Замещенные изоксазолы в качестве фунгицидов

Иллюстрации

Показать все

Описывается соединение формулы I, где R1 означает алкил; фенилалкил, необязательно замещенный галогеном; фенил, необязательно замещенный галогеном, галогеналкилом или алкокси; тиенил, необязательно замещенный галогеном; или бензо[b]тиенил, необязательно замещенный галогеном; R2 означает пиридил или пиримидинил; R3 означает алкил; галогеналкил; фенилоксиалкил, необязательно замещенный галогеном или алкилом; фенил, необязательно замещенный галогеном, алкилом или алкокси; тиенил или алкилсилил; R4 означает Н; или его соль и способы его получения. Описывается также промежуточное соединение формулы VI и способ его получения, композиция для борьбы с патогенными микроорганизмами и различные способы борьбы с патогенными микроорганизмами. 8 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл.

Реферат

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США с регистрационным номером 60/608589, поданной 10 сентября 2004 года, описание которой включено посредством ссылки в настоящее описание во всей ее полноте.

Данное изобретение относится к замещенным изоксазолам, их композициям и способам их применения для борьбы с микробными вредителями, в частности грибковыми вредителями на растениях.

Сфера распространения серьезных грибковых инфекций, как системных, так и локальных, продолжает увеличиваться для растений, животных и людей. Многие грибы являются обычными в окружающей среде и не вредоносными для растений или животных. Однако некоторые грибы могут вызывать болезни у растений, людей и/или животных.

Фунгициды представляют собой соединения природного или синтетического происхождения, которые защищают растения от поражения, вызываемого грибами, включающими оомицеты. Современные способы сельского хозяйства интенсивно нацелены на применение фунгицидов. Фактически некоторые культуры не могут быть выращены успешно без применения фунгицидов. Применение фунгицидов позволяет растениеводу повысить урожай культуры и, следовательно, увеличить стоимость продукции. Были разработаны многочисленные фунгицидные средства. Однако лечение грибковых инвазий и инфекций продолжает оставаться важной проблемой. Кроме того, устойчивость к фунгицидам и устойчивость к противогрибковым лекарственным средствам стала серьезной проблемой, сделав данные средства неэффективными для некоторых сельскохозяйственных и терапевтических применений. Таким образом, существует потребность в разработке новых фунгицидных и противогрибковых соединений (см., например, патент США № 6673827; см. также патент США № 6617330, Walter, в котором описаны пиридин-4-енамины в качестве фунгицидов).

R. Anderson et al. в патенте США № 5627137 описывают получение азинилфталидов и родственных соединений в качестве гербицидов.

R. Friary et al. в патенте США № 5679692 описывают получение пиридилкарбонилпиперидин-4-метанолов и аналогов в качестве антигистаминных средств и антагонистов фактора активации тромбоцитов.

Первый аспект данного изобретения представляет собой соединение формулы I:

где

R1 означает алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; арил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро;

R2 означает алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; арил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; гетероарил, особенно 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; 5-пиримидинил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; или 2- или 5-тиазолил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, галогеналкилом, циано или нитро;

R3 означает Н; алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; арилоксиалкил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; арилтиоалкил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; арил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано, нитро; гетероарил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; или алкилсилил;

R4 означает Н; ацил (например, ацетил, бензоил, фенилацетил); галогенацил; алкоксикарбонил; арилоксикарбонил; алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил;

или его соль.

Соединения и композиции данного изобретения полезны в качестве средств защиты культурных растений для уничтожения или предотвращения грибковых инвазий или для борьбы с другими вредителями, такими как сорняки, насекомые или клещи, которые наносят вред культурам.

Второй аспект данного изобретения представляет собой композицию для борьбы с патогенными для растений микроорганизмами или для их профилактики, содержащую активное соединение или смесь соединений, описанных в данном описании, в комбинации вместе с подходящим носителем.

Третий аспект данного изобретения представляет собой способ борьбы или профилактики инвазии культивируемых растений патогенными микроорганизмами, включающий применение активного соединения или комбинации соединений, описанных в данном описании, к указанным растениям, их частям или их месторасположению в количестве, эффективном для борьбы с указанными микроорганизмами.

Следующий аспект данного изобретения представляет собой способ борьбы или профилактики инвазии технических материалов патогенными микроорганизмами, включающий применение активного соединения, описанного в данном описании, к указанным техническим материалам, их частям или их месторасположению в количестве, эффективном для борьбы с указанными микроорганизмами.

Следующий аспект данного изобретения представляет собой способ лечения грибковой инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение активного соединения, описанного в данном описании, указанному субъекту в количестве, эффективном для лечения указанной грибковой инфекции.

Еще дополнительный аспект данного изобретения представляет собой применение активного соединения, описанного в данном описании, для получения композиции (например, сельскохозяйственного препарата, фармацевтического препарата) для осуществления способа, описанного в данном описании (например, сельскохозяйственная обработка, описанная в данном описании, обработка технических материалов, описанная в данном описании, лечение грибковой инфекции у субъекта, описанное в данном описании).

Приведенные выше и другие объекты и аспекты данного изобретения рассмотрены более подробно ниже.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

“Алкил”, используемый в данном описании, относится к насыщенному углеводородному радикалу, с прямой или разветвленной цепью (например, этил, изопропил, трет-амил или 2,5-диметилгексил) или циклическому (например, циклобутил, циклопропил или циклопентил) и содержит от 1 до 24 атомов углерода. Данное определение употребляется как в случае, когда термин использован сам по себе, так и при его использовании в качестве части термина соединения, такого как галогеналкил и подобные термины. В некоторых вариантах осуществления предпочтительные алкильные группы представляют собой группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, которые также названы как “низший алкил”. В некоторых вариантах осуществления предпочтительные алкильные группы представляют собой группы, содержащие от 5 или 6 до 24 атомов углерода, которые могут быть также названы как “высший алкил”.

“Алкенил”, используемый в данном описании, относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 24 атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, образованную удалением двух атомов водорода. Конкретные примеры “алкенила” включают, но не ограничиваясь ими, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил, 3-деценил и тому подобное. “Низший алкенил”, используемый в данном описании, представляет собой подгруппу алкенила и относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.

“Алкинил”, используемый в данном описании, относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 24 атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Конкретные примеры алкинила включают, но, не ограничиваясь ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 1-бутинил и тому подобное. “Низший алкинил”, используемый в данном описании, представляет собой подгруппу алкинила и относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.

“Алкокси” относится к алкильному радикалу, описанному выше, который также несет кислородный заместитель, который способен ковалентно присоединяться к другому углеводородному радикалу (такой как, например, метокси, этокси и трет-бутокси).

“Алкилтио”, используемый в данном описании, относится к алкильной группе, определенной выше и прикрепленной к части исходной молекулы через тиофрагмент, как определено в данном описании. Конкретные примеры алкилтио включают, но, не ограничиваясь ими, метилтио, этилтио, трет-бутилтио, гексилтио и тому подобное.

“Арил” или “ароматический кольцевой фрагмент” относится к ароматическому заместителю, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец, которые конденсированы вместе, присоединены ковалентно или присоединены к обычной группе, такой как этиленовая или метиленовая группа. Каждое из ароматических колец может содержать гетероатомы и, следовательно, “арил” охватывает “гетероарил”, используемый в данном описании. Конкретные примеры арила включают азуленил, инданил, инденил, нафтил, фенил, тетрагидронафтил, бифенил, дифенилметил, 2,2-дифенил-1-этил, тиенил, пиридил и хиноксалил. “Арил” означает замещенный или незамещенный арил, если не указано иное, и, следовательно, арильные группы могут быть необязательно замещены атомами галогена или другими группами, такими как нитро, карбоксил, алкокси, фенокси и тому подобное. Кроме того, арильные радикалы могут быть присоединены к другим фрагментам в любом положении арильного радикала, которые в ином случае заняты атомом водорода (такие как, например, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил).

“Гетероарил” означает циклический, ароматический углеводород, в котором один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами. Если гетероарильная группа содержит более чем один гетероатом, то данные гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиримидинил, имидазолил, тиенил, фурил, пиразинил, пирролил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, индолил, изоиндолил, индолизинил, триазолил, пиридазинил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, изотиазолил и бензо[b]тиенил. Предпочтительные гетероарильные группы представляют собой пяти- и шестичленные кольца и содержат от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S. Гетероарильная группа, включающая каждый гетероатом, может быть незамещенной или замещена 1-4 заместителями, как химически возможно. Например, гетероатом S может быть замещен одной или двумя оксогруппами, которые могут быть изображены как =О.

“Сельскохозяйственно приемлемая соль” означает соль, катион которой известен и применим в области получения солей для использования в сельском хозяйстве или садоводстве. Предпочтительно соли являются водорастворимыми.

“Циано”, используемый в данном описании, относится к -CN группе.

“Гало” или “галоген”, используемый в данном описании, относится к -Cl, -Br, -I или -F.

“Галогеналкил”, используемый в данном описании, относится, по меньшей мере, к одному галогену, определенному выше и прикрепленному к части исходной молекулы через алкильную группу, определенную выше. Конкретные примеры галогеналкила включают, но не ограничиваясь ими, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил, 2-хлор-3-фторпентил и тому подобное.

“Гидрокси”, используемый в данном описании, относится к -ОН группе.

“Нитро”, используемый в данном описании, относится к -NО2 группе.

“Окси”, используемый в данном описании, относится к -О-фрагменту.

“Тио”, используемый в данном описании, относится к -S- фрагменту.

“Органическое основание”, используемое в данном описании, включает, но не ограничиваясь ими, триэтиламин, триизобутиламин, триизооктиламин, триизодециламин, диэтаноламин, триэтаноламин, пиридин, морфолин и их смеси. Предпочтительная категория органических оснований представляет собой органические амины.

“Неорганическое основание”, используемое в данном описании, включает, но не ограничиваясь ими, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и их смеси.

“Инертный растворитель”, используемый в данном описании, включает любой подходящий инертный растворитель, такой как тетрагидрофуран, N-метилпирролидон, диметилформамид, толуол, диметиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и диоксан, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и их смеси.

“Протонный растворитель”, используемый в данном описании, может представлять собой любой подходящий протонный растворитель, включающий, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, этиленгликоль, метилцеллозольв, этилцеллозольв, циклогексанол, глицерин, диэтиленгликоль, триэтаноламин, полиэтиленгликоль, втор-бутанол, н-пропанол и трет-бутанол.

Описания всех патентов США, цитируемых в данном описании, включены в данное описание во всей их полноте, словно если бы они были представлены полностью.

2. Соединения. Соединения данного изобретения представлены структурой I:

где

R1 означает алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; арил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро;

R2 означает алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; арил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; гетероарил, особенно 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; 5-пиримидинил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; или 2- или 5-тиазолил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, галогеналкилом, циано или нитро;

R3 означает Н; алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; арилоксиалкил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; арилтиоалкил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; арил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано, нитро; гетероарил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; или алкилсилил;

R4 означает Н; ацил (например, ацетил, бензоил, фенилацетил); галогенацил; алкоксикарбонил; арилоксикарбонил; алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил.

Способы получения. Соединения общей структуры I, где R4 означает H, могут быть получены [3+2]циклоприсоединением карбоксимидоилхлорида II к ацетиленовому карбинолу III:

Реакцию проводят в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как DCE (1,2-дихлорэтан), или неорганического основания, такого как бикарбонат натрия, в протонном растворителе, таком как изопропанол. Время и температура реакции не являются критическими, причем температура может меняться в интервале 20-60°С в течение 1-24 ч.

Карбоксимидоилхлориды II получают из соответствующих оксимов, используя хлорирующие реагенты, такие как N-хлорсукцинимид или гипохлорит натрия (обесцвечивание), или получают из коммерческих источников.

Ацетиленовые карбинолы III получают присоединением металлорганического производного ацетилена IV (M=Li, MgX; X=Cl, Br) к альдегиду R2CHO (V), как показано ниже:

В некоторых случаях [3+2]циклоприсоединение происходит быстрее и с более высоким выходом, когда используют соответствующий кетон (VI) ацетиленового карбинола III:

Соединения формулы VII полезны для получения соединений формулы I, как описано ниже, где изоксазол VII восстанавливают (например, борогидридом натрия), получая соединение I.

В некоторых случаях при [3+2]циклоприсоединении образуется региоизомер I наряду с соединением I. Данный региоизомер VIII при биооценке обычно является менее активным, чем соединение I.

Ацетиленовый кетон VI можно получить из соединения III окислением, например, с помощью IBX (о-иодозобензойная кислота) в инертном растворителе, таком как ДМСО (диметилсульфоксид), при любой подходящей температуре и времени (например, 20°С в течение 1-2 ч). Восстановление изоксазола VII борогидридом натрия в спиртовом растворителе (например, этанол) при 0°С в течение 0,3-2 ч дает изоксазол I (R4=H).

Изоксазолы, где R4 не является H, получают из соединения I (R4=H) в стандартных условиях ацилирования или карбамоилирования. Например, ацетатное производное I (R4=COCH3) синтезируют из спирта I (R4=H) взаимодействием с уксусным ангидридом и пиридином в эфирном растворителе при комнатной температуре в течение ночи. Ацилирование можно проводить с использованием либо ангидридов кислот (например, ангидрид уксусной кислоты, ангидрид пропионовой кислоты), либо хлорангидридов кислот (например, бензоилхлорид) в присутствии органического основания в инертном растворителе (например, простой эфир, дихлорметан). Реакции карбамоилирования осуществляют обработкой спиртов I сильным основанием, таким как гидрид натрия, затем карбамоилхлоридом (например, N,N-диметилкарбамоилхлорид) в инертном растворителе, таком как ДМФА (диметилформамид).

Иллюстративные соединения. Соединения данного изобретения, которые особенно полезны для борьбы с грибковыми патогенами, представляют собой соединения, где

R1 означает алкил; арилалкил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро; арил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано, нитро; или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано, нитро;

R2 означает гетероарил, особенно 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано, нитро; или 5-пиримидинил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано или нитро;

R3 означает алкил; арил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано, нитро; гетероарил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, циано, нитро; или алкилсилил; и

R4 является Н.

Примеры соединений данного изобретения включают, но не ограничиваясь ими, следующие соединения:

Соед. № Структура Химическое название
1 3-(2,6-дихлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-триметилсилилизоксазол
2 3-(2,6-дихлорфенил)-5-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-триметилсилилизоксазол
3 3-(2,4-дихлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-триметилсилилизоксазол
4 5-(3-хлорфенил)-3-(2,4-дихлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
5 3-(4-хлорфенил)-5-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
6 3-(2,4-дихлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-фенилизоксазол
7 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(1,1-диметилэтил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
8 3-(2,4-дихлорфенил)-5-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
9 3-(2,6-дихлорфенил)-5-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
10 3-(4-хлорфенил)-5-[(2-тиазолил)гидроксиметил]изоксазол
11 3-(2,4-дихлорфенил)-5-[(2-тиазолил)гидроксиметил]изоксазол
12 3-(2,4-дихлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(2-тиенил)изоксазол
13 3-(2,4-дихлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(3-тиенил)изоксазол
14 5-(2-хлорфенил)-3-(2,4-дихлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
15 5-(2-хлорфенил)-3-(2,4-дихлорбензил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
16 3-(4-хлорфенил)-5-(1,1-диметилэтил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
17 3-(4-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(2-трифторметилфенил)изоксазол
18 4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(4-трифторметоксифенил)-5-(2-трифторметилфенил)изоксазол
19 4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(3-трифторметилфенил)-5-(2-трифторметилфенил)изоксазол
20 3-(3,4-дихлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(2-трифторметилфенил)изоксазол
21 3-(2,4-дихлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(2-трифторметилфенил)изоксазол
22 3-(4-хлорфенил)-5-(4-метилфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
23 5-(4-метилфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(4-трифторметоксифенил)изоксазол
24 5-(4-метилфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(3-трифторметилфенил)изоксазол
25 3-(3,4-дихлорфенил)-5-(4-метилфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
26 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-метилфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
27 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(феноксиметил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
28 3-(2,4-дихлорфенил)-4-(феноксиметил)-5-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
29 5-(3-хлорфенил)-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
30 5-(3-хлорфенил)-3-(4-цианофенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
31 5-(2-хлорфенил)-3-(4-цианофенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
32 5-(4-хлорфенил)-3-(2,4-дихлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
33 3-(4-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(3-трифторметилфенил)изоксазол
34 4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(4-трифторметоксифенил)-5-(3-трифторметилфенил)изоксазол
35 4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(3-трифторметилфенил)-5-(3-трифторметилфенил)изоксазол
36 3-(3,4-дихлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(3-трифторметилфенил)изоксазол
37 3-(4-хлорфенил)-5-фенил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
38 5-фенил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(4-трифторметоксифенил)изоксазол
39 5-фенил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(4-трифторметилфенил)изоксазол
40 3-(2,4-дихлорфенил)-5-фенил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
41 3-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
42 5-(3-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(4-трифторметоксифенил)изоксазол
43 5-(3-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(3-трифторметилфенил)изоксазол
44 5-бензил-3-(2,4-дихлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
45 5-бензил-3-(3,4-дихлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
46 5-бензил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(4-трифторметоксифенил)изоксазол
47 5-бензил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(3-трифторметилфенил)изоксазол
48 3-(4-хлорфенил)-5-феноксиметил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
49 3-(3,4-дихлорфенил)-5-феноксиметил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
50 5-феноксиметил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(4-трифторметоксифенил)изоксазол
51 5-феноксиметил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(3-трифторметилфенил)изоксазол
52 5-(4-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(2-тиенил)изоксазол
53 5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
54 5-(4-хлорфенил)-3-пентил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
55 5-(4-хлорфенил)-3-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
56 3-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(3-тиенил)изоксазол
57 3-изопропил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(3-тиенил)изоксазол
58 3-пентил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(3-тиенил)изоксазол
59 4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(2-тиенил)-5-(3-тиенил)изоксазол
60 3-(3,4-метилендиоксибензил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(3-тиенил)изоксазол
61 5-(4-хлорфенил)-3-(3,4-метилендиоксибензил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
62 5-(3-хлорфенил)-3-фенил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
63 5-(4-метилфенил)-3-фенил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
64 5-(Феноксиметил)-3-фенил-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
65 5-(4-метилфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(3-тиенил)изоксазол
66 5-(3-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(3-тиенил)изоксазол
67 5-(4-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-3-(3-тиенил)изоксазол
68 5-(3-хлорфенил)-3-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
69 3-(3,4-дифторметилендиоксифенил)-5-(4-метилфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
70 3-(4-хлорфенил)-5-(3-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
71 3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(3-тиенил)изоксазол
72 5-(4-хлорфенил)-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
73 3-(4-хлорфенил)-5-фенил-4-[(2-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
74 3-(2,4-дихлорбензил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(2-тиенил)изоксазол
75 5-(3-хлор-4-метилфенил)-3-(4-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
76 5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
77 3-(4-хлорфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
78 3-(4-хлорфенил)-5-(2-метоксифенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
79 5-(3-хлорфенил)-3-(4-метилфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
80 3-(4-трет-бутилфенил)-5-(3-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
81 5-(3-хлорфенил)-3-(4-изопропоксифенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
82 5-(3-хлорфенил)-3-(4-бутоксиоксифенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
83 5-(3-хлорфенил)-3-(4-феноксифенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
84 3-(4-хлорфенил)-5-(5-метил-3-тиенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
85 3-(4-хлорбензил)-5-(3-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
86 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-фторфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
87 3-(2-хлорфенил)-5-(4-фторфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
88 3-(4-хлорфенил)-5-(4-фторфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
89 5-(4-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
90 5-(2-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
91 3-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
92 3-(4-хлорфенил)-5-(2-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
93 3-(4-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
94 3-(4-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(3-тиенил)изоксазол
95 5-(1-хлор-1-метилэтил)-3-(4-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
96 5-(4-хлорфенил)-3-(5-хлор-2-тиенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
97 5-(3-хлорфенил)-3-(5-хлор-2-тиенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
98 3-(5-хлор-2-тиенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]-5-(3-тиенил)изоксазол
99 5-(4-хлорфенил)-3-(5-хлор-3-тиенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
100 5-(3-хлорфенил)-3-(5-хлор-3-тиенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
101 3-(5-хлор-3-бензо[b]тиенил)-5-(3-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
102 5-(3-хлорфенил)-3-(2,5-дихлор-3-тиенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
103 3-(5-хлор-3-бензо[b]тиенил)-5-(4-хлорфенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
104 5-(4-хлорфенил)-3-(2,5-дихлор-3-тиенил)-4-[(3-пиридил)гидроксиметил]изоксазол
105