей присоединения кислоты 5-АЛК и производных 5-АЛК с сульфоновыми кислотами и производными сульфоновых кислот. Однако, как было бы очевидно для специалистов в данной области, аналогичными способами могут быть получены другие соли присоединения кислоты по изобретению, в которых сульфоновую кислоту или ее производное просто заменяют необходимой кислотой.

Соединения, используемые в качестве исходных веществ, известны из литературы и во многих случаях имеются в продаже, или могут быть получены с использованием способов, которые сами по себе известны. АЛК, например, имеется в продаже у Sigma. Способы получения производных АЛК, например сложных эфиров АЛК, описаны, например, в WO 96/28412 и WO 02/10120, содержание которых включено в данное описание изобретения посредством ссылки.

Некоторые примеры гидрохлоридных солей, хорошо известные в предшествующем уровне техники и подходящие для применения в качестве исходных веществ для синтеза солей присоединения кислоты (например, солей сульфоновой кислоты) по настоящему изобретению, включают: АЛК-НС1, метиловый эфир АЛК-HCl, гексиловый эфир АЛК-HCl и другие.

Как упомянуто выше, соединения по изобретению и для применения согласно изобретению имеют ценные фармакологические свойства, а именно как индукторы внутриклеточных порфиринов с фотосенсибилизирующими свойствами, которые делают их полезными в качестве фотохимиотерапевтических агентов. Однако соединения по изобретению имеют много преимуществ перед известными солями АПК и сложных эфиров АЛК, например гидрохлоридными солями. Во-первых, соединения по изобретению в целом являются более стабильными и менее гигроскопичными; это дает преимущество для длительного хранения фармацевтических препаратов без какого-либо значительного разложения активного вещества, которое могло бы привести к потере эффективности. Во-вторых, неожиданно обнаружили, что некоторые соли присоединения кислоты по изобретению, в частности соли присоединения азотной кислоты и соли присоединения сульфоновой кислоты, имеют улучшенные фотосенсибилизирующие свойства; уровни флуоресценции после введения солей азотной кислоты или сульфоновой кислоты выше, чем с соответствующими гидрохлоридными солями.

Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения соответственно предложена фармацевтическая композиция, содержащая соль присоединения кислоты по изобретению вместе с по меньшей мере одним фармацевтическим носителем или эксципиентом.

В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция, как описано выше, для применения в качестве лекарства, например, в фотохимиотерапии или в диагностике.

В еще одном аспекте также предложено применение соли присоединения кислоты по изобретению для получения терапевтического агента для применения в фотохимиотерапии и, особенно, для лечения расстройств или нарушений наружных или внутренних поверхностей тела, которые являются чувствительными к фотохимиотерапии.

Нарушения и расстройства, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают любые злокачественные, предзлокачественные и незлокачественные нарушения или расстройства, чувствительные к фотохимиотерапии, например, базально-клеточную карциному (БКК), опухоли или другие ростовые процессы, кожные расстройства, такие как псориаз или старческие кератозы и акне, ссадины кожи и други